Fachinformation

FC 1. Bezeichnung der Arzneimittel

Rabeprazol HEXAL 10 mg magensaftresistente Tabletten

Rabeprazol HEXAL 20 mg magensaftresistente Tabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Rabeprazol HEXAL 10 mg

Jede magensaftresistente Tablette enthält 10 mg Rabeprazol-Natrium.

Rabeprazol HEXAL 20 mg

Jede magensaftresistente Tablette enthält 20 mg Rabeprazol-Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

magensaftresistente Tablette

Rabeprazol HEXAL 10 mg

rosafarbene, runde, bikonvexe Filmtablette

Rabeprazol HEXAL 20 mg

gelbe, runde, bikonvexe Filmtablette

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Rabeprazol HEXAL ist bei Erwachsenen indiziert:

• zur Behandlung des aktiven Ulcus duodeni

• zur Behandlung des aktiven benignen Ulcus ventriculi

• zur Behandlung der symptomatischen erosiven oder ulzerativen gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD)

• für die Langzeit-Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD-Erhaltungstherapie)

• zur symptomatischen Behandlung der mittelgradig bis sehr schwer ausgeprägten gastroösophagealen Refluxkrankheit (symptomatische GERD)

• zur Behandlung des Zollinger-Ellison-Syndroms

• in Kombination mit geeigneten Antibiotikaregimen zur Eradikation von Helicobacter pyloribei Patienten mit peptischen Ulcera, siehe Abschnitt 4.2

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung:

Erwachsene/Ältere

Aktives Ulcus duodeni und aktives benignes Ulcus ventriculi:

Die empfohlene orale Dosis bei aktivem Ulcus duodeni sowie aktivem benignem Ulcus ventriculi beträgt 20 mg 1-mal täglich morgens.

Bei den meisten Patienten heilt das aktive Ulcus duodeni innerhalb von 4 Wochen ab. Bei einigen Patienten kann jedoch bis zur Abheilung eine Therapie über weitere 4 Wochen erforderlich sein. Bei den meisten Patienten heilt das aktive benigne Ulcus ventriculi innerhalb von 6 Wochen ab. Bei einigen Patienten kann jedoch bis zur Abheilung eine Therapie über weitere 6 Wochen erforderlich sein, bis es zur Abheilung kommt.

Erosive oder ulzerative gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

Bei dieser Erkrankung wird eine orale Dosis von 20 mg 1-mal täglich über 4-8 Wochen empfohlen.

Langzeitbehandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD-Erhaltungstherapie)

Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann für die Langzeit-Behandlung eine Erhaltungsdosis von Rabeprazol HEXAL 20 mg oder 10 mg 1-mal täglich gegeben werden.

Symptomatische Behandlung der mittelgradig bis sehr schwer ausgeprägten gastroösophagealen Refluxkrankheit (symptomatische GERD)

10 mg 1-mal täglich bei Patienten ohne Ösophagitis. Wenn die Symptome innerhalb von 4 Wochen nicht unter Kontrolle sind, sollte der Patient weitergehend untersucht werden. Sobald Beschwerdefreiheit erreicht ist, kann die nachfolgende Kontrolle der Symptome mit einem Bedarfsregimen, bestehend aus 10 mg 1-mal täglich nach Bedarf, erreicht werden.

Zollinger-Ellison-Syndrom

Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene beträgt 60 mg 1-mal täglich. Die Dosis kann entsprechend den individuellen Erfordernissen des Patienten auf bis zu 120 mg/Tag gesteigert werden. Es können tägliche Einzeldosen von bis zu 100 mg/Tag verabreicht werden. Eine Dosis von 120 mg täglich sollte auf 60 mg 2-mal täglich aufgeteilt werden. Die Behandlung ist so lange fortzusetzen, wie sie klinisch angezeigt ist.

Eradikation von H. pylori

Patienten mit H.-pylori-Infektion sollten eine Eradikationstherapie erhalten. Hierfür wird die folgende Kombination empfohlen, die über 7 Tage anzuwenden ist: Rabeprazol HEXAL 20 mg 2-mal täglich + Clarithromycin 500 mg 2-mal täglich und Amoxicillin 1 g 2-mal täglich.

Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Zur Anwendung von Rabeprazol HEXAL bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung siehe Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche

Rabeprazol HEXAL wird nicht für die Anwendung bei Kindern empfohlen, da mit der Anwendung in dieser Patientengruppe keine Erfahrungen vorliegen.

Art der Anwendung

Bei Anwendungsgebieten, die eine 1-mal tägliche Gabe erfordern, sollten die Rabeprazol HEXAL-Tabletten morgens vor dem Frühstück eingenommen werden; wenngleich weder die Tageszeit noch die Nahrungsaufnahme eine Wirkung auf die Aktivität von Rabeprazol-Natrium gezeigt haben, dürfte dieses Regimen die Compliance erleichtern.

Die Patienten sollten angewiesen werden, Rabeprazol HEXAL-Tabletten nicht zu zerkauen oder zu zerbrechen, sondern als Ganzes zu schlucken.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Rabeprazol HEXAL ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels kontraindiziert.

Rabeprazol HEXAL ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ein symptomatisches Ansprechen auf die Therapie mit Rabeprazol-Natrium schließt das Vorliegen einer malignen Erkrankung des Magens oder des Ösophagus nicht aus. Daher muss eine mögliche Bösartigkeit vor Beginn der Behandlung mit Rabeprazol HEXAL ausgeschlossen werden.

Patienten unter Langzeittherapie (insbesondere bei Behandlung über mehr als 1 Jahr) sollten regelmäßigen überwacht werden.

Frakturen

Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (>1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40% erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maße erhalten.

Das Risiko von Kreuzallergie mit anderen Protonenpumpenhemmern oder substituierten Benzimidazolen kann nicht ausgeschlossen werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, Rabeprazol HEXAL-Tabletten nicht zu zerkauen oder zu zerbrechen, sondern als Ganzes zu schlucken.

Seit Markteinführung gibt es Berichte über Blutbildveränderungen (Thrombozytopenie und Neutropenie). In den meisten Fällen, in denen kein anderer Zusammenhang festgestellt werden konnte, waren diese Ereignisse unkompliziert und klangen nach dem Absetzen von Rabeprazol ab.

Anomalien der Leberenzymwerte wurden sowohl in klinischen Studien als auch seit der Markteinführung beobachtet. In den meisten Fällen, in denen kein anderer Zusammenhang festgestellt werden konnte, waren diese Ereignisse unkompliziert und klangen nach dem Absetzen von Rabeprazol ab. In einer Studie an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ergaben sich im Vergleich zur alters- und geschlechtsentsprechenden Kontrollgruppe keine Hinweise auf relevante arzneimittelbedingte Sicherheitsprobleme. Da jedoch keine klinischen Daten zur Anwendung von Rabeprazol HEXAL bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vorliegen, wird dem verordnenden Arzt bei Behandlungsbeginn mit Rabeprazol HEXAL bei solchen Patienten Aufmerksamkeit empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Rabeprazol HEXAL wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Ein verringerter Säuregrad im Magen erhöht, unabhängig von den möglichen Ursachen (einschließlich Protonenpumpenhemmern wie Rabeprazol), die Anzahl der Bakterien im Magen, die normalerweise den Magen-Darm-Trakt besiedeln. Eine Therapie mit Protonenpumpeninhibitoren, einschließlich Rabeprazol HEXAL,kann das Risiko für Magen-Darm-Infektionen, wie z. B. mit Salmonella,Campylobacterund Clostridium difficile, möglicherweise erhöhen.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit PPIs wie Rabeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfe, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z.B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Kinder und Jugendliche:

Rabeprazol HEXAL wird nicht für die Anwendung bei Kindern empfohlen, da mit der Anwendung in dieser Patientengruppe keine Erfahrungen vorliegen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Rabeprazol-Natrium bewirkt eine starke und lange anhaltende Hemmung der Magensäuresekretion. Es kann daher zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln kommen, deren Resorption pH-abhängig ist. Die gleichzeitige Gabe von Rabeprazol-Natrium und Ketoconazol oder Itraconazol kann zu einer deutlichen Abnahme der Plasmaspiegel der Antimykotika führen. Daher kann bei einzelnen Patienten eine entsprechende Überwachung erforderlich sein, um die Notwendigkeit einer Dosisanpassung zu ermitteln, wenn Ketoconazol oder Itraconazol gemeinsam mit Rabeprazol HEXAL eingenommen wird.

In klinischen Studien wurden Antazida gemeinsam mit Rabeprazol verabreicht; und in einer spezifischen Untersuchung auf Arzneimittelwechselwirkungen wurden keine Wechselwirkungen mit flüssigen Antazida beobachtet.

Gleichzeitige Einnahme von Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg mit Omeprazol (40 mg 1-mal täglich) oder Atazanavir 400 mg und Lansoprazol (60 mg 1-mal täglich) bei gesunden Probanden führte zu einer beträchtlichen Verringerung der Aufnahme von Atazanavir. Die Resorption von Atazanavir ist pH-abhängig. Obwohl dies nicht mit klinischen Studien untersucht wurde, so sind ähnliche Ergebnisse auch für andere Protonenpumpenhemmer zu erwarten. Daher sollten Protonenpumpenhemmer, Rabeprazol eingeschlossen, nicht mit Atazanavir zusammen gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Methotrexat

Bei einigen Patienten wurde über eine Erhöhung der Methotrexat-Spiegel berichtet, wenn Methotrexat zusammen mit PPIs angewandt wurde. Wird Methotrexat in hohen Dosen angewandt, muss möglicherweise ein zeitweiliges Absetzen von Rabeprazol in Betracht gezogen werden.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Beim Menschen liegen keine Daten zur Sicherheit von Rabeprazol während der Schwangerschaft vor. Reproduktionsstudien, die an Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, ergaben keinen Hinweis auf Fertilitätsstörungen oder Schädigung des Feten durch Rabeprazol-Natrium, wenngleich bei der Ratte ein geringer feto-placentaler Übergang stattfindet. Rabeprazol HEXAL ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Rabeprazol-Natrium beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Studien an stillenden Frauen wurden nicht durchgeführt. Rabeprazol-Natrium wird jedoch bei Ratten in die Milch ausgeschieden. Daher darf Rabeprazol HEXAL nicht während der Stillzeit angewendet werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften und des Nebenwirkungsprofils ist es unwahrscheinlich, dass Rabeprazol HEXAL die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Sollte die Aufmerksamkeit jedoch durch Somnolenz beeinträchtigt sein, sollte auf das Führen eines Kraftfahrzeugs und das Bedienen komplizierter Maschinen verzichtet werden.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die in kontrollierten klinischen Studien mit Rabeprazol am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Asthenie, Flatulenz, Hautausschlag und Mundtrockenheit. Die meisten in klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen waren leicht bis mittelstark und vorübergehend.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden in klinischen Studien sowie seit Markteinführung berichtet.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

häufig (≥ 1/100, <1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100),
selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infekte

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten:Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Hypersensitivität^1,2

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten:Anorexie

Nicht bekannt:Hyponatriämie, Hypomagnesiämie. (siehe Abschnitt 4.4 “Warnhinweise”)

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:Schlaflosigkeit

Gelegentlich:Nervosität

Selten:Depression

Nicht bekannt:Verwirrtheit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:Kopfschmerzen, Schwindel

Gelegentlich:Somnolenz

Augenerkrankungen

Selten:Sehstörungen

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt:Periphere Ödeme

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig:Husten, Pharyngitis, Rhinitis

Gelegentlich:Bronchitis, Sinusitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Obstipation, Flatulenz

Gelegentlich:Dyspepsie, Mundtrockenheit, Aufstoßen

Selten:Gastritis, Stomatitis, Geschmacksstörungen

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten:Hepatitis, Gelbsucht, hepatische Enzephalopathie³

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:Hautausschlag, Erythem²

Selten:Pruritus, Schwitzen, Hautbläschen²

Sehr selten:Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:Unspezifische Schmerzen, Rückenschmerzen

Gelegentlich:Myalgie, Beinkrämpfe, Arthralgie, Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise“)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich:Harnwegsinfekt

Selten:Interstitielle Nephritis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht bekannt:Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:Asthenie, grippeähnliche Symptome

Gelegentlich:Brustschmerzen, Schüttelfrost, Pyrexie

Untersuchungen

Gelegentlich:Erhöhte Leberenzymwerte³

Selten:Gewichtszunahme

¹Umfasst Gesichtsschwellung, Hypotonie und Dyspnoe.

²Erytheme, Hautbläschen und Überempfindlichkeitsreaktionen bildeten sich gewöhnlich nach Absetzen der Behandlung zurück.

³Selten wurde bei Patienten mit zugrundeliegender Zirrhose eine hepatische Enzephalopathie berichtet. Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte der verordnende Arzt die Behandlung mit Rabeprazol HEXAL vorsichtig einleiten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn,

Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

FO 4.9 Überdosierung

Die bisherigen Erfahrungen mit vorsätzlicher oder versehentlicher Überdosierung sind begrenzt. Die höchste bisher eingenommene Dosierung lag bei bis zu 60 mg 2-mal täglich oder 160 mg 1-mal täglich. Unerwünschte Wirkungen sind im Allgemeinen geringgradig, entsprechen dem bekannten Nebenwirkungsprofil und klingen ohne weitere medizinische Intervention wieder ab. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Rabeprazol-Natrium wird stark an Proteine gebunden und ist daher nicht dialysierbar. Wie bei jeder Überdosierung sollten eine symptomatische Behandlung und allgemeine unterstützende Maßnahmen zur Anwendung kommen.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpenhemmer

ATC-Code: A02B C04

Wirkmechanismus

Rabeprazol-Natrium gehört zur Substanzklasse der antisekretorisch wirkenden substituierten Benzimidazole, die weder anticholinerg noch wie ein H₂-Histamin-Antagonist wirken, sondern durch spezifische Blockade des Enzyms H⁺/K⁺-ATPase (Säure- oder Protonenpumpe) die Magensäuresekretion unterdrücken. Die Wirkung ist dosisabhängig und führt zur Hemmung der basalen und der stimulierten Säuresekretion, unabhängig vom Stimulus. Tierexperimentelle Studien haben ergeben, dass Rabeprazol-Natrium kurze Zeit nach der Verabreichung nicht mehr im Plasma und in der Magenschleimhaut vorliegt. Als schwache Base wird Rabeprazol nach allen Dosen rasch resorbiert und reichert sich im sauren Milieu der Parietalzellen an. Rabeprazol wird durch Protonierung in die aktive Sulfenamidform umgewandelt und reagiert dann mit den verfügbaren Cysteinen der Protonenpumpe.

Antisekretorische Aktivität

Nach oraler Anwendung von 20 mg Rabeprazol-Natrium setzt die antisekretorische Aktivität innerhalb 1 Stunde ein, die maximale Wirkung wird innerhalb von 2-4 Stunden erreicht. Die Hemmung der basalen und nahrungsstimulierten Säuresekretion beläuft sich 23 Stunden nach der ersten Dosis von Rabeprazol-Natrium auf 69 % bzw. 82 %, und die Hemmung hält bis zu 48 Stunden an. Die Hemmwirkung von Rabeprazol-Natrium auf die Säuresekretion nimmt bei wiederholter 1-mal täglicher Gabe leicht zu, nach 3 Tagen stellt sich ein Steady-State der Hemmung ein. Nach Absetzen des Arzneimittels normalisiert sich die sekretorische Aktivität innerhalb von 2-3 Tagen.

Wirkungen auf die Serumkonzentrationen von Gastrin

In klinischen Studien wurden Patienten über einen Zeitraum von bis zu 43 Monaten mit 10 oder 20 mg Rabeprazol-Natrium 1-mal täglich behandelt. Der Gastrinspiegel im Serum stieg als Ausdruck der Hemmwirkung auf die Säuresekretion in den ersten 2-8 Wochen an und blieb im weiteren Behandlungsverlauf stabil. Nach Absetzen der Therapie kehrte der Gastrinspiegel auf den Wert vor Behandlungsbeginn zurück, üblicherweise innerhalb von 1-2 Wochen.

In Magenbiopsien aus dem Antrum und dem Fundus von mehr als 500 Patienten, die bis zu 8 Wochen lang Rabeprazol oder eine Vergleichssubstanz erhalten hatten, fanden sich keine Veränderungen der ECL-Zellhistologie, des Schweregrades der Gastritis, der Inzidenz von atrophischer Gastritis, von intestinaler Metaplasie oder der Verteilung von H.-pylori-Infektionen. Bei über 250 Patienten, die während einer durchgehenden Behandlung über 36 Monate überwacht wurden, wurden keine signifikanten Veränderungen der Ausgangsbefunde beobachtet.

Andere Wirkungen

Bisher wurden keine systemischen Wirkungen von Rabeprazol-Natrium auf das ZNS, das kardiovaskuläre oder das respiratorische System beobachtet. Die Anwendung von Rabeprazol-Natrium in oralen Dosen von 20 mg über 2 Wochen hatte keine Auswirkungen auf die Schilddrüsenfunktion, den Kohlenhydratstoffwechsel oder die Plasmakonzentrationen von Parathormon, Kortisol, Östrogen, Testosteron, Prolactin, Cholecystokinin, Sekretin, Glucagon, follikelstimulierendem Hormon (FSH), Luteinisierungshormon (LH), Renin, Aldosteron oder Somatotropin.

Studien an gesunden Probanden ergaben keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen zwischen Rabeprazol-Natrium und Amoxicillin. Rabeprazol beeinflusst bei gleichzeitiger Gabe mit Amoxicillin oder Clarithromycin zur Eradikation von H. pylori bei Infektion des oberen Gastrointestinaltrakts die Plasmakonzentration von Amoxicillin oder Clarithromycin nicht nachteilig.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Rabeprazol HEXAL ist eine Tablettenformulierung von Rabeprazol-Natrium mit einem magensaftresistenten Überzug. Diese Art der Darreichungsform ist notwendig, da Rabeprazol säurelabil ist. Die Resorption von Rabeprazol beginnt daher erst, nachdem die Tablette den Magen verlassen hat. Die Resorption erfolgt rasch, die maximale Plasmakonzentration von Rabeprazol wird ca. 3,5 Stunden nach Einnahme einer Dosis von 20 mg erreicht. Die maximale Plasmakonzentration von Rabeprazol (C_max) und die AUC sind in einem Dosisbereich von 10-40 mg linear. Die absolute Bioverfügbarkeit einer oral verabreichten Dosis von 20 mg beträgt (im Vergleich zur intravenösen Gabe) etwa 52 %; dies ist vor allem auf eine präsystemische Metabolisierung zurückzuführen. Bei wiederholter Gabe steigt die Bioverfügbarkeit offenbar nicht an. Bei gesunden Probanden beträgt die Plasmahalbwertszeit ungefähr 1 Stunde (Bereich: 0,7-1,5 Stunden), die geschätzte Gesamtclearance aus dem Körper beträgt 283 ± 98 ml/min. Es wurde keine klinisch bedeutsame Wechselwirkung mit Nahrung beobachtet. Die Resorption von Rabeprazol-Natrium wird weder durch Nahrung noch durch die Tageszeit der Einnahme beeinflusst.

Verteilung

Rabeprazol wird zu etwa 97 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation und Elimination

Rabeprazol-Natrium wird, wie andere Vertreter der Klasse der Protonenpumpenhemmer (PPI), über das hepatische Cytochrom-P450-(CYP450-)System metabolisiert. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Rabeprazol-Natrium durch CYP450-Isoenzyme (CYP2C19 und CYP3A4) metabolisiert wird. In diesen Studien verursachte Rabeprazol in den beim Menschen zu erwartenden Plasmakonzentrationen weder eine Induktion noch eine Hemmung von CYP3A4; und obwohl von In-vitro-Studien nicht immer einen Rückschluss auf die Abläufe in vivo zulassen, deuten diese Befunde darauf hin, dass zwischen Rabeprazol und Cyclosporin keine Wechselwirkungen zu erwarten sind. Beim Menschen sind der Thioether (M1) und die Carbonsäure (M6) die wichtigsten Metaboliten im Plasma; das Sulfon (M2), der Desmethyl-Thioether (M4) und das Mercaptursäure-Konjugat (M5) sind Metaboliten, die in geringerer Konzentration auftreten. Ausschließlich der Desmethyl-Metabolit (M3) besitzt eine schwache antisekretorische Wirkung, er liegt im Plasma aber nicht vor.

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 20 mg ¹⁴C-markiertem Rabeprazol-Natrium wurde keine unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden. Rund 90 % der Dosis wurden im Urin ausgeschieden, vorwiegend in Form von 2 Metaboliten, einem Mercaptursäure-Konjugat (M5) und einer Carbonsäure (M6) sowie in Form von 2 unbekannten Metaboliten. Die restliche Dosis wurde in den Fäzes wiedergefunden.

Geschlecht

Nach einer Einzeldosis von 20 mg Rabeprazol gibt es hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter keine bedeutenden geschlechtsspezifischen Unterschiede.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit stabilem terminalem Nierenversagen, das eine chronische Hämodialyse erfordert (Kreatinin-Clearance 5 ml/min/1,73 m²), war die Verfügbarkeit von Rabeprazol sehr ähnlich wie bei gesunden Probanden. Die AUC und C_maxlagen bei diesen Patienten um etwa 35 % niedriger als bei gesunden Probanden. Die mittlere Halbwertszeit von Rabeprazol betrug 0,82 Stunden bei gesunden Probanden, 0,95 Stunden bei Patienten während der Hämodialyse und 3,6 Stunden nach der Dialyse. Die Clearance des Arzneimittels bei Patienten mit Nierenerkrankungen, die eine chronische Hämodialyse erfordern, betrug etwa das Zweifache der Clearance bei gesunden Probanden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach Gabe einer Einzeldosis von 20 mg Rabeprazol bei Patienten mit chronischer leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung verdoppelte sich die AUC im Vergleich zu der bei gesunden Probanden, die Halbwertszeit von Rabeprazol stieg um den Faktor 2-3. Nach Gabe von 20 mg täglich über 7 Tage erhöhte sich die AUC dagegen nur um das 1,5-fache und die C_maxum das 1,2-fache. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung betrug die Halbwertszeit von Rabeprazol 12,3 Stunden, im Vergleich zu 2,1 Stunden bei gesunden Probanden. Das pharmakodynamische Ansprechen (Kontrolle des gastrischen pH-Wertes) war in beiden Gruppen klinisch vergleichbar.

Ältere Patienten

Die Elimination von Rabeprazol war bei älteren Patienten etwas vermindert. Nach täglicher Einnahme von 20 mg Rabeprazol-Natrium über 7 Tage belief sich die AUC annähernd auf das Doppelte, die C_maxwar 60 % und die t_½etwa 30 % höher als bei jungen gesunden Probanden. Es deutete jedoch nichts auf eine Kumulation von Rabeprazol hin.

CYP2C19-Polymorphismus

Nach einer täglichen Dosis von 20 mg Rabeprazol über 7 Tage wiesen langsame CYP2C19-Metabolisierer eine AUC und eine t_½auf, die etwa um den Faktor 1,9 bzw. 1,6 höher lagen als bei schnellen Metabolisierern. Die C_maxdagegen war nur um 40 % angestiegen.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Auswirkungen wurden nur bei Expositionen beobachtet, die deutlich über der maximalen Exposition des Menschen lagen, sodass aufgrund der tierexperimentellen Daten Bedenken hinsichtlich der Sicherheit für den Menschen vernachlässigbar sind.

Studien zur Mutagenität ergaben uneinheitliche Ergebnisse. Tests an Maus-Lymphom-Zelllinien waren positiv, In-vivo-Mikronucleustests sowie In-vivo- und In-vitro-DNA-Repair-Tests fielen jedoch negativ aus. Studien zur Kanzerogenität ließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Calciumhydroxid

Mannitol (Ph.Eur.)

Hyprolose (5,0 – 16,0 % Hydroxypropoxy-Gruppen)

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Überzug

Hypromellose

Talkum

Magensaftresistenter Überzug

Hypromellosephthalat

Dibutyldecandioat

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Zusätzlich für Rabeprazol HEXAL 10 mg

Eisen(III)-oxid (E 172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung mit Trocknungsmittel:

7, 14, 28, 56 und 98 magensaftresistente Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

FZ 7. Inhaber der Zulassungen

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

F5 8. Zulassungsnummern

Rabeprazol HEXAL 10 mg: 74812.00.00

Rabeprazol HEXAL 20 mg: 74813.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassungen

05.05.2011

F10 10. Stand der Information

Juli 2013

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig