Rabeprazol-Natrium Puren 10 Mg Magensaftresistente Tabletten
FI-1521/22-0916
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Rabeprazol-Natrium PUREN 10 mg magensaftresistente Tabletten Rabeprazol-Natrium PUREN 20 mg magensaftresistente Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Rabeprazol-Natrium PUREN 10 mg magensaftresistente Tabletten:
Jede magensaftresistente Tablette enthält 10 mg Rabeprazol-Natrium, entsprechend 9,42 mg Rabeprazol.
Rabeprazol-Natrium PUREN20 mg magensaftresistente Tabletten:
Jede magensaftresistente Tablette enthält 20 mg Rabeprazol-Natrium, entsprechend 18,85 mg Rabeprazol.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Magensaftresistente Tablette
Rabeprazol-Natrium PUREN 10 mg magensaftresistente Tabletten:
Runde (Durchmesser 5,72 mm), weiße, bikonvexe Tabletten mit magensaftresistentem Überzug.
Rabeprazol-Natrium PUREN20 mg magensaftresistente Tabletten:
Runde (Durchmesser 7,17 mm), gelbe, bikonvexe Tabletten mit magensaftresistentem Überzug.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Rabeprazol-Natrium PUREN ist indiziert zur Behandlung:
- des akuten Ulcus duodeni
- des akuten benignen Ulcus ventriculi
- der symptomatischen erosiven oder ulzerativen gastroösophagealen Refluxkrankheit (GORD)
- der gastroösophagealen Refluxkrankheit als Langzeitbehandlung (GORD Maintenance)
- zur symptomatischen Behandlung der mäßigen bis sehr schwer ausgeprägten gastroösophagealen Refluxkrankheit (symptomatic GORD)
- des Zollinger-Ellison-Syndroms
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Erwachsene und ältere Patienten:
Akutes Ulcus duodeni und akutes benignes Ulcus ventriculi: Bei akutem Ulcus duodeni und bei akutem benignen Ulcus ventriculi wird die morgendliche Einnahme von 20 mg einmal täglich empfohlen.
Das akute Ulcus duodeni heilt in den meisten Fällen innerhalb von vier Wochen ab. In einigen Fällen kann jedoch die Fortsetzung der Therapie für weitere vier Wochen erforderlich sein, um ein Abheilen zu ermöglichen. Ein akutes benignes Ulcus ventriculi heilt meist innerhalb von sechs Wochen ab; in einigen Fällen kann aber die Fortsetzung der Therapie für weitere sechs Wochen erforderlich sein, um ein Abheilen zu ermöglichen.
Erosive oder ulzerative gastroösophageale Refluxkrankheit (GORD): Empfohlen wird die Einnahme von 20 mg einmal täglich über einen Zeitraum von vier bis acht Wochen.
Langzeitbehandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GORD Maintenance):
Für die Langzeitbehandlung kann je nach Ansprechen des Patienten eine Erhaltungsdosis von Rabeprazol-Natrium PUREN 20 mg oder 10 mg einmal pro Tag angewendet werden.
Symptomatische Behandlung der mäßig bis sehr schwer ausgeprägten gastroösophagealen Refluxkrankheit (symptomatic GORD): 10 mg einmal täglich bei Patienten ohne Ösophagitis. Reicht eine vierwöchige Behandlungsperiode nicht aus, sollte der Patient weiter untersucht werden. Sobald Beschwerdefreiheit erreicht ist, kann die weitere Kontrolle der Symptome mit einer Einnahme nach Bedarf erreicht werden. Hierfür wird eine Dosis von täglich 10 mg immer dann eingenommen, wenn sie gebraucht wird.
Zollinger-Ellison-Syndrom: Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene beträgt 60 mg, einmal täglich. Die Dosierung kann, basierend auf den individuellen Bedürfnissen des Patienten, auf bis zu 120 mg/Tag gesteigert werden. Tägliche Einzelgaben bis zu 100 mg/Tag sind möglich. Bei einer Dosierung von 120 mg/Tag kann die Tagesdosis auf zwei Einmalgaben von je 60 mg verteilt werden. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie klinisch angezeigt ist.
Bei Indikationen, die eine tägliche Einmaldosis erfordern, sollte Rabeprazol-Natrium PUREN morgens vor dem Essen eingenommen werden. Zwar haben weder die Tageszeit der Einnahme noch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Rabeprazol-Natrium, aber die einmal tägliche Einnahme am Morgen begünstigt die Therapiecompliance.
Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass Rabeprazol-Natrium PUREN weder zerkaut noch zerdrückt werden darf, sondern als Ganzes geschluckt werden muss.
Funktionsstörungen von Leber und Nieren: Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Zur Anwendung von Rabeprazol-Natrium PUREN bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Leberfunktion siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung.
Kinder:
Rabeprazol-Natrium PUREN wird nicht für den Einsatz bei Kindern empfohlen, weil keine Erfahrungen mit der Anwendung von Rabeprazol-Natrium PUREN in dieser Gruppe vorliegen.
4.3 Gegenanzeigen
Rabeprazol-Natrium PUREN darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Rabeprazol-Natrium, substituierten Benzimidazolen, oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Rabeprazol-Natrium PUREN ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Auch dann, wenn es unter der Therapie mit Rabeprazol-Natrium zu einer symptomatischen Besserung kommt, schließt dies eine maligne Erkrankung des Magens oder Ösophagus nicht aus. Vor Beginn der Therapie mit Rabeprazol-Natrium PUREN muss deshalb ein Malignom in diesen Bereichen ausgeschlossen werden.
Patienten unter Langzeittherapie (insbesondere bei einer Behandlung von mehr als einem Jahr) sollten einer regelmäßigen Kontrolle unterzogen werden.
Ein Risiko für Kreuzhypersensitivitätsreaktionen mit substituierten Benzimidazolen kann nicht ausgeschlossen werden.
Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass Rabeprazol-Natrium PUREN weder zerkaut noch zerdrückt werden darf, sondern als Ganzes geschluckt werden muss.
Rabeprazol-Natrium PUREN wird nicht für den Einsatz bei Kindern empfohlen, weil keine Erfahrungen mit der Anwendung von Rabeprazol-Natrium PUREN in dieser Gruppe vorliegen.
Nach der Markteinführung wurde über Blutdyskrasien (Thrombozytopenie und Neutropenie) berichtet. In der Mehrzahl der Fälle, bei denen keine andere Ätiologie festgestellt werden konnte, waren diese Ereignisse unkompliziert und bildeten sich nach dem Absetzen von Rabeprazol-Natrium zurück.
Anomalien der Leberenzyme wurden in klinischen Prüfungen und auch nach der Markteinführung berichtet. In der Mehrzahl der Fälle, bei denen keine andere Ätiologie festgestellt werden konnte, waren diese Ereignisse unkompliziert und bildeten sich nach dem Absetzen von Rabeprazol-Natrium zurück.
In einer Prüfung bei Patienten mit leicht- bis mäßiggradiger Funktionseinschränkung der Leber wurden im Vergleich mit alters- und geschlechtsentsprechenden Kontroll-Patienten keine Hinweise auf relevante medikamentös bedingte Probleme hinsichtlich der Sicherheit gefunden. Nachdem jedoch keine klinischen Daten über die Verwendung von Rabeprazol-Natrium PUREN in der Behandlung von Patienten mit hochgradig gestörter Leberfunktion vorliegen, wird dem verordnenden Arzt bei der Einleitung einer Behandlung mit Rabeprazol-Natrium PUREN bei dieser Patientengruppe erhöhte Aufmerksamkeit empfohlen.
Eine gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Rabeprazol-Natrium PUREN wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Die Behandlung mit Protonenpumpenhemmer, einschließlich Rabeprazol-Natrium PUREN, kann zu einem erhöhten Risiko von gastrointestinalen Infektionen mit Bakterien wie Salmonella, Campylobacter oder Clostridium difficile führen (siehe Abschnitt 5.1).
Hypomagnesiämie
Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit PPIs wie Rabeprazol-Natrium behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfe, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.
Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z.B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.
Frakturen
Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (>1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40% erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maße erhalten.
Subakuter kutaner Lupus erythematodes (SCLE)
Protonenpumpenhemmer sind mit sehr seltenen Fällen von SCLE assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere in den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen und das medizinische Fachpersonal sollte erwägen, Rabeprazol-Natrium PUREN abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpen-Inhibitoren erhöhen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Rabeprazol-Natrium bewirkt eine starke und langanhaltende Hemmung der Magensäuresekretion. Wechselwirkungen mit Substanzen, deren Resorption pH-abhängig ist, können auftreten. Die gleichzeitige Verabreichung von Rabeprazol-Natrium mit Ketoconazol oder Itraconazol kann zu einer signifikanten Abnahme der Plasmaspiegel von antimykotisch wirksamen Substanzen führen. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Rabeprazol-Natrium PUREN und Ketoconazol oder Itraconazol im Einzelfall zu prüfen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist.
In klinischen Studien wurden bei Bedarf Antazida zusammen mit Rabeprazol-Natrium PUREN verabreicht; in einer speziellen Medikamenteninteraktionsstudie wurde keine Wechselwirkung mit flüssigen Antazida beobachtet.
Die gleichzeitige Verabreichung von Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) oder von Atazanavir 400 mg mit Lansoprazol (60 mg einmal täglich) an gesunde Freiwillige führte zu einer deutlichen Verminderung der Exposition mit Atazanavir. Die Resorption von Atazanavir ist pH-abhängig. Obwohl bisher noch nicht untersucht, werden mit anderen Protonenpumpenhemmern ähnliche Ergebnisse erwartet. Daher sollten Protonenpumpenhemmer einschließlich Rabeprazol-Natrium nicht gleichzeitig mit Atazanavir verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Beim Menschen liegen keine Daten über die Sicherheit von Rabeprazol-Natrium in der Schwangeren vor.
Reproduktionsstudien, die an Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, ergaben keinen Hinweis auf Fertilitätsstörungen oder fetale Schädigungen durch Rabeprazol-Natrium, obwohl bei der Ratte ein geringer fetoplacentaler Übergang stattfindet. Rabeprazol-Natrium PUREN ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Stillzeit:
Es ist nicht bekannt, ob Rabeprazol-Natrium beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Studien mit stillenden Frauen wurden nicht durchgeführt. Rabeprazol-Natrium wird jedoch bei der Ratte in die Milch ausgeschieden.
Deshalb darf Rabeprazol-Natrium PUREN nicht während der Stillzeit angewendet werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften und des Profils der Nebenwirkungen ist nicht anzunehmen, dass Rabeprazol-Natrium die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Falls es aber durch Schläfrigkeit zu einer Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit kommt, ist von der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und vom Bedienen komplizierter Maschinen abzuraten.
4.8 Nebenwirkungen
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittel-Reaktionen während kontrollierter klinischer Studien mit Rabeprazol-Natrium waren Kopfschmerzen, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Asthenie, Flatulenz, Exanthem und trockener Mund. Die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse während klinischer Studien war hinsichtlich des Schweregrads leicht bis mäßig und vorübergehend.
Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden in klinischen Studien und seit Markteinführung berichtet.
Die Häufigkeiten sind festgelegt als: häufig (> 1/100, < 1/10),
gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (<1/10.000).
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Systemorganklass e |
Häufig |
Gelegentlich |
Selten |
Sehr selten |
Nicht bekannt |
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Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Infektion | ||||
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Neutropenie Leukodermie Thrombozytopenie Leukozytose | ||||
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Erkrankungen des Immunsystems |
Hypersensitivität1, 2 | ||||
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörun gen |
Anorexie |
Hyponatriä mie Hypomagne siämie (siehe Abschnitt 4.4, „Warnhinwe ise“) | |||
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Psychiatrische Erkrankungen |
Schlaflosigkeit |
Nervosität |
Depression |
Verwirrung | |
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Erkrankungen des Nervensystems |
Kopfschmerzen Schwindel |
Somnolenz | |||
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Augenerkrankung en |
Sehstörungen | ||||
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Gefäßerkrankung en |
Periphere Ödeme | ||||
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Erkrankungen der Atemwege, des |
Husten Pharyngitis |
Bronchitis Sinusitis |
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Brustraums und des Mediastinums |
Rhinitis | ||||
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Erkrankungen des Gastrointestinaltr akts |
Diarrhoe Erbrechen Nausea Bauchschmerze n Obstipation Blähungen |
Dyspepsie Mundtrockenhe it Aufstoßen |
Gastritis Stomatitis Geschmackstörun gen | ||
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Leber- und Gallenerkrankung en |
Hepatitis Gelbsucht Hepatische Enzephalopathie3 | ||||
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewe bes |
Exanthem |
Pruritus Schweißsekretion Bullöse Reaktionen2 |
Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Stevens Johnson Syndrom (SJS) |
Subakuter kutaner Lupus erythematod es (siehe Abschnitt4.4 ) | |
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Skelettmuskulatur , Bindegewebs-und Knochenerkranku ngen |
Unspezifische Schmerzen Rückenschmerz en |
Myalgie Wadenkrämpfe Arthralgie Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise ") | |||
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Harnweginfekti on |
Interstitielle Nephritis | |||
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Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
Gynäkomast ie | ||||
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsor t |
Asthenie Grippaler Infekt |
Brustschmerze n Schüttelfrost Pyrexie | |||
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Untersuchungen |
Erhöhte Leberenzyme3 |
Gewichtszunahme |
3 Selten wurde bei Patienten mit zugrundeliegender Leberzirrhose eine hepatische Enzephalopathie berichtet. Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird dem verordnenden Arzt bei Behandlungsbeginn mit Rabeprazol-Natrium erhöhte Aufmerksamkeit empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Die bisherigen Erfahrungen mit vorsätzlicher oder versehentlicher Überdosierung sind begrenzt. Die höchste eingenommene Dosierung lag nicht über zweimal täglich 60 mg oder einmal täglich 160 mg. Unerwünschte Wirkungen sind im Allgemeinen geringgradig, spiegeln das bekannte Nebenwirkungsprofil wieder und klingen ohne spezifische Maßnahmen wieder ab. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Rabeprazol-Natrium zeigt eine starke Proteinbindung und ist daher nicht dialysierbar. Wie bei allen anderen Überdosierungen, sollten symptomatische und generelle Unterstützungsmaßnahmen zur Anwendung kommen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Alimentäres System und Stoffwechsel Mittel bei peptischem Ulcera und gastroösophagealen Refluxkrankheiten (GORD), Protonenpumpenhemmer,
ATC Code: A02B C04
Wirkmechanismus: Rabeprazol-Natrium gehört zu der Substanzklasse der antisekretorisch wirkenden substituierten Benzimidazole, die weder anticholinerg noch wie ein H2-Histaminantagonist wirken, sondern durch spezifische Blockade des Enzyms H+/K-ATPase (Säure- oder Protonenpumpe) die Magensäuresekretion unterdrücken. Die dosisabhängige Wirkung führt zur Hemmung der basalen und der stimulierten Säuresekretion, unabhängig vom Stimulus. Im Tierexperiment zeigte sich, dass Rabeprazol-Natrium schon kurze Zeit nach der Verabreichung nicht mehr im Plasma und auf der Magenschleimhaut vorliegt. Als schwache Base wird Rabeprazol-Natrium nach allen Dosierungen rasch resorbiert und reichert sich im sauren Milieu der Parietalzelle an. Rabeprazol-Natrium wird durch Protonierung in das aktive Sulfenamid umgewandelt und reagiert dann an der Protonenpumpe mit den verfügbaren Cysteinen.
Antisekretorische Aktivität: Nach oraler Gabe von 20 mg Rabeprazol-Natrium setzt die antisekretorische Wirkung innerhalb einer Stunde ein, die Maximalwirkung wird innerhalb von 2-4 Stunden erzielt. Die Hemmung der basalen bzw. der durch Nahrung stimulierten Säuresekretion beträgt 23 Stunden nach der ersten Dosis von Rabeprazol-Natrium 69% bzw. 82%, und die Hemmung hält bis zu 48 Stunden an. Die Hemmwirkung von Rabeprazol-Natrium auf die Säuresekretion nimmt bei wiederholter einmal täglicher Gabe leicht zu, nach drei Tagen stellt sich ein steady-state der Hemmung ein. Nach Absetzen des Medikaments normalisiert sich die sekretorische Aktivität innerhalb von zwei bis drei Tagen.
Bei verringerter Magensäure, die verschiedenste Ursachen, einschließlich der Anwendung von Protonenpumpenhemmern wie Rabeprazol, haben kann, kann sich die Zahl der normalerweise im Magen-Darmtrakt vorhandenen Bakterien erhöhen. Die Behandlung mit Protonenpumpenhemmer kann möglicherweise das Risiko für gastrointestinale Infektionen mit Bakterien wie Salmonella,
Campylobacter und Clostridium difficile erhöhen.
Wirkungen auf die Serumkonzentration von Gastrin: In klinischen Studien wurden die Patienten für einen Zeitraum von bis zu 43 Monaten mit 1x täglich 10 oder 20 mg Rabeprazol-Natrium behandelt. Die Serumkonzentration von Gastrin stieg in den ersten zwei bis acht Wochen an und war Ausdruck der Hemmwirkung auf die Säuresekretion. Sie blieb bei kontinuierlicher Behandlung stabil. Nach Absetzen der Therapie kehrte die Gastrinkonzentration auf den Wert vor Behandlungsbeginn zurück (meist innerhalb von ein bis zwei Wochen).
In bioptischen Proben aus dem Antrum und dem Fundus von mehr als 500 Patienten, die bis zu acht Wochen lang Rabeprazol-Natrium oder eine Vergleichssubstanz erhalten hatten, fanden sich keine Veränderungen der ECL-Zellhistologie, des Schweregrades der Gastritis, der Inzidenz von atrophischer Gastritis oder intestinaler Metaplasie bzw. des Häufigkeitsmusters von Infektionen durch H. pylori. Bei über 250 Patienten, die während einer 36 monatigen kontinuierlichen Behandlung überwacht wurden, wurden keine signifikanten Veränderungen der Eingangsparameter beobachtet.
Andere Wirkungen: Bisher wurden keine systemischen Wirkungen von Rabeprazol-Natrium auf das ZNS, das Herz-Kreislaufsystem oder das respiratorische System beobachtet. Die zweiwöchige Verabreichung von 20 mg Rabeprazol-Natrium/Tag p.o. hatte keine Auswirkungen auf die Schilddrüsenfunktion, den Kohlehydratstoffwechsel oder die zirkulierenden Konzentrationen von Parathormon, Cortisol, Östrogen, Testosteron, Prolactin, Cholecystokinin, Sekretin, Glucagon, follikelstimulierendem Hormon (FSH), luteinisierendem Hormon (LH), Renin, Aldosteron oder Somatotropin.
Studien an gesunden Probanden zeigten keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen von Rabeprazol-Natrium mit Amoxicillin. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Amoxicillin oder Clarithromycin zur Eradikation bei H. pylori-Infektion des oberen Gastrointestinaltrakts hat Rabeprazol-Natrium keinen ungünstigen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen dieser Substanzen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption: Rabeprazol-Natrium PUREN ist eine Tablettenformulierung von Rabeprazol-Natrium mit magensaftresistentem Überzug. Diese Formulierung ist notwendig, weil Rabeprazol-Natrium säurelabil ist. Die Resorption von Rabeprazol-Natrium beginnt erst dann, wenn die Tablette den Magen verlassen hat. Die Resorption erfolgt rasch, die maximale Plasmakonzentration von Rabeprazol-Natrium wird ca. 3,5 Stunden nach Einnahme von 20 mg erreicht. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Rabeprazol-Natrium und die AUC sind im Dosisbereich 10-40 mg linear. Die absolute Bioverfügbarkeit einer oral verabreichten Dosis von 20 mg beträgt (im Vergleich zur intravenösen Verabreichung) ca. 52 %; dies ist vor allem auf präsystemische Metabolisierung zurückzuführen. Bei wiederholter Gabe nimmt die Bioverfügbarkeit offenbar nicht zu. Bei gesunden Probanden beträgt die Plasmahalbwertszeit ungefähr eine Stunde (Bereich: 0,7-1,5 Std), die Gesamtclearance aus dem Körper beträgt geschätzt 283 ± 98 ml/min. Es gibt keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Nahrung. Die Resorption von Rabeprazol-Natrium wird weder durch Nahrung noch durch die Tageszeit der Einnahme beeinflusst.
Verteilung: Rabeprazol-Natrium bindet zu ca. 97 % an humane Plasmaproteine.
Metabolismus und Ausscheidung: Rabeprazol-Natrium wird wie auch andere Protonenpumpeninhibitoren (PPI) durch das Cytochrom P450-System (CYP450) in der Leber metabolisiert. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Rabeprazol-Natrium durch Isoenzyme von CYP450 (CYP2C19 und CYP3A4) metabolisiert wird. In diesen Studien bewirkte Rabeprazol-Natrium im Bereich der beim Menschen erwarteten Plasmakonzentrationen weder eine Induktion noch eine Hemmung von CYP3A4. Obwohl in vitro-Untersuchungen nicht in jedem Fall Rückschlüsse auf die Abläufe in vivo zulassen, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass keine Wechselwirkungen zwischen Rabeprazol-Natrium und Cyclosporin zu erwarten sind. Beim Menschen sind der Thioether (M1) und die Carbonsäure (M6) die beiden wichtigsten Metaboliten im Plasma; das Sulfon (M2), der Desmethyl-Thioether (M4) und das Mercaptursäurekonjugat (M5) sind Metaboliten, die nur in niedrigerer Konzentration auftreten. Lediglich der Desmethyl-Metabolit (M3) ist schwach antisekretorisch wirksam, er kommt im Plasma aber nicht vor.
Nach Gabe einer oralen Einmaldosis von 20 mg 14C-markiertem Rabeprazol-Natrium wurde im Urin keine unveränderte Substanz ausgeschieden. Die Ausscheidung der Dosis erfolgte zu ca. 90 % im Urin in Form von zwei Metaboliten, einem Mercaptursäurekonjugat (M5) und einer Karbonsäure (M6), sowie in Form von zwei unbekannten Metaboliten. Der Rest der Dosis wurde in den Faeces wiedergefunden.
Geschlecht: Korrigiert nach Körpergröße und -gewicht, zeigen sich nach einer einmaligen 20 mg Dosis von Rabeprazol-Natrium keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter.
Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit stabilem terminalem Nierenversagen, das chronisch dialysepflichtig ist (Kreatinin Clearance < 5 ml/min/1,73m2), war die Verfügbarkeit von Rabeprazol-Natrium ganz ähnlich wie bei gesunden Probanden. AUC und Cmax waren bei diesen Patienten um 35% niedriger als die entsprechenden Parameter bei gesunden Probanden. Die mittlere Halbwertszeit von Rabeprazol-Natrium betrug bei gesunden Probanden 0,82 Stunden, bei Patienten während einer. Hämodialyse 0,95 Stunden und 3,6 Stunden nach Dialyse. Die Clearance von Rabeprazol-Natrium bei Patienten mit Nierenkrankheiten, die chronisch dialysepflichtig sind, betrug etwa das Zweifache der Clearance bei gesunden Probanden.
Leberfunktionsstörungen: Nach Gabe einer 20 mg Dosis von Rabeprazol-Natrium an Patienten mit chronischen leichten bis mäßigen Leberkrankheiten erhöhte sich die AUC auf das Doppelte und die Halbwertszeit von Rabeprazol-Natrium auf das Zwei- bis Dreifache verglichen mit gesunden Probanden. Nach Einnahme einer täglichen 20 mg-Dosis über 7 Tage erhöhte sich die AUC jedoch nur bis zum 1,5-fachen und die Cmax nur bis zum 1,2-fachen. Die Halbwertszeit von Rabeprazol-Natrium bei Patienten mit Leberkrankheiten betrug 12,3 Stunden verglichen mit 2,1 Stunden bei gesunden Probanden. Das pharmakodynamische Ansprechen (pH-Kontrolle im Magen) war in beiden Gruppen klinisch vergleichbar.
Ältere Patienten: Bei älteren Patienten war die Elimination von Rabeprazol-Natrium etwas vermindert. Nach siebentägiger Gabe von 1 x täglich 20 mg Rabeprazol-Natrium betrug die AUC annähernd das Doppelte wie bei jungen gesunden Probanden, die Cmax war um 60 % und die Halbwertszeit um etwa 30% höher. Es fanden sich aber keine Hinweise auf eine Akkumulation von Rabeprazol.
CYP2C19-Polymorphismus: Nach Gabe einer täglichen 20 mg Dosis Rabeprazol-Natrium über 7 Tage zeigten CYP2C19 langsame Metabolisierer eine AUC und T1/2, die etwa das 1,9- bzw. 1,6-fache der entsprechenden Parameter bei schnellen Metabolisierern betrugen, während Cmax nur um 40% anstieg.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen Exposition des Menschen lagen, sodass aufgrund der tierexperimentellen Daten Bedenken in Bezug auf die Sicherheit für Menschen vernachlässigbar sind.
Studien zur Mutagenität erbrachten keine eindeutigen Ergebnisse. Tests an Maus-LymphomZelllinien waren positiv, dagegen war der In-vivo Micronucleus-Test sowie in-vivo und in-vitro DNS-Reparatur-Tests negativ. Karzinogenitätsstudien zeigten kein spezielles Risiko für den Menschen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mannitol (Ph.Eur.)
Schweres Magnesiumoxid Hyprolose
Crospovidon (Typ B)
Hyprolose (5,0 - 16,0% Hydroxypropoxy-Gruppen)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Grundüberzug:
Ethylcellulose Leichtes Magnesiumoxid
Magensaftresistenter Überzug:
Hypromellosephthalat
Glycerol(mono/di)acetatmonoalkanoat(C16-C20)
Talkum
Titandioxid (E171)
Rabeprazol-Natrium PUREN20 mg magensaftresistente Tabletten zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
HDPE Flaschen:
Haltbarkeit nach Anbruch 3 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Polyamid/ Aluminiumfolie/ PVC/ Aluminium-Blisterpackungen mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 und 120 magensaftresistenten Tabletten.
HDPE Flaschen mit manipulationssicherem Polypropylenverschluss, enthält SilicagelTrockenmittelbeutel: 30 und 90 magensaftresistenten Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht zutreffend.
7. INHABER DER ZULASSUNG
PUREN Pharma GmbH & Co. KG Willy-Brandt-Allee 2 81829 München Telefon: 089-558909-0 Telefax: 089-558909-240
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Rabeprazol-Natrium PUREN 10 mg: 96605.00.00 Rabeprazol-Natrium PUREN 20 mg: 96606.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 01. September 2016
10. STAND DER INFORMATION
09.2016
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
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Einschließlich Schwellung des Gesichtes, Hypotonie und Dyspnoe
Erytheme, bullöse Reaktionen und allergische Reaktionen bildeten sich gewöhnlich nach Absetzen der Behandlung zurück.