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Ramipril-Comp. Q-Pharm 5 Mg/25mg Tabletten

Document: 18.05.2010   Fachinformation (deutsch) change

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation


1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ramipril Comp KSK 5/25 mg


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Tablette enthält 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid.


Sonstige Bestandteile siehe Abschnitt 6.1


3. Darreichungsform

Tablette

Ramipril Comp KSK 5/25 mg:

Weiß bis weißgraue, kapselförmig, nicht überzogene, flache Tabletten, 5,0 x 10,0 mm, mit einseitiger Bruchrille. Prägung 25


4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete



4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene:

Die Dosis sollte je nach Patientenprofil (siehe Abschnitt 4.4) und Blutdruckeinstellung individuell angepasst werden. Die Verabreichung der Fixkombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid wird normalerweise nach der Dosistitration mit einer der Einzelkomponenten empfohlen.

Die Behandlung mit Tritazide und damit verbundenen Bezeichnungen sollte mit der niedrigsten verfugbaren Dosis begonnen werden. Falls erforderlich, kann die Dosis schrittweise erhöht werden, um den Blutdruckzielwert zu erreichen. Die zulässigen Höchstdosen sind 10 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid täglich.


Anwendung bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten höheren Alters und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min muss die Titration der einzelnen Wirkstoffe vor einem Wechsel zu Ramipril Comp KSK mit besonderer Vorsicht erfolgen.


Die Dosis von Ramipril Comp KSK muss möglichst niedrig gehalten werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid.


Die Anwendung von Ramipril Comp KSK wird bei Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2Körperfläche, siehe Abschnitt 4.3) nicht empfohlen.


Eingeschränkte Leberfunktion:

Bei Patienten mit einer schwach oder mäßig eingeschränkten Leberfunktion sollte die Einstellung der Dosierung von Ramipril vor einem Wechsel zu Ramipril Comp KSK erfolgen.


Ramipril Comp KSK darf nicht bei Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion und/oder Cholestase (siehe Abschnitt 4.3) angewendet werden.


Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren):

Für die Zuverlässigkeit und Wirkung von Ramipril Comp KSK bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) liegen noch keine Erkenntnisse vor. Daher wird eine Behandlung nicht empfohlen.


Art der Anwendung

Ramipril Comp KSK wird einmal täglich morgens mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen. Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.


4.3 Gegenanzeigen


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Schwangerschaft: Die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sollte nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden. Sollte die Fortsetzung der Behandlung mit einem ACE-Hemmer nicht unumgänglich sein, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Therapie umgestellt werden, die ein bewährtes Sicherheitsprofil für die Anwendung während der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sofort abgesetzt und gegebenenfalls mit einer alternativen Therapie begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).


Ramipril


Symptomatische Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie tritt bei Patienten mit unkompliziertem Bluthochdruck selten auf. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Hypotonie bei Bluthochdruckpatienten auftritt, die Ramipril erhalten, ist größer, wenn der Patient an einem Volumenmangel (z. B. infolge einer Diuretika-Therapie, salzarme Ernährung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen) oder unter einer schweren, reninabhängigen Hypertonie leidet (siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizient - mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz – wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Diese tritt hauptsächlich bei Patienten mit höheren Schweregraden der Herzinsuffizienz auf, möglicherweise reflektiert durch die Anwendung von hoch dosierten Schleifendiuretika oder bei Patienten, die an Hyponatriämie oder eingeschränkten Nierenfunktion leiden.


Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie sind der Therapiebeginn und die Anpassung der Dosierung streng zu kontrollieren. Ähnliche Überlegungen gelten für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu Herzinfarkt oder Schlaganfall führen kann.


Beim Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht und gegebenenfalls eine intravenöse Infusion mit normaler Kochsalzlösung eingeleitet werden. Ein vorübergehender Blutdruckabfall ist keine Kontraindikation für weitere Dosen, die gewöhnlich ohne weitere Schwierigkeiten verabreicht werden können, sobald sich der Blutdruck nach Volumenausdehnung wieder erhöht hat.


Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz und normalen oder niedrigen Blutdruck kann unter Ramipril eine weitere Senkung des systemischen Blutdrucks eintreten. Diese Wirkung ist zu erwarten und in der Regel kein Grund für einen Abbruch der Therapie. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Reduktion der Dosis oder ein Abbruch der Therapie mit Ramipril notwendig werden.


Aorten- und Mitralklappenstenose / Hypertrophe Kardiomyopathie

Wie andere ACE-Hemmer sollte Ramipril bei Patienten mit Mitralklappenstenose und erhöhtem linksventrikulären Ausgangswiderstand, wie im Falle einer Aortenstenose oder einer hypertrophen Kardiomyopathie, nur mit Vorsicht verabreicht werden. Im Falle von hämodynamischen Auswirkungen darf keine feste Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid verabreicht werden.


Primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom)

Die Kombination Ramipril + Hydrochlorothiazid ist keine Behandlung der Wahl für primären Hyperaldosteronismus. Wenn Ramipril + Hydrochlorothiazid bei einem Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus angewendet wird, ist eine sorgfältige Überwachung des Plasmakaliumspiegels erforderlich.


Eingeschränkte Nierenfunktion

Siehe Abschnitt 4.2.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie nach Beginn einer Behandlung mit ACE-Hemmern zu einer weiteren Einschränkung der Nierenfunktion führen. In diesem Zusammenhang ist von einer akuten, normalerweise reversiblen Niereninsuffizienz berichtet worden.


Bei einigen Patienten mit beidseitiger Renalarterienstenose oder mit Arterienstenose einer Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, sind Erhöhungen des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins aufgetreten, die in der Regel nach Abbruch der Therapie reversibel waren. Das Risiko ist bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz am höchsten. Falls der Patient gleichzeitig an einer renovaskulären Hypertonie leidet, ist das Risiko für eine schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz erhöht. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter strenger ärztlicher Kontrolle und in niedrigen Dosen und sorgfältiger Dosisanpassung erfolgen. Da eine Behandlung mit Diuretika zu den oben genannten Symptomen beitragen kann, sollte diese abgesetzt und während der ersten Wochen einer Therapie mit Ramipril die Nierenfunktion überwacht werden.


Bei einigen Hypertonikern ohne offensichtlich schon bestehender Nierengefäßerkrankung und insbesondere, wenn Ramipril gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wurde, sind Erhöhungen des Harnstoff- und Serumkreatininspiegels beobachtet worden, die in der Regel geringfügig und reversibel waren. Normalerweise tritt dies eher bei Patienten mit bereits bestehender Nierenschädigung auf.

Unter Umständen ist eine Verminderung der Dosis und/oder das Absetzen des Diuretikums bzw. Ramipril erforderlich.


Nierentransplantierte Patienten

Da für Patienten kurz nach einer Nierentransplantation keine Erkenntnisse vorliegen, wird die Verabreichung von Ramipril nicht empfohlen.


Überempfindlichkeit / Angioödem

Bei Patienten, die mit Angiontensin-konvertierenden Enzymhemmern, einschließlich Ramipril, behandelt wurden, wurde nur in seltenen Fällen von Angioödemen des Gesichts, der Gliedmaßen, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen sollte Ramipril unverzüglich abgesetzt und eine geeignete Behandlung und Überwachung eingeleitet werden, um die vollständige Rückbildung aller Symptome vor der Entlassung des Patienten zu gewährleisten. Auch bei Patienten ohne Atemnot, bei denen nur die Zunge betroffen ist, kann eine länger anhaltende Beobachtung erforderlich sein, da die Behandlung mit Antihistaminen und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist.


Sehr selten wurde über Todesfälle durch Angioödeme in Form von Kehlkopfödemen oder Zungenödemen berichtet.


Ödeme, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind, verursachen wahrscheinlich auch Atemwegsblockierung, insbesondere bei Patienten nach einer Operation an den Atemwegen. In diesen Fällen sollte sofort eine Notfalltherapie eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.9). Diese kann in der Verabreichung von Adrenalin und/oder dem Freihalten der Luftwege bestehen. Der Patient sollte unter strenger ärztlicher Aufsicht beobachtet werden, bis die Symptome vollständig und nachhaltig abgeklungen sind.


Bei Patienten mit einem Angioödem in der Anamnese, das nicht im Zusammenhang mit einer Therapie mit einem ACE-Hemmer stand, kann das Risiko für ein Angioödem während der Verabreichung eines ACE-Hemmers erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3).


Anaphylaktoide Reaktionen bei Hämodialysepatienten

Bei Patienten, bei denen eine Dialyse mit High-flux-Membranen (z. B. AN 69) und gleichzeitig eine Behandlung mit einem ACE-Hemmer durchgeführt werden, sind anaphylaktoide Reaktionen beschrieben worden. Bei diesen Patienten muss ein anderer Dialysemembrantyp verwendet oder eine andere Klasse von Antihypertensika gegeben werden.


Anaphylaktoide Reaktionen während der Low-Density-Lipoprotein (LDL) Apherese

In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmern während einer LDL-Apherese (Low-Density-Lipoprotein, Lipoprotein mit geringer Dichte) mit einem Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktoiden Reaktionen aufgetreten. Diese Reaktionen wurden durch eine zeitweilige Unterbrechung der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese vermieden.


Desensibilisierung

Bei Patienten, die während einer Desensibilisierungsbehandlung ACE-Hemmer erhalten (z. B. Insektengift), traten nachhaltige anaphylaktiode Reaktionen auf. Bei denselben Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn die Therapie mit ACE-Hemmern vorübergehend abgesetzt wurde, sie traten jedoch nach versehentlicher Wiederanwendung des Arzneimittels erneut auf.


Leberversagen

In sehr seltenen Fällen werden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt und sich zu einer fulminanten Nekrose und (manchmal) bis hin zum Tod weiterentwickelt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist bisher nicht geklärt. Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, und bei denen es zur Gelbsucht oder einer erheblichen Vermehrung der Leberenzyme kommt, sollte Rampril sofort abgesetzt und eine medizinische Nachbehandlung eingeleitet werden.


Neutropenie/ Agranulozytose

Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, ist über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet worden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere erschwerende Faktoren tritt eine Neutropenie nur selten auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Ramipril sollte mit äußerster Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen Gefäßkollagenosen, Immunsuppressionstherapie oder eine Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid bzw. eine Kombination dieser erschwerenden Faktoren vorliegt. Dies gilt insbesondere, wenn bereits eine Nierenfunktionsstörung vorhanden ist. Bei einigen dieser Patienten kam es zu schweren Infektionen, die in einigen wenigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Wird Ramipril bei diesen Patienten angewendet, ist eine regelmäßige Kontrolle der weißen Blutzellen empfehlenswert. Die Patienten sollten dazu angewiesen werden, jedes Anzeichen einer Infektion mitzuteilen.


Ethnische Gruppe

ACE-Hemmer können bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu Angioödemen führen als bei Patienten anderer Hautfarbe.

Wie andere ACE-Hemmer senkt Ramipril den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe unter Umständen weniger wirksam als bei Patienten mit anderer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz von niedrigeren Reninwerten bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen.


Husten

Während der Anwendung von ACE-Hemmern wurde das Auftreten von Husten beobachtet. Der Husten ist charakteristischerweise unproduktiv, anhaltend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. Im Rahmen einer Differenzialdiagnose sollte ein durch ACE-Hemmer ausgelöster Husten in Betracht gezogen werden.


Chirurgische Eingriffe/Anästhesie

Bei Patienten mit großchirurgischen Eingriffen oder während der Anästhesie mit blutdrucksenkenden Wirkstoffen blockiert Ramipril die Angiotensin-II-Bildung, die sekundär auf die komensatorische Reninsekretion erfolgt. Eine Hypotonie, bei der dieser Mechanismus als Ursache angenommen wird, kann durch Volumenexpansion korrigiert werden.


Hyperkaliämie

Bei einigen Patienten, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, behandelt werden, konnte eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels beobachtet werden. Hyperkaliämie-gefährdete Patienten sind Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus oder solche mit gleichzeitiger Anwendung von kaliumsparender Diuretika, von Kaliumersatzstoffen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, bzw. Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die mit einer Erhöhung des Serumkaliumspiegels verbunden sind (z. B. Heparin). Eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliumspiegels wird empfohlen, wenn die gleichzeitige Anwendung der oben genannten Wirkstoffe vorgesehen ist (siehe Abschnitt 4.5).


Diabetiker

Bei Diabetikern, die mit oraler Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte im ersten Monat der Behandlung mit einem ACE-Hemmer eine strenge Kontrolle des Blutzuckers durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).


Lithium

Eine Kombination von Lithium und Ramipril wird grundsätzlich nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).


Kaliumersatzstoffe, kaliumsparende Diuretika und kaliumhaltige Salzersatzstoffe

Obwohl die Kaliumspiegel in klinischen Studien mit ACE-Hemmern gewöhnlich innerhalb der normalen Grenzwerte lagen, trat bei einigen Patienten dennoch eine Hyperkaliämie auf. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparender Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid) bzw. von Kaliumersatzstoffen oder von kaliumhaltigen Salzersatzstoffen. Vor allem bei Patienten mit verringerter Nierenfunktion können Kaliumersatzstoffe, kaliumsparenede Diuretika bzw. kaliumhaltige Salzersatzstoffe zu einer erheblichen Erhöhung des Serumkaliumspiegels führen.

Die gemeinsame Verabreichung von Ramipril und kaliumsparender Diuretika kann eine diuretikainduzierte Hypokaliämie beleben.


Hydrochlorothiazid


Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen können Thiazide zur Azotämie führen. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion kann eine kumulierte Wirkung des Arzneimittels auftreten. Sollte sich eine progressive Niereninsuffizienz entwickeln, die gewöhnlich mit einem Anstieg des Reststickstoffs (Non-Protein Nitrogen) einhergeht, ist eine sorgfältige Beurteilung der Behandlung erforderlich und ein Abbruch der Diuretikatherapie in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.3).


Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder progressiven Leberfunktionsstörungen sollten Thaizide nur mit Vorsicht eingesetzt werden, da geringe Schwankungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein Leberkoma verursachen können (siehe Abschnitt 4.3).


Metabolische und endokrine Wirkungen

Die Behandlung mit Thiaziden kann zu einer verringerten Glukosetoleranz führen. Bei Diabetes kann eine Dosisanpassung von Insulin oder oraler Diabetika erforderlich sein. Während einer Behandlung mit Thiaziden kann sich ein latenter Diabetes mellitus manifestieren.


Erhöhte Glycerin- und Triglyceridwerte werden mit einer Triglycerid-Diuretikatherapie in Zusammenhang gebracht. Bei einigen Patienten, die mit Thiazid-Diuretika behandelt werden, kann es zu einer Hyperurikämie oder einer manifesten Gicht kommen.


Gicht

Bei bestimmten Patienten kann die Behandlung mit Thiaziden Hyperurikämie und/oder Gicht verursachen. Ramipril kann jedoch die Harnsäureausscheidung erhöhen und so die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.


Störungen des Elektrolythaushalts

Bei jedem Patienten, der mit Diuretika behandelt wird, sollten die Serumelektrolyte in angemessenen Abständen regelmäßig untersucht werden.


Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können ein Ungleichgewicht im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) verursachen. Warnzeichen für einen gestörten Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt sind Mundtrockenheit, Durst, Kraftlosigkeit, Lethargie, Schläfrigkeit, Ruhelosigkeit, Myalgie oder Muskelkrämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und Magen-und Darmstörungen, wie Übelkeit und Erbrechen.


Obwohl eine Hypokaliämie während der Behandlung mit Thiazid-Diuretika entstehen kann, ist es möglich, eine diuretikabedingte Hypokaliämie durch die gleichzeitige Anwendung von Ramipril abzuschwächen. Bei Patienten mit Leberzirrhose, mit rascher Diurese und bei Patienten, bei denen keine ausreichende orale Aufnahme von Elektrolyten gegeben ist, oder die gleichzeitig mit Kortikosteroiden bzw. ACTH behandelt werden, ist das Risiko für eine Hypokaliämie besonders hoch (siehe Abschnitt 4.5).


Bei heißem Wetter kann es bei ödematischen Patienten zu Hyponatriämie kommen. Der Chloridmangel ist im Allgemeinen geringfügig und erfordert keine Behandlung.

In der Regel können Thiazide die Kalziumausscheidung im Urin verringern und einen leichten, vorübergehenden Anstieg des Serumkalziums verursachen, auch wenn keine bekannten Störungen im Kalziummetabolismus bestehen. Eine ausgeprägte Hyperkalziämie kann auf versteckten Hyperparathyreoidismus hinweisen. Thiazide sollten vor einer Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktionen abgesetzt werden. Thiazide führen zu erhöhter renaler Magnesiumausscheidung, die eine Hypomagnesiämie zur Folge haben kann.


Neutropenie / Agranulozytose

Die feste Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid sollte abgesetzt werden, wenn eine Nutropenie (Neutrophilzahl kleiner als 1000/mm3) festgestellt wird.


Antdoping-Test

Die in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid kann zu einem positiven Untersuchungsergebnis im Rahmen eines Doping-Tests führen.


Sonstiges

Bei Patienten mit oder ohne Vorgeschichte von allergischem Asthma oder Bronchialasthma können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Es wurde von einer Möglichkeit der Exazerbation oder der Aktivierung von systemischen Lupus Erythematose berichtet.


Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat.

Bei Patienten mit einer seltenen, vererbten Galaktoseintoleranz, einem Lapp-Laktasemangel oder einer Glukose-Galaktose-Malabsoprtion sollte dieses Arzneimittel nicht angewendet werden.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Wechselwirkungen von Ramipril/Hydrochlorothiazid-Tabletten und anderen ACE-Hemmern oder Arzneimitteln mit dem Bestandteil Hydrochlorothiazid wurden beobachtet.

Ramipril


Diuretika

Erhält ein Patient, der mit Ramipril behandelt wird, zusätzlich ein Diuretikum, ist die antihypertensive Wirkung in der Regel additiv.


Bei Patienten, die bereits mit Diuretika behandelt werden, und insbesondere bei solchen, bei denen erst vor kurzem mit der Behandlung begonnen wurde, kann es gelegentlich zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen, wenn Ramipril zusätzlich verabreicht wird. Die Möglichkeit des Auftretens einer symptomatischen Hypotonie unter Ramipril kann vermindert werden, indem das Diuretikum vor Beginn der Behandlung mit Ramipril abgesetzt wird (siehe Abschnitt 4.4).


Nichtsteroidale entzündungshemmende Antirheumatika (NSAR) einschließlich Acetylsalicylsäure < 3 g/Tag

Die chronische Verabreichung von NSARs kann die blutdrucksenkende Wirkung eines ACE-Hemmers reduzieren. NSARs und ACE-Hemmer haben keine additive Wirkung auf die Erhöhung des Serumkaliums und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind in der Regel reversibel. In seltenen Fällen kann ein akutes Nierenversagen auftreten, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, z. B. bei älteren Patienten und Patienten mit Wasserverlust.


Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Glyceriltrinitrat und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatoren kann den Blutdruck weiter senken.


Trizyklische Antidepressiva / Antipsychotika / Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit einem ACE-Hemmer kann zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).


Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern reduzieren: die Patienten müssen genau überwacht werden.


Antidiabetika

Aus epidemiologischen Studien haben sich Hinweise ergeben, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale hypoglykämische Wirkstoffe) zu einer erhöhten blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko für eine Hypoglykiämie führen kann. Dieses Phänomen schien in den ersten Wochen einer kombinierten Behandlung und bei Patienten mit Niereninsuffizenz wahrscheinlicher.


Nitrate, Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und/oder Beta-Blocker

Ramipril kann gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (kardiologische Dosis), Thrombolytika, Beta-Blockern und/oder Nitraten verabreicht werden.


Allopurinol

Die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern und Allopurinol erhöht das Risiko für Nierenversagen und kann zu einem erhöhten Leukopenie-Risiko führen.


Ciclosporin

Die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern und Ciclosporin erhöht das Risiko für Nierenversagen und Hyperkaliämie.


Lovastatin

Die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern und Lovastatin erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.


Procainamid, Zytostatika oder Immunsuppressiva

Die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Leukopenie-Risiko führen.


Hämodialyse

Ramipril/Hydrochlorothiazid ist bei Dialysepatienten nicht indiziert, da ein häufiges Auftreten von anaphylaktoiden Reaktionen bei Patienten beobachtet wurde, bei denen eine Dialyse mit High-Flux-Membran erfolgte und die gleichzeitig einen ACE-Hemmer erhielten. Diese Kombination sollte vermieden werden.


Hydrochlorothiazid


Amphotericin B (parental), Carbonoxolon, Kortikosteroide, Kortikotropin (ACTH) oder stimulierende Laxanzien

Hydrochlorothiazid kann Elektrolytstörungen verursachen, insbesondere Hypokaliämie.


Kalziumsalze

Aufgrund einer verringerten Ausscheidung kann die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika zu einem Anstieg des Serumkalziums führen.


Herzglykoside

Erhöhtes Risiko einer Digitalis-Intoxikation in Verbindung mit einer Thiazid-induzierten Hypokaliämie.


Cholestyraminharz und Colestipol

Diese können die Absorption von Hydrochlorothiazid verringern oder verlangsamen. Daher sollten Sulfonamid-Diuretika mindestens eine Stunde vor oder 4 bis 6 Stunden nach diesem Arzneimittel eingenommen werden.


Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z.B. Tubocurarinchlorid)

Die Wirkung dieses Arzneimittels kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.


Arzneimittel, die mit Torsades de pointes in Zusammenhang stehen

Im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung von Hydrochlorothiazid mit Arzneimitteln, die mit Torsades de pointes in Zusammenhang stehen, z. B. einige Antipsychotika und andere Arzneimittel, die bekanntermaßen Torsades de pointes induzieren, ist wegen des Hypokaliämie-Risikos Vorsicht geboten.


Sotalol

Thiazid-induzierte Hypokaliämie kann das Risiko für eine solatolinduzierte Arrhytmie erhöhen.


Ramipril/Hydrochlorothiazid


Kaliumhaltige Nahrungsergänzungsmittel, kaliumsparende Diuretika oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe

Obwohl die Kaliumspiegel in klinischen Studien mit ACE-Hemmern möglicherweise innerhalb normaler Grenzwerte lagen, trat bei einigen Patienten Hyperkaliämie auf. Risikofaktoren für die Entwicklung von Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Verabreichung kaliumsparender Diuretika (z. B. Spironolacton, Triametren oder Amilorid), Kaliumersatzstoffen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen. Vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können Kaliumersatzstoffe, kaliumsparende Diuretika oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe zu einem erheblichen Anstieg des Seriumkaliumspiegels führen.


Die gemeinsame Verabreichung von Ramipril mit einem kaliumsparenden Diuretikum kann eine diuretikainduzierte Hypokaliämie abschwächen.


Lithium

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern wurde von reversiblen Erhöhungen der Serumlithiumkonzentration und der Lithiumtoxizität berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöhen und eine bereits erhöhte Lithiumtoxizität mit ACE-Hemmern noch weiter verstärken. Die Anwendung von Ramipril mit Lithium wird nicht empfohlen. Wird die Kombination dennoch für notwendig erachtet, sollten die Serumlithiumwerte sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).


Trimethoprim

Die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern und Thiaziden mit Trimethoprim erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.


Orale Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoff/Biguinaide, wie Metformin), Insulin

Hydrochlorothiazid kann unter Umständen die Wirkung dieser Arzneimittel verringern und Ramipril kann die hypogykämische Wirkung verstärken.


Natriumchlorid

Verringert die blutdrucksenkende Wirkung der festen Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid.


Behandlung mit hoch dosierten Salicylaten (> 3 g/Tag)

Hydrochlorothiazid kann die toxische Wirkung Salicylaten auf das ZNS potenzieren.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:


Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Verabreichung von ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).


Der epidemiologische Nachweis bezüglich des Teratogenitätsrisikos nach einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer im ersten Schwangerschaftstrimester ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem ACE-Hemmer nicht unumgänglich ist, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Therapie umgestellt werden, die ein bewährtes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wurde, sollte die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sofort abgesetzt und gegebenenfalls eine alternative Therapie eingeleitet werden.


Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem ACE-Hemmer während des zweiten oder dritten Trimesters fetotoxisch wirkt (Nierenfunktionsstörungen, Oligohydramnion, Verlangsamung der Schädel-Ossifikation) und beim Neugeborenen toxische Wirkungen (wie Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) auslösen kann. (Siehe Abschnitt 5.3). Sollte eine Behandlung mit ACE-Hemmern ab dem dritten Schwangerschaftstrimester durchgeführt worden sein, werden eine Ultraschalluntersuchung der Nierenfunktion und ein EEG empfohlen. Säuglinge, deren Mütter mit ACE-Hemmern behandelt wurden, sollten sorgfältig auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).


Stillzeit:

Da nur unzureichende Informationen über die Anwendung von Ramipril während der Stillzeit vorhanden sind (siehe Abschnitt 5.2), wird die Anwendung von [Arzneimittel] nicht empfohlen und es sollte eine alternative Behandlung vorgezogen werden, die ein bewährtes Sicherheitsprofil für die Anwendung während der Stillzeit, insbesondere jedoch während der Stillzeit von Neugeborenen und Frühgeborenen, besitzt.


Hydrochlorothiazid:

Für die Anwendung von Hydrochlorothiazid während der Schwangerschaft, vor allem im ersten Trimester, liegen nur wenige Erkenntnisse vor. Tierstudien sind nur unzureichend vorhanden.

Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta. Die Anwendung von Hydrochlorothiazid während des zweiten und dritten Trimesters kann wegen der Wirkung von Hydrochlorothiazid ausgehend von seinem pharmakologischen Mechanismus einen Einfluss auf die fetoplazentare Perfusion haben und fetale bzw. neofetale Auswirkungen, wie Ikterus, Störungen im Elektrolythaushalt und Thrombozytopenie verursachen.

Hydrochlorothiazid sollte nicht bei Patienten mit Schwangerschaftsödem, Bluthochdruck und Präeklampsie in der Schwangerschaft angewendet werden, da ein Risiko für vermindertes Plasmavolumen und plazentare Hypoperfusion ohne einen begünstigenden Effekt auf den Krankheitsverlauf vorliegt.

Hydrochlorothiazid sollte nicht zur Behandlung von starkem Bluthochdruck bei schwangeren Frauen angewendet werden, ausgenommen in seltenen Fällen, wenn keine andere Behandlung möglich ist.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ramipril Comp KSK wirkt sich im geringen bis moderaten Maß auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen aus. Durch individuell auftretende Reaktionen kann die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden, wenn kein fester Fußhalt vorhanden ist. Das gilt vor allem bei Beginn der Behandlung, nach einer Dosiserhöhung, bei einem Präparatwechsel oder bei der gleichzeitigen Einnahme von Alkohol.


4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in Verbindung mit der Behandlung mit ACE-Hemmern, Ramipril oder Hydrochlorothiazid beobachtet.

Nach Beginn der Behandlung oder Dosissteigerung ist schwere Hypotonie aufgetreten. Davon sind vor allem bestimmte Risikogruppen betroffen (siehe Abschnitt 4.4). Symptome wie Schwindelgefühl, allgemeine Kraftlosigkeit, verschwommener Blick treten in seltenen Fällen mit Ohnmacht (Synkopen) auf. Einzelfälle von Tachykardie, Palpitationen, Angina pectoris, Herzinfarkt, schwere Hypotonie mit Schock, transitorischen ischämischen Attacken und Hirnblutung sowie ischämischer Hirninfarkt wurden bei ACE-Hemmern in Verbindung mit Hypotonie beobachtet.


Häufigkeit / Organsystemklasse

Häufig (>1/100, <1/10)

Gelegentlich (>1/1000, <1/100)

Selten (>1/10000, <1/1000)

Sehr selten (>1/10000), einschließlich Einzelfälle

Störungen im Blut- und Lymphkreislauf

Verminderung des Hämoglobins und Hämatokrits, Leukopenie, Thrombozytopenie

Agranulozytose, Panzytopenie, Eosinophilie, hämolytische Anämie bei Patienten mit G6-PDH-Defizienz

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypokaliämie, Hyperurikämie mit Erhöhung des Blutharnstoffs und Kreatinins, Hyperglykämie, Gicht

Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperchlorämie, Hyperkalziämie

Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts (besonders bei Patienten mit bestehender Nierenerkrankung), Hypochlorämie, metabolische Alkalose

Erhöhte Triglyceride, Hypercholesterinämie, Erhöhung der Serumamylase, Verschlechterung der Diabeteserkrankung

Psychische Erkrankungen

Apathie, Nervosität

Angstzustände, Verwirrtheit, Depressionen, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindelgefühl, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Kraftlosigkeit

Schläfrigkeit

Ruhelosigkeit, Geruchwahrnehmungsstörungen, Gleichgewichtsstörungen, Parästhesie

Erkrankungen der Augen

Konjunktivitis, Blepharitis

vorübergehende Myopie, verschwommener Blick

Erkrankungen der Ohren

Tinnitus

Herzerkrankungen

Synkope

Angina pectoris, Herzinfarkt, Arrhytmie, Palpitationen, Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Hypotonie

(nicht angioneurotisches) Knöchelödem

thromboembolische Erkrankung

Transiente ischämische Attacken, Hirnblutungen, Verschlechterung des Raynaud-Syndroms, Vaskulitis, venöse Erkrankungen, Thrombose, Embolie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Lungen

Husten, Bronchitis

Dysponie, Sinusitis, Rhinitis, Pharyngitis, Glossitis, Bronchospasma, allergische Lungenerkrankung

Angioneurotisches Ödem mit tödlicher Blockierung der Atemwege1), Lungenödem aufgrund von Hypersensibilität gegen Hydrochlorothiazid

Magen-Darm-Erkrankungen

Nausea, Bauchschmerzen, Erbrechen, Verdauungsstörungen

epigastrische Krämpfe, Durst, Verstopfung, Durchfall, Appetitlosigkeit

trockener Mund, Erbrechen, Geschmacksstörungen, Entzündungen der Mund- und Zungenschleimhaut, Sialadenitis, Glossitis

Ileus, (hämorrhagische) Pankreatitits

Erkrankungen der Leber- und Gallenfunktion

Erhöhung des Anteils der Leberenzyme und/oder Serabilirubin2)

Cholestatischer Ikterus/Gelbsucht2), Hepatitis, Cholezystitis (bei vorliegender Cholelithiase), Lebernnekrose

Erkrankungen der Haut- und Unterhaut

(allergische Reaktionen wie) Hautausschlag

Lichtempfindlichkeit, Pruritus, Urtikaria

Hautrötungen mit Hitzewallungen, Diaphorese, angioneurotisches Ödem

Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse, psoriasiforme und pemphigoide Hauterkrankungen, lupus erythematosus, Alopezie, Verschlechterung von Psoriasis, Onycholyse

Erkrankungen des Muskel- und Bindegewebes

Muskelkrämpfe, Myalgie, Arthralgie, Muskelschwäche, Arthritis

Lähmung

Erkrankungen der Nieren- und Harnwege

Proteinurie

Verschlechterung der Nierenfunktion, Erhöhung des Blut-Harnstoff-Stickstoffs (BUN) und Serumkreatinins, Dehydrierung

(akute) Niereninsuffizienz, nephrotisches Syndrom, interstitielle Nephritis, Oligurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brust

verminderte Libido

Impotenz

Allgemeine Erkrankungen Beschwerden am Verabreichungsort


Anaphylaktische Reaktionen, angioneurotisches Ödem1)

1)Erhöhtes Auftreten angioneurotischer Ödeme bei schwarzhäutigen Menschen. ACE-Hemmer traten bei einer kleinen Gruppe von Patienten in Verbindung mit dem Auftreten angioneurotischer Ödeme im Gesicht und im Mund-Rachenraum auf.

2)Beim Auftreten von Gelbsucht oder erhöhten Leberlaborwerten ist dringend ein Arzt aufzusuchen.

3)Beim Auftreten von akuten Hautreaktionen suchen Sie bitte umgehend einen Arzt auf.


Es wurde ein Symptomkomplex mit einem oder mehreren der nachfolgend genannten Symptome beobachtet: Fieber, Venenentzündung (Vaskulitis), Muskelschmerzen (Myalgie), Gelenkschmerzen/-entzündung (Arthralgia/Arthritis), positive antinukleäre Antikörper (ANA), erhöhte Blutsenkungsrate, erhöhte Anzahl an weißen Blutzellen (Eosinophile und Leukozyten), Hautausschlag, erhöhte Lichtempfindlichkeit. Weitere Hautreaktionen sind möglich.


4.9 Überdosierung

Symptome

Abhängig vom Ausmaß der Überdosierung können die folgenden Symptome auftreten: verzögerte Diurese, Elektrolytstörungen, schwere Hypotonie, Bewusstseinsstörungen (einschließlich Koma), Konvulsionen, Paresen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Kreislaufschock, Niereninsuffizienz und paralytischer Ileus.


Behandlung

Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richtet sich die Behandlung nach der Art und dem Zeitpunkt der Einnahme sowie nach der Art und dem Schweregrad der Symptome. Neben allgemeinen Maßnahmen (zur Vermeidung einer Aufnahme durch Magenspülung und Verabreichung von Aktivkohle, Beschleunigung des Durchgangs mit Natriumsulfat) müssen gegebenenfalls unter intensiver, medizinischer Aufsicht die wichtigen Parameter überwacht und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Der Ramipril-Bestandteil ist nur selten durch Dialyse eliminierbar (siehe Abschnitt 4.4 Anaphylaktische Reaktionen bei Hämodialysepatienten).


Bei Hypotonie sollte zunächst eine Kochsalzsubstitution erfolgen. Wenn der Patient nicht angemessen darauf anspricht, können zusätzlich Katecholamine intravenös verabreicht werden. Auch eine Angiotensin-II-Behandlung ist in Betracht zu ziehen.


Bei refraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie erfolgen.


Der Wasser-, Elektrolyt- und Säure-/Basenhaushalt sowie Blutzucker und Urin müssen konstant überwacht werden.


Im Falle eines lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödems der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfes wird die folgende Notfallbehandlung empfohlen:

Sofortige subkutane Verabreichung von 0,3 bis 0,5 mg Adrenalin oder langsame intravenöse Verabreichung von Adrenalin unter gleichzeitiger EKG-Überwachung und Blutdruckmessung.

Intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung von Glukokortikoiden.


Auch die intravenöse Verabreichung von Antihistaminen wird empfohlen.

Wenn ein bekannter C1-Inaktivator-Mangel besteht, kann zusätzlich zur Verabreichung von Adrenalin auch ein C1-Inaktivator in Erwägung gezogen werden.


5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika

ATC-Code: C09BA05


Die Tabletten der festen Kombination von Ramipril/Hydrochlorothiazid haben eine antihypertensive und diuretische Wirkung. In der antihypertensiven Behandlung können Ramipril und Hydrochlorothiazid einzeln oder in Kombination verabreicht werden. Die blutdrucksenkenden Eigenschaften der beiden Wirkstoffe ergänzen sich. Die antihypertensiven Wirkungen der beiden Substanzen sind nahezu additiv, wobei Ramipril den mit Hydrochlorothiazid einhergehenden Kaliumverlust abschwächen kann.


Ramipril

Ramiprilat, das aktive Stoffwechselprodukt des Prodrug Ramipril, hemmt das Enzym Dipeptidylcarboxypeptidase I (Synonyme: Angiotensinkonvertierendes Enzym, Kininase II). Dieses Enzym wird im Plasma katalysiert, wo die Gewebeumwandlung von Angiotensin I in den aktiven Vasokonstriktor Angiotensin II sowie der Abbau des aktiven Vasodilators Bradykinin stattfindet.


Die verminderte Bildung von Angiotensin II und die Hemmung des Abbaus von Bradykinin führen zur Vasodilatation.


Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Aldosteron stimuliert, führt Ramiprilat zu einer verringerten Anzahl des freigesetzten Aldosterons. Aus Tierversuchen zeigt sich, dass die erhöhte Bradykinin-Aktivität wahrscheinlich zu einer kardioprotektiven und endothelprotektiven Wirkung beiträgt. In welchem Maße dies auch für bestimmte Gegenwirkungen verantwortlich ist (z. B. trockener Husten), ist bisher noch ungeklärt.


Die Anwendung von Ramipril führt zu einer deutlichen Verringerung der peripheren Arterienresistenz. In der Regel treten keine größeren Veränderungen des Nierenplasmaflusses und der glomerulären Filtrationsrate auf.


Die Verabreichung von Ramipril-Tabletten führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Stehen und im Liegen, ohne dass dabei die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt. Die antihypertensive Wirkung stellt sich bei den meisten Patienten innerhalb von 1 bis 2 Stunden nach der Verabreichung einer Einzeldosis ein. Die höchste Wirkung wird 3-6 Stunden nach der Einnahme einer Einzeldosis beobachtet. Die nach einer Einzeldosis folgende antihypertensive Wirkung bleibt in der Regel für 24 Stunden bestehen. Während der fortlaufenden Behandlung mit Ramipril stellt sich die höchste blutdrucksenkende Wirkung nach 2 bis 4 Wochen ein. Es wurde gezeigt, dass die antihypertensive Wirkung bei einer Behandlungsdauer von 2 Jahren langfristig aufrecht erhalten werden konnte. Ein abrupter Abbruch der Therapie mit Ramipril hat keine unmittelbare und übermäßige Rückwirkung auf den Blutdruck.


Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum, das die Rückresorption von Natrium und Chlorid im distalen Tubulus hemmt. Die erhöhte Nierenausscheidung dieser Ionen wird von einer erhöhten Urinausscheidung begleitet (aufgrund der osmotischen Bindung von Wasser). Die Ausscheidung von Kalium und Magnesium erhöht sich, während die Absonderung von Harnstoffsäure verringert wird. Eine hohe Dosierung verursacht eine zunehmende Bikarbonatausscheidung und bei einer langfristigen Behandlung eine verringerte Ausscheidung von Kalzium.


Die folgenden antihypertensiven Wirkungsmechanismen von Hydrochlorthiazid sind möglich: veränderter Natriumhaushalt, Reduzierung des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, Veränderung der renalen vaskulären Resistenz sowie ein verminderte Ansprechbarkeit auf Noradrenalin und Angiotensin II.


Die Absonderung von Elektrolyten und Wasser beginnt ungefähr 2 Stunden nach der Einnahme. Die höchste Wirkung wird nach 3-6 Stunden erzielt und hält etwa für 6-12 Stunden an. Die antihypertensive Wirkung zeigt sich nach etwa 3-4 Tagen und kann bis zu 1 Woche nach Absetzen der Therapie anhalten.


Bei der langfristigen Behandlung wird die blutdrucksenkende Wirkung auch bei einer Dosierung erzielt, die geringer als die Dosis zur Erzielung einer diuretischen Wirkung ist. Die blutdrucksenkende Wirkung wird von einer leichten Erhöhung der Filterfraktion, der renalen Gefäßresistenz sowie der Plasma-Renin-Aktivität begleitet.


Eine hohe Einzeldosis von Hydrochlorothiazid führt zu einer Reduktion des Plasmavolumens, der glomerulären Filtrationsrate, des Nierenplasmaflusses und des durchschnittlichen Arterienblutdrucks. In der langfristigen Behandlung mit niedriger Dosis bleibt das Plasmavolumen gering, wobei sich die Herzleistung und die glomeruläre Filtrationsrate wieder auf den Wert zu Beginn der Behandlung normalisieren. Der durchschnittlichen Arterienblutdruck und die systemische Gefäßresistenz bleiben gering.

Thiazid-Diuretika können die Muttermilchproduktion hemmen.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ramipril

Die Resorption von Ramipril nach oraler Gabe erfolgt schnell. Ausgehend von der aus dem Urin gewonnenen Radioaktivität, die nur einen Eliminierungsweg darstellt, werden etwa 56 % des verabreichten Ramipril aufgenommen. Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung hat praktisch keinen Einfluss auf die Resorption.


Ramipril ist ein Prodrug und wird fast vollständig durch den First-Pass-Metabolismus in der Leber in den aktiven Metaboliten Ramiprilat überführt (Hydrolyse, bevorzugt in der Leber). Neben der Aktivierung zu Ramiprilat wird Ramipril glukuronidiert und zu Diketopiperazinsäure (Ester) umgewandelt. Auch Ramiprilat wird glukuronidiert und zu Diketopiperazinsäure (Säure) umgewandelt. Aufgrund der ausgeprägten First-Pass-Aktivierung/Metabolisierung des Prodrug beträgt die Bioverfügbarkeit von Ramipril nach oraler Gabe etwa 20 %. Die Bioverfügbarkeit von Ramiprilat beträgt nach oraler Gabe von 2,5 mg und 5 mg etwa 45 % im Vergleich zur Bioverfügbarkeit nach intravenöser Gabe derselben Dosis von Ramipril.


Die höchste Plasmakonzentration nach der oralen Gabe wird innerhalb von 1 Stunde erzielt. Die höchste Plasmakonzentration von Ramiprilat wird 2-4 Stunden nach oraler Gabe von Ramipril erreicht. Die Eliminationhalbwertszeit von Ramipril beträgt etwa 1 Stunde. Nach der intravenösen Gabe ist das Verteilungsvolumen von Ramipril etwa 90 l (1,21 l/kg) und das von Ramiprilat etwa 500 l (6,7 l/kg). Der Grad der Plasmaproteinbindung von Ramipril und Ramiprilat liegt bei etwa 73 % bzw. 56 %. Versuche mit stillenden Tieren haben gezeigt, dass Ramipril über die Muttermilch ausgeschieden wird.


Die Verringerung der Plasmakonzentration von Ramiprilat erfolgt in mehreren Phasen. In den ersten Verteilungs- und Eliminationsphasen sinkt die Ramiprilat-Plasmakonzentration mit einer Halbwertszeit von 3 Stunden. Es folgt eine Übergangsphase mit einer Halbwertszeit von etwa 15 Stunden und einer abschließenden Phase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasma-Konzentrationen und einer Halbwertszeit von 4 bis 5 Tagen. Die abschließende Phase ist bedingt durch die langsame Dissoziation von Ramiprilat aus der engen aber gesättigten Bindung an das ACE. Trotz der langen terminalen Halbwertszeit ist das Fließgleichgewicht (steady rate) mit gleichbleibenden Ramiprilat-Plasmakonzentrationen bei einer Mehrfachgabe von 2,5 mg Ramipril und mehr nach etwa 4 Tagen erreicht. Die effektive Halbwertszeit beträgt demnach bezogen auf die Dosierung 13 bis 17 Stunden nach Mehrfachgabe.


Nach oraler Gabe von 10 mg radioaktiv markierten Ramiprils werden etwa 40 % mit den Fäzes und etwa 60 % mit dem Urin ausgeschieden. Auch nach intravenöser Gabe von Ramipril werden zwischen 50 und 60 % der Dosis als Ramipril und seine Metaboliten im Urin wiedergefunden und etwa 50 % wurden offensichtlich nicht über die Niere ausgeschieden. Wird Ramiprilat intravenös gegeben, finden sich ca. 70 % der Dosis als Ramiprilat und seine Metaboliten im Urin wieder. Entsprechend wird somit ein Ramipril-Anteil von 30 % nicht renal ausgeschieden. Bei Patienten mit Gallengangsdrainage wurden innerhalb der ersten 24 Stunden nach oraler Einnahme von 5 mg Ramipril nahezu gleiche Dosisanteile von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin und in der Gallenflüssigkeit wiedergefunden. Etwa 80 bis 90 % der im Urin und in der Gallenflüssigkeit ausgeschiedenen Metaboliten wurden als Ramiprilat oder Metaboliten von Reamiprilat identifiziert. Der Anteil von Ramipril Glukonoid und Ramipril Diketopiperazin lag bei ca. 10-20 % der Gesamtmenge, wobei der nicht metabolisierte Anteil von Ramipril etwa 2 % betrug.


Die Pharmakokinetik von Ramipril und Ramiprilat bei gesunden Erwachsenen im Alter von 65 bis 75 Jahren waren ähnlich derer bei gesunden Jugendlichen.


Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz ist die Nierenausscheidung von Ramiprilat vermindert. Die renale Ramiprilat-Clearance nimmt proportional zur Kreatinin-Clearance ab. Daraus resultieren erhöhte Ramipril-Plasma-Konzentrationen, die langsamer abklingen, als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.


Eine eingeschränkte Leberfunktion führt bei hohen Dosen (10 mg) zu einer verzögerten Aktivierung von Ramipril zu Ramiprilat und einer erhöhten Ramipril-Plasma-Konzentration. Die Elimination von Ramiprilat wird verlangsamt.


Bei gesunden Erwachsenen, hypertensiven Patienten und bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde nach einer zweiwöchentlichen Behandlung mit 5 mg Ramipril einmal täglich keine relevante Ansammlung von Ramipril oder Ramiprilat beobachtet.


Stillzeit:

Nach einmaliger Einnahme von 10 mg Ramipril konnte der Wirkstoff in der Muttermilch nicht nachgewiesen werden. Die Wirkung bei wiederholter Einnahme ist jedoch nicht bekannt.


Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe zu etwa 70 % resorbiert und die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 70 %. Höchste Plasmakonzentrationen von 70 ng/ml werden innerhalb von 1,5 bis 4 Stunden nach oraler Gabe von 12,5 mg Hydrochlorothiazid erreicht. Maximale Plasmakonzentrationen von 142 ng/ml werden innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach oraler Gabe von 25 mg Hydrochlorothiazid erreicht. Höchste Plasmakonzentrationen von 260 ng/ml werden innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Gabe von 50 mg Hydrochlorothiazid erreicht. Hydrochlorothiazid wird zu etwa 40 % an Plasmaproteine gebunden. Hydrochlorothiazid wird in geringen Mengen über die Muttermilch ausgeschieden.


Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig unverändert renal ausgeschieden (mehr als 95 %). Nach oraler Gabe einer Einzeldosis werden 50 bis 70 % der Dosis innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden.

Das Arzneimittel erscheint bereits nach 60 Minuten nach der Einnahme in nachweisbaren Mengen im Urin. Die Eliminationshalbwertzeit von Hydrochlorothiazid bewegt sich in einem Bereich von 5 bis 15 Stunden.

Bei Niereninsuffizienz kann es zu einer verringerten Ausscheidung und einer verlängerten Halbwertszeit kommen. Die renale Hydrochlorothiazid-Clearance weist dabei eine enge Korrelation zur Kreatinin-Clearance auf. Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 10 mg/min konnten nur noch 10 % der eingenommenen Dosis im Urin nachgewiesen. Jüngere Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Ausscheidung zum Teil über den Gallenweg erfolgt.

Bei Leberzirrhose zeigten sich keine relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid. Untersuchungen der Kinetik von Hydrochlorothiazid bei Patienten mit Herzinsuffizienz liegen nicht vor.


Ramipril und Hydrochlorothiazid

Die gleichzeitige Verabreichung von Ramipril und Hydrochlorothiazid hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit der einzelnen Wirkstoffe. Die feste Kombination von 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid sowie die entsprechend freie Kombination von 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid sind bioäquivalent zu betrachten.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Ausgehend von den traditionellen Studien der Sicherheitspharmakologie, der Toxizität bei wiederholter Verabreichung, der Genotoxizität und des kanzerogenen Potenzials lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Tierversuchen haben die ACE-Hemmer negative Auswirkungen auf die spätfötale Entwicklung, die zum Tod des Fötus und kongenitalen Folgen führen, insbesondere in Bezug auf den Schädel. Es wurde auch von Fetotoxizität, intrauterinen Wachstumsstörungen und Patent ductus arteriosus berichtet. Diese Entwicklungsanomalien werden teilweise auf die direkte Wirkung von ACE-Hemmern auf das fötale Angiontensin-Renin-System und teilweise auf die Ischämie, verursacht durch mütterliche Hypotonie und Verschlechterungen im fetoplazentären Blutfluss und in der Sauerstoff-Nährstoff-Versorgung des Fötus, zurückgeführt (siehe Abschnitt 4.6).


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Prägelatinierte Stärke

Natriumstearylfumarat

Natriumwasserstoffcarbonat

Laktose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium


6.2 Inkompatibilitäten

Nicht bekannt.


6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (Aluminium/Aluminium) und/oder PP-Tablettenbehälter mit Trockenmittel (Siliziumgel) und LDPE-Kappe.


10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 und 100 Tabletten.


Nicht alle Packungsgrößen sind erhältlich.


6.6 Vorschriften zur Anwendung und Handhabung, <Entsorgung>

Keine besonderen Vorschriften.


7. INHABER DER ZULASSUNG

KSK-Pharma Vertriebs AG

Finkenstrasse 1

D-76327 Pfinztal-Berghausen

Deutschland


8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

5/25 mg: 62281.01.00


Für Dänemark:

5/25 mg: 36352


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

24.06.2005/ 28.08.2008


10. STAND DER INFORMATIONEN

März 2010