Ramipril-Comp. Q-Pharm 5 Mg/25mg Tabletten

Document: 28.06.2005 Fachinformation (deutsch) change

3838- 2 -

FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 62281.01.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Xeviram comp. 2,5mg/12,5mg Tabletten

Xeviram comp. 5mg/25mg Tabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Xeviram comp. 2,5mg/12,5mg:

1 Tablette enthält 2,5 mg Ramipril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid

Xeviram comp. 5mg/25mg:

1 Tablette enthält 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Tablette

Xeviram comp. 2,5mg/12,5mg:

Weiße bis cremefarbene, kapselförmige, nicht überzogene, flache Tabletten, 4 x 8 mm, Bruchrille. Markierung: "12,5”.

Xeviram comp. 5mg/25mg:

Weiße bis cremefarbene, kapselförmige, nicht überzogene, flache Tabletten, 8 mm Durchmesser, Bruchrille, markiert mit dem Logo des Herstellers.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Die fixe Kombination aus Ramipril/Hydrochlorothiazid ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck sich mit einer Ramipril-Monotherapie nicht ausreichend behandeln lässt.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene:

Die Anwendung der fixen Kombination Xeviram comp. wird nur nach vorangegangener individueller Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen empfohlen. Die Dosis kann in Abständen von mindestens 3 Wochen erhöht werden. Die übliche Anfangsdosis beträgt 2,5 mg Ramipril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid einmal täglich.

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt entweder 2,5 mg Ramipril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid oder 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min ist die Dosistitration der Einzelsubstanzen Ramipril und Hydrochlorothiazid vor einem Wechsel zu Xeviram comp. mit besonderer Sorgfalt vorzunehmen.

Die Dosis von Xeviram comp. muss so niedrig wie möglich gehalten werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Xeviram comp. ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m²Körperoberfläche, siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Leberfunktion:

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist vor einem Wechsel zu Xeviram comp. eine Dosistitration von Ramipril vorzunehmen.

Xeviram comp. ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und/oder Cholestase (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre):

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xeviram comp. bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) ist nicht erwiesen, die Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Xeviram comp. sollte als Einmaldosis morgens mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden. Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Ramipril, andere ACE-Hemmer, Thiazide oder andere Sulfonamid-Derivate, oder gegen einen der sonstigen Bestandteile.
Angioneurotisches Ödem in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit vorangegangener Therapie mit ACE-Hemmern.
Hereditäres/idiopathisches angioneurotisches Ödem.
Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche) oder Anurie.
Schwere Leberfunktionsstörung und/oder Cholestase.
Zweites und drittes Trimenon der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

FK 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ramipril

Symptomatische Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie ist bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie selten zu beobachten. Bei Hochdruckpatienten, die mit Ramipril behandelt werden, ist das Auftreten einer Hypotonie wahrscheinlicher, wenn ein Volumenmangel (z.B. auf Grund einer Behandlung mit Diuretika, bei salzarmer Ernährung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen) oder eine schwere reninabhängige Hypertonie vorliegt (siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne begleitender Nierenfunktionsstörung wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Am wahrscheinlichsten ist dies bei Patienten mit Herzinsuffizienz höherer Schweregrade, charakterisiert durch die Anwendung hoher Dosen von Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder funktionelle Niereninsuffizienz.

Patienten mit erhöhtem Risiko einer symptomatischen Hypotonie sind bei Behandlungsbeginn sowie bei Dosisanpassung sorgfältig zu überwachen. Entsprechendes gilt auch für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zum Myokardinfarkt oder zu einem zerebrovaskulären Insult führen kann.

Tritt eine Hypotonie auf, so ist der Patient in Rückenlage zu lagern, und falls notwendig, intravenös mit physiologischer Kochsalzlösung zu behandeln. Eine vorübergehende hypotone Reaktion stellt keine Gegenanzeige für nachfolgende Dosen dar; diese können in der Regel problemlos gegeben werden, sobald der Blutdruck nach Volumenexpansion wieder angestiegen ist.

Bei manchen Patienten mit Herzinsuffizienz und normalem oder niedrigem Blutdruck kann es unter Ramipril zu einem weiteren Absinken des systemischen Blutdrucks kommen. Dies ist vorhersehbar und in der Regel kein Grund für ein Absetzen der Behandlung. Wird die Hypotonie symptomatisch, so kann eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie erforderlich sein.

Aorten- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

Wie andere ACE-Hemmer ist auch Ramipril mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Mitralklappenstenose und Ausflussbehinderung des linken Ventrikels, wie z.B. Aortenstenose oder hypertrophe Kardiomyopathie. In hämodynamisch relevanten Fällen darf die fixe Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid nicht angewendet werden.

Primärer Aldosteronismus (Conn-Syndrom)

Die Anwendung der fixen Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid ist hier kontraindiziert, da Patienten mit primärem Aldosteronismus nicht auf blutdrucksenkende Arzneimittel ansprechen, deren Wirkung auf einer Hemmung des RAS-Systems beruht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Siehe Abschnitt 4.2. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie nach Beginn der Behandlung mit ACE-Hemmern zu weiteren Beeinträchtigungen der Nierenfunktion führen. In solchen Fällen wurde ein akutes Nierenversagen beobachtet, das in der Regel reversibel war.

Bei manchen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere wurde nach einer Behandlung mit

ACE-Hemmern ein Anstieg des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins beobachtet, der in der Regel nach Absetzen der Therapie reversibel war. Besonders wahrscheinlich ist dies bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Liegt außerdem eine renovaskuläre Hypertonie vor, so besteht ein erhöhtes Risiko einer schwerwiegenden Hypotonie sowie einer Niereninsuffizienz. Bei solchen Patienten sollte die Behandlung unter strenger medizinischer Beobachtung mit niedrigen Dosierungen und sorgfältiger Dosistitration begonnen werden. Da eine Behandlung mit Diuretika hierbei eine mitverursachende Rolle spielen kann, ist diese abzusetzen und die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Ramipril-Therapie zu überwachen.

Bei manchen Patienten ohne augenscheinliche vorbestehende Nierengefäßerkrankung kam es zu einem Anstieg des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins, der in der Regel geringfügig und vorübergehend war, insbesondere dann, wenn Ramipril gleichzeitig mit einem Diuretikum gegeben wurde. Wahrscheinlicher ist dies bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung. Eine Dosisreduktion und/oder ein Absetzen der Therapie mit dem Diuretikum und/oder Ramipril kann erforderlich sein.

Patienten nach Nierentransplantation

Es liegen keine Erfahrungen mit Patienten kurz nach einer Nierentransplantation vor; daher wird die Anwendung von Ramipril bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Überempfindlichkeit/Angiödem

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Ramipril behandelt wurden, wurde selten über angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Stimmritze und/oder des Kehlkopfs berichtet. Dies kann zu jeder Zeit während der Therapie auftreten. In solchen Fällen ist Ramipril sofort abzusetzen und eine geeignete Behandlung und Überwachung einzuleiten, um eine vollständige Rückbildung der Symptome zu gewährleisten, bevor der Patient entlassen wird. Auch in solchen Fällen, bei denen lediglich eine Schwellung der Zunge ohne Atembeschwerden vorliegt, kann eine längerfristige Beobachtung der Patienten erforderlich sein, da eine Behandlung mit Antihistaminika und Corticosteroiden unter Umständen nicht ausreichend ist.

Sehr selten wurde über Todesfälle auf Grund von angioneurotischem Ödem in Verbindung mit Kehlkopf- oder Zungenödem berichtet.

Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Stimmritze oder der Kehlkopf betroffen ist, kommt es wahrscheinlich zu einer Verengung der Atemwege, insbesondere dann, wenn in der Vergangenheit chirurgische Eingriffe an den Atemwegen vorgenommen wurden. In solchen Fällen ist umgehend eine Notfallbehandlung (siehe Abschnitt 4.9) einzuleiten. Diese umfasst gegebenenfalls die Gabe von Adrenalin und/oder das Offenhalten der Atemwege. Dabei ist der Patient bis zur vollständigen und anhaltenden Rückbildung der Symptome sorgfältig ärztlich zu überwachen.

Für Patienten, die in der Vergangenheit an angioneurotischen Ödemen litten, die nicht im Zusammenhang mit einer ACE-Hemmer-Therapie standen, kann das Risiko für angioneurotische Ödeme während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3).

Anaphylaktoide Reaktionen bei Hämodialyse-Patienten

Anaphylaktoide Reaktionen traten bei Patienten auf, die mit High-Flux-Membranen (z.B. AN 69) dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Bei diesen Patienten ist der Einsatz einer anderen Art von Dialysemembran oder einer anderen Klasse von Antihypertonika zu erwägen.

Anaphylaktoide Reaktionen beiLow-density-lipoprotein-(LDL)-Apherese

Selten kam es bei Patienten, die während einer Low-Density-Lipoprotein-(LDL)-Apherese mit Dextransulfat mit ACE-Hemmern behandelt wurden, zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Durch zeitweises Aussetzen der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese ließen sich diese Reaktionen vermeiden.

Hyposensibilisierung

Bei Patienten, die während einer Hyposensibilisierung (z.B. Bienengift) mit ACE-Hemmern behandelt wurden, traten anaphylaktoide Reaktionen auf. Bei denselben Patienten ließen sich diese Reaktionen durch zeitweises Aussetzen der ACE-Hemmer vermeiden, traten jedoch bei einer versehentlichen erneuten Gabe des Arzneimittels wieder auf.

Leberversagen

Sehr selten wurden ACE-Hemmer mit einem Krankheitsbild in Verbindung gebracht, das mit einer cholestatischen Gelbsucht oder Hepatitis beginnt und in eine fulminant verlaufende Nekrose übergeht sowie (in manchen Fällen) zum Tode führt. Der diesem Krankheitsbild zu Grunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt. Bei Patienten, bei denen es während der Behandlung mit Ramipril zu einer Gelbsucht oder zu einem deutlichen Anstieg der Leberenzymwerte kommt, ist Ramipril abzusetzen und eine entsprechende medizinische Nachsorge einzuleiten.

Neutropenie/Agranulozytose

Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie traten bei Patienten auf, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne sonstige Komplikationen tritt eine Neutropenie selten auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des

ACE-Hemmers reversibel. Ramipril ist mit äußerster Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit kollagenen Gefäßerkrankungen, bei immunsuppressiver Therapie, Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid oder bei einer Kombination dieser Risikofaktoren, insbesondere wenn eine vorbestehende Nierenfunktionsstörung vorliegt. Bei einigen dieser Patienten kam es zu ernsthaften Infektionen, die in einzelnen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wird Ramipril bei solchen Patienten eingesetzt, so ist eine periodische Überwachung der Leukozytenzahl ratsam; die Patienten sind dazu anzuhalten, jegliche Anzeichen einer Infektion zu melden.

Ethnische Abstammung

ACE-Hemmer führen bei schwarzen Patienten häufiger zu angioneurotischen Ödemen als bei nicht-schwarzen Patienten.

Ähnlich wie andere ACE-Hemmer kann auch Ramipril bei schwarzen Patienten eine geringere Senkung des Blutdrucks zeigen als bei nicht-Schwarzen; dies ist möglicherweise auf die größere Häufigkeit eines niedrigen Renin-Status bei der schwarzen hypertensiven Bevölkerung zurückzuführen.

Husten

Husten trat bei der Anwendung von ACE-Hemmern auf. Dieser ist typischerweise unproduktiv, anhaltend und bildet sich nach Absetzen der Therapie zurück. Ein durch ACE-Hemmer verursachter Husten ist bei der Differenzialdiagnose des Hustens zu berücksichtigen.

Chirurgische Eingriffe/Narkose

Bei Patienten, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen bzw. während einer Narkose mit Wirkstoffen, die zu einer Blutdrucksenkung führen, kann Ramipril die Bildung von Angiotensin II infolge der kompensatorischen Reninfreisetzung blockieren. Tritt eine Hypotonie auf, die auf diesen Mechanismus zurückgeführt wird, so kann diese durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Bei einigen Patienten wurde während einer Behandlung mit ACE-Hemmern einschließlich Ramipril ein Anstieg des Blutkaliumspiegels beobachtet. Das Risiko einer Hyperkaliämie besteht u.a. bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und solchen, die gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungspräparate oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate anwenden, sowie bei solchen Patienten, die andere Arzneimittel, die mit erhöhten Serumkaliumwerten in Verbindung gebracht werden (z.B. Heparin), einnehmen. Wird die gleichzeitige Anwendung der vorgenannten Wirkstoffe als angemessen erachtet, so wird eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliumspiegels empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Diabetiker

Bei Diabetikern unter Behandlung mit oralen Antidiabetika oder Insulin muss während des ersten Behandlungsmonats mit einem ACE-Hemmer eine engmaschige Blutzuckerkontrolle erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Lithium

Eine Kombination von Lithium und Ramipril wird generell nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Kalium-Ergänzungspräparate, kaliumsparende Diuretika und kaliumhaltigeSalzersatzpräparate

Obwohl in klinischen Studien mit ACE-Hemmern die Serumkalium-Konzentrationen in der Regel innerhalb der normalen Grenzen lagen, trat bei einigen Patienten eine Hyperkaliämie auf. Zu den Risikofaktoren für die Entstehung einer Hyperkaliämie zählen u.a. Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, sowie die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungspräparaten oder kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten. Die Anwendung von Kalium-Ergänzungspräparaten, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten kann insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliumspiegels führen.

Bei Gabe von Ramipril mit einem kaliumausschwemmenden Diuretikum lässt sich eine Besserung der diuretikabedingten Hypokaliämie erzielen.

Hydrochlorothiazid

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit Nierenerkrankungen können Thiazide zu einer Azotämie führen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu kumulativen Effekten der Arzneimittel kommen. Bei Auftreten einer progressiven Niereninsuffizienz, charakterisiert durch eine Zunahme von Nichteiweiß-Stickstoff, ist die Therapie einer sorgfältigen Betrachtung zu unterziehen, und ein Absetzen der Diuretika in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Leberfunktion

Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progressiven Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden, da geringfügige Schwankungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein Leberkoma auslösen können (siehe Abschnitt 4.3).

Auswirkungen auf den Stoffwechsel und das endokrine System

Eine Behandlung mit Thiaziden kann die Glucosetoleranz vermindern. Bei einem Diabetes kann eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann während der Behandlung mit Thiaziden manifest werden.

Erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridwerte wurden mit einer Thiazid-Diuretikatherapie in Verbindung gebracht. Bei einigen Patienten kann es durch die Behandlung mit Thiazid-Diuretika zu einer Hyperurikämie oder einer manifesten Gicht kommen.

Gicht

Eine Thiazid-Therapie kann bei bestimmten Patienten zu Hyperurikämie und/oder Gicht führen. Ramipril kann jedoch zu einer vermehrten Ausscheidung von Harnsäure führen und somit die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid abmildern.

Störungen des Elektrolythaushalts

Wie bei allen Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, muss in angemessenen Zeitabständen eine Bestimmung der Serum- Elektrolytwerte durchgeführt werden.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können zu Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts (Hypokaliämie, Hyponatriämie sowie hypochlorämische Alkalose) führen. Warnsignale für Störungen des Flüssigkeits- bzw. Elektrolythaushalts sind Mundtrockenheit, Durstgefühl, Schwäche, Lethargie, Benommenheit, Unruhe, Myalgie oder Muskelkrämpfe, Muskelerschöpfung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie sowie gastrointestinale Beschwerden wie z.B. Übelkeit und Erbrechen.

Die Anwendung von Thiazid-Diuretika kann zwar zu einer Hypokaliämie führen; eine diuretikabedingte Hypokaliämie lässt sich jedoch unter Umständen durch gleichzeitige Gabe von Ramipril abmildern. Die Möglichkeit einer Hypokaliämie besteht am stärksten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit beschleunigter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytzufuhr, sowie bei Patienten, die gleichzeitig mit Corticosterioden oder ACTH behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Ödempatienten kann bei heißem Wetter eine Hyponatriämie auftreten. Der Chloridmangel ist in der Regel von leichter Ausprägung und nicht behandlungsbedürftig.

Thiazide können die Ausscheidung von Calcium über den Urin vermindern und zu einem leichten, vorübergehenden Anstieg des Serum-Calciumspiegels führen, selbst wenn keine bekannten Störungen des Calciumstoffwechsels vorliegen. Eine deutliche Hyperkalzämie kann Ausdruck einer versteckten Hyperparathyreose sein. Vor der Durchführung von Tests zur Funktion der Nebenschilddrüse ist die Behandlung mit Thiaziden abzusetzen. Thiazide führen nachweislich zu einer vermehrten Ausscheidung von Magnesium über die Nieren, wodurch es zu einer Hypomagnesiämie kommen kann.

Neutropenie/Agranulozytose

Wird eine Neutropenie (Neutrophilenzahl < 1000 / mm³) festgestellt oder vermutet, ist die fixe Kombination aus Ramipril und Hydrochlorothiazid abzusetzen.

Dopingtests

Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid kann bei Dopingtests zu einem positiven Ergebnis führen.

Sonstiges

Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Patienten mit oder ohne allergischem Asthma oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten. Über die Möglichkeit einer Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde berichtet.

Diese Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Xeviram comp. nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen zwischen Ramipril/Hydrochlorothiazid-Tabletten, anderen ACE-Hemmern oder Hydrochlorothiazid-haltigen Arzneimitteln wurden beobachtet.

Ramipril

Diuretika

Wird ein Patient neben Ramipril zusätzlich mit einem Diuretikum behandelt, so ist die blutdrucksenkende Wirkung in der Regel additiv.

Bei Patienten unter Diuretika-Therapie, insbesondere solchen, die erst seit kurzer Zeit mit Diuretika behandelt werden, kann der Blutdruck gelegentlich übermäßig stark abfallen, wenn zusätzlich Ramipril gegeben wird. Die Möglichkeit einer symptomatischen Hypotonie durch Ramipril lässt sich minimieren, indem man das Diuretikum vor Beginn der Behandlung mit Ramipril absetzt (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) einschließlich Acetylsalicylsäure( ≥3 g/Tag)

Durch chronische Anwendung von NSAIDs kann die antihypertensive Wirkung eines ACE-Hemmers abgeschwächt werden. NSAIDs und ACE-Hemmer üben in Bezug auf den Anstieg des Serum-Kaliumspiegels eine additive Wirkung aus und können die Nierenfunktion verschlechtern. Diese Wirkungen sind in der Regel reversibel. Selten kann ein akutes Nierenversagen auftreten, insbesondere bei Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion, wie z.B. älteren oder dehydrierten Patienten.

Sonstige blutdrucksenkende Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Glyceroltrinitrat und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann der Blutdruck weiter absinken.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter anästhetischer Arzneimittel, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einer weiteren Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern; die Patienten sind sorgfältig zu überwachen.

Antidiabetika

Aus epidemiologischen Studien geht hervor, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und antidiabetischen Arzneimitteln (Insuline, orale blutzuckersenkende Arzneimittel) zu einer verstärkten blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen können. Während der ersten Wochen der kombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erschien die Wahrscheinlichkeit eines Auftretens dieses Phänomens höher.

Nitrate, Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und/oder Betablocker

Ramipril kann gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (kardiologische Dosierung), Thrombolytika, Betablockern und/oder Nitraten angewendet werden.

Allopurinol

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Allopurinol erhöht das Risiko eines Nierenversagens und kann auch zu einem erhöhten Leukopenie-Risiko führen.

Ciclosporin

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin führt zu einem erhöhten Risiko von Nierenversagen und Hyperkaliämie.

Lovastatin

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Lovastatin führt zu einem erhöhten Hyperkaliämie-Risiko.

Procainamid, zytostatische oder immunsuppressive Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Leukopenie-Risiko führen.

Hämodialyse

Bei dialysepflichtigen Patienten ist Ramipril/Hydrochlorothiazid nicht indiziert, da bei der Verwendung von High-Flux-Dialysemembranen und gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer häufig anaphylaktoide Reaktionen auftraten. Diese Kombination ist zu vermeiden.

Hydrochlorothiazid

Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Corticosteroide, Corticotropin (ACTH) oder stimulierende Abführmittel

Hydrochlorothiazid kann Störungen des Elektrolythaushaltes, insbesondere Hypokaliämie, verursachen.

Calciumsalze

Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiazid-Diuretika kann es auf Grund einer verminderten Ausscheidung zu einem Anstieg des Serum-Calciumspiegels kommen.

Herzglykoside

Erhöhtes Risiko einer Digitalis-Vergiftung in Kombination mit thiazidbedingter Hypokaliämie.

Colestyramin-Harz und Colestipol

Diese können die Resorption von Hydrochlorothiazid vermindern oder verlangsamen. Deshalb sind Sulfonamid-Diuretika mindestens eine Stunde vor oder vier bis sechs Stunden nach der Einnahme von Harzen einzunehmen.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z.B. Tubocurarinchlorid)

Die Wirkung dieser Arzneimittel kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

Arzneimittel, die zu einer Torsades de Pointes-Tachykardie führen können

Auf Grund des Hypokaliämie-Risikos ist besondere Vorsicht geboten, wenn Hydrochlorothiazid gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben wird, die mit Torsades de Pointes in Verbindung gebracht werden, wie z.B. manche Antipsychotika und andere Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie Torsades de Pointes auslösen.

Sotalol

Durch eine Thiazid-bedingte Hypokaliämie kann sich das Risiko Sotalol-bedingter Arrhythmien erhöhen.

Ramipril/Hydrochlorothiazid

Kalium-Ergänzungspräparate, kaliumsparende Diuretika und kaliumhaltige Salzersatzpräparate

Obwohl in klinischen Studien mit ACE-Hemmern die Serumkalium-Konzentrationen in der Regel innerhalb der normalen Grenzen lagen, trat bei einigen Patienten eine Hyperkaliämie auf. Zu den Risikofaktoren für die Entstehung einer Hyperkaliämie zählen u.a. Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus sowie die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungspräparaten oder kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten. Die Anwendung von Kalium-Ergänzungspräparaten, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten kann insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliumspiegels führen.

Bei Gabe von Ramipril mit einem kaliumausschwemmenden Diuretikum lässt sich eine Besserung der Diuretika-bedingten Hyperkaliämie erzielen.

Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern kam es zu reversiblen Erhöhungen der Serum-Lithiumkonzentration und der Toxizität. Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann das Risiko einer Lithium-Toxizität erhöhen und die bereits erhöhte Lithium-Toxizität bei ACE-Hemmern zusätzlich verstärken. Eine gleichzeitige Anwendung von Ramipril und Lithium wird nicht empfohlen; erweist sich diese Kombination allerdings als erforderlich, so sind die Serum-Lithiumkonzentrationen sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Trimethoprim

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Thiaziden mit Trimethoprim führt zu einem erhöhten Hyperkaliämie-Risiko.

Orale Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoffe/Biguanide wie Metformin), Insulin

Hydrochlorothiazid kann deren Wirkung möglicherweise vermindern; die blutzuckersenkende Wirkung kann durch Ramipril potenziert werden.

Natriumchlorid

Vermindert die blutdrucksenkende Wirkung der fixen Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid.

Behandlung mit hochdosierten Salicylaten (≥ 3 g/Tag)

Hydrochlorothiazid kann die toxische Wirkung von Salicylaten auf das ZNS potenzieren.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Ramipril/Hydrochlorothiazid wird während des ersten Trimenons nicht empfohlen. Bei geplanter oder nachgewiesener Schwangerschaft ist baldmöglichst eine alternative Therapie einzuleiten. Kontrollierte Studien zum Einsatz von ACE-Hemmern während der Schwangerschaft wurden am Menschen nicht durchgeführt; allerdings traten bei der Anwendung im ersten Trimenon in einer begrenzten Anzahl von Fällen keine Missbildungen auf.

Ramipril/Hydrochlorothiazid ist im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei längerfristiger Anwendung während des zweiten und dritten Trimenons kann es zu einer Toxizität beim Fetus (Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Knochenbildung im Schädel) sowie beim Neugeborenen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) kommen.

Hydrochlorothiazid kann bei längerfristiger Anwendung während des dritten Trimenons der Schwangerschaft zu einer fetoplazentaren Ischämie sowie zum Risiko einer Wachstumsverzögerung führen. Des Weiteren wurden bei einer Anwendung gegen Ende der Schwangerschaft seltene Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie beim Neugeborenen berichtet.

Hydrochlorothiazid kann das Plasmavolumen sowie die uteroplazentare Blutversorgung vermindern.

Sollte eine Einnahme von Ramipril/Hydrochlorothiazid ab dem zweiten Trimenon erfolgt sein, wird eine Ultraschalluntersuchung der Nieren und des Schädels empfohlen.

Stillzeit:

Ramipril/Hydrochlorothiazid ist während der Stillzeit kontraindiziert. Sowohl Ramipril als auch Hydrochlorothiazid treten in die Muttermilch über. Die Anwendung von Thiaziden während der Stillzeit wurde mit einem Rückgang der Milchproduktion bis hin zum Stillstand in Zusammenhang gebracht. Überempfindlichkeit gegen Sulfonamidderivate, Hypokaliämie und Kernikterus können auftreten. Auf Grund des Potenzials beider arzneilich wirksamen Bestandteile für ernste Nebenwirkungen beim gestillten Säugling, muss entschieden werden, ob abgestillt oder die Therapie abgesetzt wird; hierbei ist die Bedeutung der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Xeviram comp. hat geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Individuell unterschiedliche Reaktionen können die Verkehrstüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen und zum Arbeiten ohne festen Halt beeinträchtigen. Dies gilt insbesondere zu Beginn der Behandlung, nach einer Erhöhung der Dosis, bei einem Wechsel des Arzneimittels oder bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Bei einer Therapie mit ACE-Hemmern, Ramipril oder Hydrochlorothiazid wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet.

Schwere Hypotonie trat nach Therapiebeginn oder Dosiserhöhung auf. Dies gilt insbesondere für bestimmte Risikogruppen (siehe Abschnitt 4.4). Symptome wie Schwindel, allgemeines Schwächegefühl, verschwommenes Sehen, selten mit Bewusstseinsstörungen (Synkope) können auftreten. Für ACE-Hemmer wurde in Verbindung mit Hypotonie über einzelne Fälle von Tachykardie, Herzklopfen, Arrhythmie, Angina pectoris, Myokardinfarkt, schwerer Hypotonie mit Schock, transitorischen, ischämischen Attacken und Gehirnblutungen, sowie ischämischem Hirninfarkt berichtet.

Häufigkeit/

Systemorganklasse

Häufig
(> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich

(> 1/1000,
< 1/100)

Selten
(> 1/10000,
< 1/100)

Sehr selten
(< 1/10.000), einschließlich Einzelfälle

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

vermindertes Hämoglobin, verminderter Hämatokrit, Leukopenie, Thrombo-zytopenie

Agranulozytose, Panzytopenie, Eosinophilie, hämolytische Anämie bei Patienten mit

G6-PDH-Mangel

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Hypokaliämie, Hyperurikämie mit Anstieg von Blutharnstoff und Kreatinin, Hyperglykämie, Gicht	Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesi-ämie, Hyperchlorämie, Hyperkalziämie	Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaus-halts (insbe-sondere bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkran-kung), Hypo-chlorämie, metabolische Alkalose	erhöhte Serum-triglyzeride, Hypercholeste-rinämie, erhöhte Serumamylase, Verschlechterung eines Diabetes
Psychiatrische Erkrankungen		Apathie, Nervosität	Angstzustände, Verwirrtheit, Depressionen, Schlafstörungen
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Schwäche	Somnolenz	Unruhe, Störungen des Geruchssinns, Gleichgewichts-störungen, Parästhesien
Augenerkrankungen		Konjunktivitis, Blepharitis	Vorübergehende Myopie, Verschwomme-nes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Tinnitus
Herzerkrankungen			Synkope	Angina pectoris, Myokardinfarkt, Arrhythmien, Herzklopfen, Tachykardie
Gefäßerkrankungen	Hypotonie	(nicht-angio-neurotisches) Fußgelenködem	Thrombo-embolische Erkrankung	transitorische ischämische Attacken, zerebrale Hämorrhagie, Verschlechterung eines Morbus Raynaud, Vaskulitis, venöse Erkrankungen, Thrombosen, Embolien
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Husten, Bronchitis		Dyspnoe, Sinusitis, Rhinitis, Pharyngitis, Glossitis, Bronchospas-mus, allergische interstitielle Pneumonie	Angioneuro-tisches Ödem mit tödlicher Obstruktion der Luftwege¹⁾, Lungenödem auf Grund einer Überempfindlich-keit gegen Hydrochloro-thiazid

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit, Bauch-schmerzen, Erbrechen, Verdauungs-störungen	epigastrische Krämpfe, Durstgefühl, Verstopfung, Durchfall, Appetitverlust	Mundtrocken-heit, Erbrechen, Störungen des Geschmacks-empfindens, Entzündungen der Mund- und Zungenschleim-häute, Sialadenitis, Glossitis	Ileus, (hämorrhagische) Pankreatitis
Leber- und Gallen-erkrankungen			erhöhte Leberenzym- und/oder Bilirubinwerte²⁾	cholestatischer Ikterus/ Gelbsucht²⁾, Hepatitis, Cholezystitis (bei vorbestehender Cholelithiasis), Leberzellnekrose
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes³⁾	(allergische Reaktion wie) Hautausschlag	Lichtempfind-lichkeit, Pruritus, Urtikaria	Hautrötung mit Hitzewallungen (Flush), Diaphorese, angioneurotische Ödeme	Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, psoriforme und pemphigmoid-ähnliche Haut-reaktionen, Lupus erythematodes, Alopezie, Verschlechte-rung einer Psoriasis, Onycholyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-, und Knochenerkrankun-gen			Muskelkrämpfe, Myalgie, Arthralgie, Muskelschwäche, Arthritis	Paralyse
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Proteinurie	Verschlechte-rung der Nierenfunktion, Erhöhung des Blutharnstoff-Stickstoffwerts (BUN) und des Serumkreatinins, Dehydratation	(akute) Nieren-insuffizienz, nephrotisches Syndrom, interstitielle Nephritis, Oligurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		verminderte Libido	Impotenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort				Anaphylaktische Reaktionen, angioneurotische Ödeme¹⁾

¹⁾Erhöhte Häufigkeit angioneurotischer Ödeme bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe.
ACE-Hemmer wurden mit dem Auftreten angioneurotischer Ödeme im Gesicht und im Mund-Rachenraum bei einer kleinen Untergruppe von Patienten in Verbindung gebracht.

²⁾Bei Auftreten einer Gelbsucht oder eines Anstiegs der Leberenzymwerte ist eine medizinische Überwachung des Patienten erforderlich.

³⁾Bei schwerwiegenden Hautreaktionen ist sofort ein Arzt aufzusuchen.

Es wurde ein Symptomkomplex beobachtet, der eines oder mehrere der folgenden Symptome umfassen kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, positive antinukleäre Antikörper (ANA), erhöhte Blutkörperchensenkung (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, flüchtige Hautausschläge, erhöhte Lichtempfindlichkeit; des Weiteren können andere Hauterscheinungen auftreten.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

Je nach Ausmaß der Überdosierung können folgende Symptome auftreten: Verzögerte Diurese, Störungen des Elektrolythaushalts, schwere Hypotonie, Bewusstseinsstörungen (einschl. Koma), Konvulsionen, Parese, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Kreislaufschock, Niereninsuffizienz, sowie paralytischer Ileus.

Behandlung

Bei Überdosierung oder Vergiftungserscheinungen hängt die Behandlung von der Art und dem Zeitpunkt der Einnahme sowie von Art und Schweregrad der Symptome ab. Neben allgemeinen Maßnahmen (Verhinderung der Resorption durch Magenspülung, Gabe von Aktivkohle, Beschleunigung der Darmpassage durch Natriumsulfat) ist eine Überwachung der Vitalparameter sowie die Einleitung unterstützender Maßnahmen erforderlich; in manchen Fällen ist auch eine intensivmedizinische Behandlung notwendig. Die Ramipril-Komponente lässt sich selten per Dialyse eliminieren (siehe Abschnitt 4.4, Anaphylaktoide Reaktionen bei Hämodialyse-Patienten).

Bei Auftreten eines Blutdruckabfalls sollte zunächst der Flüssigkeitshaushalt mit Kochsalzlösung ausgeglichen werden. Bei ungenügendem Ansprechen können zusätzlich Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Angiotensin-II-Behandlung kann ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Bei refraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Behandlung eingeleitet werden.

Eine konstante Überwachung des Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Säure‑/Basenhaushalts, der Blutglucosewerte sowie der Harnausscheidung ist dringend erforderlich. Bei Auftreten einer Hypokaliämie muss Kalium zugeführt werden.

Bei Auftreten lebensbedrohlicher angioneurotischer Ödeme an Zunge, Stimmritze und/oder Kehlkopf wird folgende Notfallbehandlung empfohlen:

Sofortige subkutane Gabe von 0,3 bis 0,5 mg Adrenalin oder langsame intravenöse Gabe von Adrenalin, mit Überwachung von EKG und Blutdruck
Intravenöse oder intramuskuläre Gabe von Glucocorticoiden.
Auch die Gabe von Antihistaminika wird empfohlen.
Zusätzlich zur Anwendung von Adrenalin ist bei einem bekannten
C1-Inaktivator-Mangel eine Gabe von C1-Inaktivator in Betracht zu ziehen.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika,

ATC-Code: C09BA05.

Ramipril/Hydrochlorothiazid-Tabletten wirken blutdrucksenkend und diuretisch. Ramipril und Hydrochlorothiazid werden sowohl einzeln als auch in Kombination zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt. Die blutdrucksenkenden Wirkungen der beiden Substanzen ergänzen sich gegenseitig. Die blutdrucksenkenden Wirkungen der beiden Substanzen sind nahezu additiv; die durch Hydrochlorothiazid verursachte Kaliumausschwemmung wird durch Ramipril abgeschwächt.

Ramipril

Ramiprilat, der aktive Metabolit des Prodrug Ramipril, hemmt das Enzym Dipeptidylcarboxypeptidase I (Synonyme: Angiotensin-Converting-Enzym, Kininase II). Dieses Enzym wird im Plasma katalysiert, wo die Gewebe-Umwandlung von Angiotensin I in den aktiven Vasokonstriktor Angiotensin II sowie der Abbau des aktiven Vasodilatators Bradykinin stattfindet.

Eine verminderte Bildung von Angiotensin II und eine Hemmung des Abbaus von Bradykinin hat eine gefäßerweiternde Wirkung.

Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Aldosteron fördert, führt Ramiprilat zu einer verminderten Aldosteron-Freisetzung. Die erhöhte Aktivität von Bradykinin trägt wahrscheinlich zu den in Tierversuchen beobachteten kardioprotektiven und endothelprotektiven Wirkungen bei. Inwiefern dies auch als Ursache für bestimmte Nebenwirkungen (z.B. trockener Husten) in Betracht kommt, ist bisher nicht geklärt.

Die Anwendung von Ramipril führt zu einer deutlichen Verringerung des peripheren arteriellen Widerstands. In der Regel kommt es nicht zu signifikanten Veränderungen beim renalen Plasmafluss und der glomerulären Filtrationsrate.

Die Gabe von Ramipril-Tabletten führt bei Hochdruckpatienten zu einer Blutdrucksenkung sowohl im Stehen als auch im Liegen ohne kompensatorischen Anstieg der Pulsfrequenz. Bei den meisten Patienten zeigt sich die blutdrucksenkende Wirkung innerhalb von 1 bis 2 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis. Die maximale Wirkung wird 3 bis 6 Stunden nach der Einnahme erreicht. Bei einer Einzeldosis hält der blutdrucksenkende Effekt in

der Regel mindestens 24 Stunden an. Bei einer kontinuierlichen Behandlung mit Ramipril wird die maximale blutdrucksenkende Wirkung meist innerhalb von 2 bis 4 Wochen erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung lässt sich nachweislich in einer Langzeitbehandlung über 2 Jahre aufrechterhalten. Ein abruptes Absetzen von Ramipril führt nicht zu einem raschen und übermäßigen Wiederansteigen des Blutdrucks.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum. Es hemmt die Rückresorption von Natrium und Chlorid in den distalen Tubuli. Die vermehrte Ausscheidung dieser Ionen über die Nieren geht einher mit einer erhöhten renalen Harnausscheidung (auf Grund der osmotischen Bindung von Wasser). Die Ausscheidung von Kalium und Magnesium nimmt zu, während die Ausscheidung von Harnsäure vermindert ist. Bei hohen Dosierungen kommt es zu einer vermehrten Ausscheidung von Bicarbonat; bei einer Langzeitbehandlung wird die Calcium-Ausscheidung vermindert.

Folgende antihypertensive Wirkungsmechanismen sind möglich: Veränderungen des Natriumhaushalts, Verringerung des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, Veränderungen des Nieren-Gefäßwiderstands oder vermindertes Ansprechen auf Noradrenalin und Angiotensin II.

Die Ausscheidung von Elektrolyten und Wasser beginnt ca. 2 Stunden nach der Einnahme; die maximale Wirkung ist nach 3 bis 6 Stunden erreicht, und die Wirkung hält 6 bis 12 Stunden an. Die blutdrucksenkende Wirkung wird 3 bis 4 Tage nach Behandlungsbeginn sichtbar; nach Ende der Behandlung hält die Wirkung noch bis zu 1 Woche lang an.

Bei einer Langzeitbehandlung ist die blutdrucksenkende Wirkung bereits bei geringeren Dosierungen erkennbar, als zur Erzielung einer diuretischen Wirkung erforderlich sind. Mit der blutdrucksenkenden Wirkung kommt es zu einem leichten Anstieg der Filtrationsfraktion, des Nieren-Gefäßwiderstands, sowie der Plasmarenin-Aktivität.

Hohe Einzeldosen von Hydrochlorothiazid führen zu einer Verringerung des Plasmavolumens, der glomerulären Filtrationsrate, des renalen Blutflusses sowie des mittleren arteriellen Blutdrucks. Im Verlauf einer Langzeittherapie mit niedriger Dosierung bleibt das Plasmavolumen dauerhaft verringert, während das Herzzeitvolumen und die glomeruläre Filtrationsrate zum Ausgangswert vor Behandlungsbeginn zurückkehren. Der mittlere arterielle Blutdruck sowie der systemische Gefäßwiderstand bleiben vermindert.

Thiazid-Diuretika können die Produktion von Muttermilch hemmen.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ramipril

Ramipril wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Nach der wiedergefundenen Radioaktivität im Urin, welcher nur einen der möglichen Ausscheidungswege darstellt, wird die eingenommene Menge an Ramipril zu mindestens 56% resorbiert. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keine Auswirkungen auf die Resorption.

Ramipril ist ein Prodrug und unterliegt einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus in der Leber; dies spielt eine bedeutende Rolle bei der Bildung (durch Hydrolyse, hauptsächlich in der Leber) des einzigen aktiven Metaboliten Ramiprilat. Neben dieser Aktivierung zu Ramiprilat wird Ramipril glucuronidiert und in Ramiprildiketopiperazin (Ester) umgewandelt. Ramiprilat wird ebenfalls glucuronidiert und in Ramiprilatdiketopiperazin (Säure) umgewandelt. Auf Grund dieser Aktivierung/Metabolisierung des Prodrugs beträgt die Bioverfügbarkeit von Ramipril bei oraler Anwendung ca. 20%.

Nach oraler Anwendung von 2,5 mg und 5 mg Ramipril liegt die Bioverfügbarkeit von Ramiprilat bei ca. 45% im Vergleich zur Bioverfügbarkeit nach intravenöser Gabe von Ramipril bei gleicher Dosierung.

Die maximale Plasmakonzentration wird bei oraler Anwendung innerhalb 1 Stunde erreicht. Die maximale Plasmakonzentration von Ramiprilat wird innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach oraler Gabe von Ramipril erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit von Ramipril beträgt ca. 1 Stunde. Bei intravenöser Anwendung liegt das Verteilungsvolumen von Ramipril bei ca. 90 l (1,2 l/kg), das von Ramiprilat bei ca. 500 l (6,7 l/kg). Die Plasmaproteinbindung von Ramipril und Ramiprilat beträgt ca. 73% bzw. ca. 56%. Versuche mit säugenden Tieren haben gezeigt, dass Ramipril in die Muttermilch übertritt.

Die Plasmakonzentration von Ramiprilat nimmt polyphasisch ab. Die anfänglichen Verteilungs- bzw. Eliminationsphasen haben eine Halbwertszeit von ca. 3 Stunden. Darauf folgt eine Zwischenphase mit einer Halbwertszeit von ca. 15 Stunden, sowie eine Endphase mit sehr geringen Konzentrationen von Ramiprilat im Plasma und einer Halbwertszeit von 4 bis 5 Tagen. Diese Endphase ist bedingt durch die langsame Lösung von Ramiprilat aus der engen, aber gesättigten Bindung an ACE. Trotz der langen Eliminations-Endphase wird bei einer täglichen Dosierung von 2,5 mg Ramipril oder mehr nach ca. 4 Tagen eine Steady-state-Plasmakonzentration von Ramipril erreicht. Die dosierungsrelevante effektive Halbwertszeit beträgt 13 bis 17 Stunden bei Mehrfachdosierung.

Nach oraler Gabe von 10 mg radioaktiv markiertem Ramipril werden ca. 40% der Radioaktivität im Stuhl und 60% im Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Anwendung von Ramipril finden sich ca. 50 bis 60% der Dosis (in Form von Ramipril und dessen Metaboliten) im Urin wieder; ca. 50% werden offensichtlich auf nicht-renalem Wege ausgeschieden. Nach intravenöser Anwendung von Ramiprilat finden sich ca. 70% der Substanz und ihrer Metaboliten im Urin wieder, was darauf hindeutet, dass das Ramiprilat zu ca. 30% auf nicht-renalem Wege ausgeschieden wird. Nach oraler Anwendung von 5 mg Ramipril bei Patienten mit Gallenumleitungskatheter wurden Ramipril und dessen Metaboliten innerhalb der ersten 24 Stunden jeweils zu gleichen Teilen über den Urin und die Galle ausgeschieden.

Ca. 80 bis 90% der über Urin und Galle ausgeschiedenen Metaboliten wurden als Ramiprilat bzw. Metaboliten von Ramiprilat identifiziert. Ramiprilglucuronid und Ramiprildiketopiperazin machten ca. 10 bis 20% der Gesamtmenge aus, wohingegen der Anteil von nicht metabolisiertem Ramipril ca. 2% betrug.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ramipril und Ramiprilat bei gesunden Erwachsenen im Alter von 65 bis 75 Jahren unterscheiden sich nicht von denen bei gesunden jungen Erwachsenen.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist die Ausscheidung von Ramiprilat über die Niere verringert. Zwischen der renalen Clearance von Ramiprilat und der Kreatinin-Clearance besteht ein proportionales Verhältnis. Dies führt zu einer erhöhten Plasmakonzentration sowie zu einer verlängerten Elimination von Ramiprilat im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Bei Anwendung von Ramipril in hohen Dosierungen (10 mg) führt eine eingeschränkte Leberfunktion zu einer verzögerten Aktivierung von Ramipril zu Ramiprilat und somit zu einer erhöhten Ramipril-Plasmakonzentration. Die Elimination von Ramiprilat ist verlangsamt.

Bei gesunden Erwachsenen, bei Hochdruckpatienten und bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz wurde nach oraler Gabe von 5 mg Ramipril einmal täglich über 2 Wochen keine relevante Akkumulation von Ramipril und Ramiprilat beobachtet.

Hydrochlorothiazid

Bei oraler Anwendung wird Hydrochlorothiazid zu ca. 70% resorbiert; die Bioverfügbarkeit beträgt ebenfalls ca. 70%. Eine maximale Plasmakonzentration von 70 ng/ml wird innerhalb von 1,5 bis 4 Stunden nach oraler Anwendung von 12,5 mg Hydrochlorothiazid erreicht. Eine maximale Plasmakonzentration von 142 ng/ml wird innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach oraler Anwendung von 25 mg Hydrochlorothiazid erreicht. Eine maximale Plasmakonzentration von 260 ng/ml wird innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach oraler Anwendung von 50 mg Hydrochlorothiazid erreicht. Hydrochlorothiazid ist zu ca. 40% an Plasmaproteine gebunden.

Hydrochlorothiazid tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Hydrochlorothiazid wird fast vollständig (zu mehr als 95%) in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis werden 50 bis 70% innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden. Hydrochlorothiazid lässt sich bereits 60 Minuten nach der Einnahme im Urin nachweisen. Die Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid liegt zwischen 5 und 15 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird die Ausscheidung vermindert und die Halbwertszeit verlängert sich. Zwischen der renalen Clearance von Hydrochlorothiazid und der Kreatinin-Clearance besteht ein enger Zusammenhang. Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 10 mg/min waren lediglich 10% der gegebenen Dosis im Urin nachweisbar. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass die Ausscheidung zum Teil über die Galle erfolgt.

Bei einer Leberzirrhose zeigen sich keine relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik.

Studien zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Herzinsuffizienz liegen nicht vor.

Ramipril und Hydrochlorothiazid

Die gleichzeitige Anwendung von Ramipril und Hydrochlorothiazid hat keine Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit der einzelnen Komponenten. Die fixe Kombination von 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid und eine entsprechende freie Kombination von 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid sind als bioäquivalent zu betrachten.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Im Tierversuch führen ACE-Hemmer zu unerwünschten Ereignissen in der spätfetalen Entwicklung, die zum Tod des Feten sowie zu Fehlbildungen, insbesondere im Bereich des Schädels, führen. Fetotoxizität, intrauterine Wachstumsverzögerung sowie persistierender ductus arteriosus Botalli wurden ebenfalls beobachtet. Diese Anomalien in der Entwicklung werden einerseits auf die direkte Wirkung von ACE-Hemmern auf das Renin-Angiotensin-System des Fetus zurückgeführt und können andererseits bedingt sein durch eine Ischämie infolge der Verminderung der fetoplazentaren Blutversorgung und der Sauerstoff- und Nährstoffversorgung des Fetus nach maternaler Hypotonie (siehe Abschnitt 4.6).

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Sonstige Bestandteile

Vorverkleisterte Stärke (aus Maisstärke)

Natriumstearylfumarat

Natriumhydrogencarbonat

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate.

FX 6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30ºC lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (Aluminium/Aluminium)

Packungen mit 20, 50 und 100 Tabletten.

F4 6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Hinweise.

FZ 7. Pharmazeutischer Unternehmer

Pharmascope Ltd.

Unit 107

Ashbourne Industrial Estate

Co. Meath

Irland

F5 8. Zulassungsnummern

62281.00.00

62281.01.00

F6 9. Datum der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3838383- 3 -