^{Fachinformation}

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Ramipril-TEVA comp. 2,5 mg / 12,5 mg Tabletten

Ramipril-TEVA comp. 5 mg / 25 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ramipril-TEVA comp. 2,5 mg / 12,5 mg Tabletten

Eine Tablette enthält: 2,5 mg Ramipril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid

Ramipril-TEVA comp. 5 mg / 25 mg Tabletten

Eine Tablette enthält: 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Weiße, kapselförmige Tablette mit beidseitiger Bruchkerbe und einseitiger Prägung “R“ auf der einen Seite der Bruchkerbe und “H“ auf der anderen Seite der Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Die fixe Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Ramipril oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend eingestellt werden kann.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Diese fixe Dosiskombination ist nicht zur Anfangsbehandlung geeignet.

Elektrolyt- und/oder Flüssigkeitsmangel sollten ausgeglichen werden.

Erwachsene:

Die Anwendung der fixen Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid wird nur nach individueller Dosiseinstellung mit den Einzelkomponenten empfohlen. Die Dosis kann in Intervallen von mindestens 3 Wochen gesteigert werden. Die übliche Anfangsdosis beträgt 2,5 mg Ramipril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid einmal täglich. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt entweder 2.5 mg Ramipril und 12.5 mg Hydrochlorothiazid oder 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei älteren Patienten und bei Patienten, mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min, muss die individuelle Dosis der Einzelkomponenten Ramipril und Hydrochlorothiazid mit besonderer Vorsicht eingestellt werden, bevor auf die Kombination Ramipril/Hydrochlorothiazid umgestellt wird.

Sollte der Patient bereits von einer Behandlung mit einem Diuretikum profitieren, kann eine symptomatische Hypotonie nach der Anfangsdosis mit diesem Arzneimittel auftreten, insbesondere bei Patienten mit Salzmangel (Hyponatriämie) und/oder Hypovolämie, die durch die vorherige diuretische Behandlung hervorgerufen wurde. Das Diuretikum sollte 2 bis 3 Tage vor der Behandlung mit Ramipril/Hydrochlorothiazid abgesetzt werden. Bei Patienten, bei denen ein vorübergehendes Absetzten des Diuretikums nicht möglich ist, sollte die Behandlung mit 2,5 mg Ramipril begonnen werden.

Die Dosis von Ramipril/Hydrochlorothiazid sollte so niedrig wie möglich sein. Die maximale Tagesdosis beträgt 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Ramipril/Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit geringer bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Einstellung der Dosis mit Ramipril erfolgen, bevor auf Ramipril/Hydrochlorothiazid umgestellt wird. Ramipril/Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion und/oder Cholestase angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ramipril/Hydrochlorothiazid bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) ist nicht nachgewiesen, eine Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Ramipril/Hydrochlorothiazid sollte als Einzeldosis morgens mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Ramipril, andere ACE-Hemmer, Hydrochlorothiazid, andere Thiazide oder andere Sulfonamidderivate oder einen der sonstigen Bestandteile

• Angioödem in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit der Anwendung mit einem ACE-Hemmer.

• Hereditäres/idiopathische Angioödeme

• schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 mg/ml) oder Anurie

• schwer eingeschränkte Leberfunktion und/oder Cholestase

• zweites und drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ramipril

Symptomatische Hypotonie

Das Auftreten einer symptomatischen Hypotonie wird bei Patienten mit einer unkomplizierten Hypertonie selten beobachtet. Bei mit Ramipril behandelten Hypertonikern ist das Auftreten einer Hypotonie eher wahrscheinlich, wenn ein Volumenmangel vorliegt (z.B. infolge einer diuretischen Behandlung,salzarmer Diät, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen) oder wenn der Patient an einer schwerwiegenden reninabhängigen Hypertonie leidet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8)

Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer symptomatischen Hypotonie sollte der Beginn der Therapie und die Dosisanpassung streng überwacht werden. Dies gilt auch für Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärem Ereignis führen könnte.

Beim Auftreten einer Hypotonie muss der Patient in Rückenlage gebracht werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorübergehende hypotensive Reaktion ist nicht als Kontraindikation für die weitere Anwendung zu sehen, die im Allgemeinen ohne Schwierigkeiten fortgesetzt werden kann, sobald nach erfolgter Volumenexpansion ein Blutdruckanstieg zu verzeichnen ist.

Patienten mit einer Herzinsuffizienz

Eine symptomatische Hypotonie wurde bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne gleichzeitigem Vorliegen einer Niereninsuffizienz beobachtet. Ein erhöhtes Risiko besteht bei Patienten mit schwereren Formen einer Herzinsuffizienz, die eine Anwendung von hochdosierten Schleifendiuretika notwendig machen und sich in einer Hyponatriämie oder Nierenfunktionsstörungen widerspiegeln.

Bei manchen Patienten mit Herzinsuffizienz, die einen normalen oder niedrigen Blutdruck haben, kann es bei der Behandlung mit Ramipril zu einer weiteren Erniedrigung des systemischen Blutdrucks kommen. Diese Wirkung ist zu erwarten und in der Regel kein Grund für einen Abbruch der Behandlung. Wird die Hypotonie symptomatisch, kann eine Dosisreduktion ein Absetzen des Therapie notwendig sein.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sollte die Nierenfunktion überwacht werden.

Aorten- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

Wie andere ACE-Hemmer muss Ramipril bei Patienten mit Mitralklappenstenose und Obstruktion des linksventrikulären Ausflusses, wie Aortenstenose oder hypertropher Kardiomyopathie, mit Vorsicht angewendet werden. Bei hämodynamischer Relevanz darf die fixe Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid nicht angewendet werden.

Primärer Aldosteronismus(Conn-Syndrom)

Die Anwendung der fixen Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid wird nicht empfohlen, da Patienten mit primärem Aldosteronismusnicht auf blutdrucksenkende Substanzen ansprechen, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wirken.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Ramipril/Hydrochlorothiazid sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Eine regelmäßige Kontrolle der Kalium-, Kreatinin und Harnsäurespiegeln wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, bei denen nach Behandlungsbeginn mit einem ACE-Hemmer Hypotonie auftritt , kann dies zu einer weiteren Einschränkung der Nierenfunktion führen. Akutes Nierenversagen, üblicherweise reversible, wurde in dieser Situation beobachtet. Bei einigen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurden Anstiege der Blutharnstoff- und der Serumkreatininwerte beobachtet, die im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie reversibel waren. Diese Reaktion ist besonders wahrscheinlich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer renovaskulären Hypertonie besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten ist die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Kontrolle mit niedrigen Dosen und sorgfältiger Dosistitration einzuleiten. Da eine Behandlung mit Diuretika zu dieser Problematik beitragen kann, sollten Diuretika abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Behandlung mit Ramipril kontrolliert werden.

Einige hypertensive Patientenohne ersichtliche vorbestehende Nierenerkrankung zeigten, insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von Ramipril und einem Diuretikum, Anstiege der Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte, die aber im Allgemeinen geringgradig ausgeprägt und vorübergehender Natur waren. Dies ist bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion wahrscheinlicher. In solchen Fällen können eine Dosisreduktion und/oder das Absetzen der diuretischen Behandlung und/oder von Ramipril erforderlich sein.

Ältere Patienten

Es wird empfohlen bei älteren Patienten vor Beginn der Behandlung mit einem ACE-Hemmer eine Kontrolle der Nierenfunktion durchzuführen, da die Ansprechbarkeit bei einigen älteren Patienten gegenüber ACE-Hemmern erhöht sein kann.

Nierentransplantierte Patienten

Da keine Erfahrungen mit Ramipril bei Patienten mit kürzlich erfolgten Nierentransplantationen vorliegen, wird die Anwendung von Ramipril bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Überempfindlichkeit/Angioödem

In seltenen Fällen wurden bei Patienten unter der Behandlung mit ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, Angioödeme im Gesicht, an den Extremitäten, den Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder dem Larynx beobachtet. Dies kann zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten. In solchen Fällen muss Ramipril sofort abgesetzt werden und es müssen angemessene Behandlungsmaßnahmen ergriffen werden. Außerdem muss die Überwachung des Patienten eingeleitet werden, um sicherzustellen, dass sich die Symptome vor der Entlassung des Patienten vollständig zurückgebildet haben. Selbst in Fällen, in denen nur eine Schwellung der Zunge ohne Atembeschwerden vorliegt, kann eine längere Überwachung erforderlich sein, da eine Behandlung mit Antihistaminika und Corticosteroiden möglicherweise nicht ausreichend ist.

In sehr seltenen Fällen wurde über Todesfälle infolge eines Angioödems mit Larynödem oder Zungenödem berichtet.

Bei Patienten, bei denen eine Beteiligung der Zunge, der Glottis oder des Larynx vorliegt, besteht die Gefahr einer Atemwegsobstruktion, insbesondere bei Patienten mit einer anamnestisch bekannten Atemwegsoperation. In solchen Fällen muss eine sofortige Notfalltherapie eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.9). Diese beinhaltet in der Regel die Gabe von Adrenalin und/oder das Offenhalten der Luftwege. Der Patient sollte bis zum vollständigen und dauerhaften Abklingen der Symptome unter engmaschiger medizinischer Überwachung stehen.

Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Angioödem, das nicht infolge einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer auftrat, kann unter einer Therapie mit ACE-Hemmern das Risiko, ein Angioödem zu entwickeln, erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3).

Über das Auftreten intestinaler Angioödeme wurde bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden berichtet. Dieses Patienten berichteten über Unterleibsschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); in einigen Fällen gab es keine Berichte über Angioödeme des Gesichtes in der Anamnese und auch die C₁-Esterase-Konzentrationen waren normal.Die Diagnose des Angioödems erfolgte durch Maßnahmen wie Unterleibs-CT, Ultraschalluntersuchung oder chirurgische Maßnahmen. Die Symptome verschwanden nach Absetzten des ACE-Hemmers. Intestinale Ödeme sollten bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und über Unterleibsschmerzen klagen, in der Differentialdiagnose berücksichtigt werden.

Anaphylaktoide Reaktionen bei Hämodialysepatienten

Es wurde über anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten berichtet, die mit High-flux Membranen (z.B: AN 69) dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Bei diesen Patienten sollte ein anderer Typ von Dialysemembran oder die Gabe eines Antihypertonikums einer anderen Klasse in Erwägung gezogen werden.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese

Selten traten unter der Behandlung mit einem ACE-Hemmer bei Patienten während einer Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen wurden durch das vorübergehende Aussetzen der Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor jeder Apherese vermieden.

Desensibilisierung

Bei einigen Patienten, die während einer Desensibilisierung (z. B. mit Insektengift) mit ACE-Hemmern behandelt wurden, traten anhaltende anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese ließen sich bei diesen Patienten durch das vorübergehende Aussetzen der Behandlung mit ACE-Hemmern vermeiden, traten allerdings bei erneuter, versehentlicher Gabe des Arzneimittels wieder auf.

Leberinsuffizienz

In seltenen Fällen wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und in ein fulminantes Leberversagen mit Todesfolge (in einigen Fällen) übergeht. Der diesem Syndrom zugrunde liegende Mechanismus ist nicht geklärt. Patienten, die unter der Behandlung mit Ramipril einen Ikterus oder einen ausgeprägten Anstieg der Leberenzymwerte aufweisen, sollten Ramipril absetzen und eine angemessene medizinische Nachsorge erhalten.

Neutropenie/Agranulozytose

Bei Patienten unter der Behandlung mit ACE-Hemmern wurde über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere Risikofaktoren tritt eine Neutropenie selten auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Äußerste Vorsicht bei der Anwendung von Ramipril ist bei Patienten mit einer Kollagenkrankheit geboten sowie bei Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid bzw. einer Kombination dieser Risikofaktoren, insbesondere bei vorbestehender Nierenfunktionsstörung. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen auch nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Eine regelmäßige Kontrolle der Leukozyten ist bei allen Patienten und bei Risikopatienten noch häufiger durchzuführen. Die Patienten sind aufzufordern, alle Anzeichen einer Infektion sofort mitzuteilen.

Ethnische Unterschiede

ACE-Hemmer führen bei Patienten schwarzer Hautfarbe häufiger zu Angioödemen als bei Patienten andere Hautfarbe.

Wie bei anderen ACE-Hemmern kommt es unter Ramipril bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe zu einer geringeren Senkung des Blutdrucks als bei nicht-schwarzen Patienten. Dies ist möglicherweise darauf zurückzuführen, dass Patienten schwarzer Hautfarbe mit Bluthochdruck häufiger einen niedrigen Renin-Spiegel haben.

Husten

Während der Behandlung mit ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Charakteristischerweise ist der Husten nicht produktiv, persistierend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte bei der Differentialdiagnose des Hustens berücksichtigt werden.

Operationen/Anästhesie

Ramipril kann bei größeren chirurgischen Eingriffen oder während einer Anästhesie mit Hypotonie-induzierenden Wirkstoffen die Bildung von Angiotensin II als Folge einer kompensatorischen Freisetzung von Renin blockieren. Falls eine Hypotonie auftritt, die auf diesen Mechanismus zurückgeführt wird, kann sie durch Volumenexpansion behoben werden.

Hyperkaliämie

Bei einigen mit ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, behandelten Patienten wurde ein Anstieg des Serumkaliumspiegels beobachtet. Das Risiko einer Hyperkaliämie besteht insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus sowie bei solchen Patienten, die gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate bzw. Arzneimittel erhalten, die eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels bewirken können (z. B. Heparin). Wenn die gleichzeitige Anwendung der oben genannten Präparate für erforderlich gehalten wird, wird eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliumspiegels empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit Diabetes mellitus

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer eine engmaschige Kontrolle des Blutzuckers erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Lithium

Die Kombination von Lithium und Ramipril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Kaliumsupplemente, Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumhaltige Salzersatzpräparate

Obwohl in klinischen Studien mit ACE-Hemmern der Serumkaliumspiegel üblicherweise normale Werte aufwies, trat bei einigen Patienten eine Hyperkaliämie auf. Die Risikofaktoren für eine Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung kaliumsparender Diuretika ((z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), von Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten. Die Anwendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliumspiegels führen.

Wird Ramipril mit kaliumsparenden Diuretika verabreicht, kann sich die diuretikainduzierte Hypokaliämie verbessern.

Hydrochlorothiazid

Eingeschränkte Nierenfunktion

Thiazide können bei Patienten mit Nierenerkrankungen zu Azotämie führen. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung können kumulative Wirkungen von Arzneistoffen auftreten. Beim Auftreten einer fortgeschrittenen Nierenfunktionsstörung, die sich durch den Anstieg des nicht-Protein-gebundenen Stickstoffs zeigt, ist eine sorgfältige Neubewertung der Therapie erforderlich; eine Beendigung der Behandlung mit Diuretika sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Leberfunktion

Thiazide sollen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung nur mit Vorsicht angewandt werden, da kleinere Änderungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts zum Leberkoma führen können (siehe Abschnitt 4.3).

Metabolische und endokrine Wirkungen

Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glucosetoleranz herabsetzen. Bei Diabetikern kann eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen Antidiabetika erforderlich sein. Während der Behandlung mit Thiaziden kann sich ein latenter Diabetes mellitus manifestieren.

Erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridspiegel wurden mit der Behandlung mit Thiaziden in Verbindung gebracht. Bei einigen Patienten, die mit Thiaziden behandelt werden, kann Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.

Gicht

Bei einigen Patienten, die mit Thiaziden behandelt werden, kann Hyperurikämie auftreten und/oder Gicht ausgelöst werden. Ramipril kann jedoch die Harnsäureelimination erhöhen und dadurch die Harnsäure-steigernde Wirkung von Hydrochlorothiazid verringern.

Auswirkungen auf das Elektrolytgleichgewicht

Wie bei jedem Patienten, der mit Diuretika behandelt wird, sollten die Elektrolyte im Serum in regelmäßigen Abständen bestimmt werden.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können zu einem Flüssigkeits- oder Elektrolytungleichgewicht führen (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose). Warnhinweise für ein Flüssigkeits- oder Elektrolytungleichgewicht sind Mundtrockenheit, Durst, Schwächegefühl, Lethargie, Schwindel, Unruhe, Muskelschmerzen oder –krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen.

Auch wenn die Einnahme von Thiaziddiuretika zu Hypokaliämie führen kann, kann die gleichzeitige Einnahme von Ramipril eine durch Diuretika verursachte Hypokaliämie vermindern. Die Gefahr einer Hypokaliämie ist bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit starker Diurese, bei Patienten mit nicht ausreichender Elektrolyteinnahme und bei Patienten, die gleichzeitig mit Corticosteroiden oder ACTH behandelt werden am größten (siehe Abschnitt 4.5).

Verdünnungshyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei heißem Wetter auftreten. Ein Chloridmangel ist in der Regel leicht und erfordert normalerweise keine Behandlung.

Thiazide können die Calciumausscheidung durch den Urin vermindern und, in Abwesenheit von bekannten Krankheiten, die den Calciummetabolismus beeinflussen, einen intermittierenden, leichten Anstieg des Serumcalciums verursachen. Eine ausgeprägte Hyperkalziämie kann ein Zeichen einer versteckten Hyperparathyreose sein. Vor der Durchführung von Tests der Nebenschilddrüsenfunktion sollte die Einnahme von Thiaziden beendet werden. Es wurde gezeigt, dass Thiazide die Magnesiumausscheidung durch den Urin erhöhen, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Neutropenie/Agranulozytose

Die fixe Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid sollte abgesetzt werden, wenn sich eine Neutropenie (Neutrophiele unter 1000/m²) entwickelt oder vermutet wird.

Antidoping Test

Hydrochlorothiazid, das in diesem Arzneimittel enthalten ist, kann zu einem positiven Analysenergebnis bei einem Antidopingtest führen.

Andere

Bei Patienten mit oder ohne Allergie oder bronchialem Asthma in der Vorgeschichte können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Die Möglichkeit einer Verschlimmerung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde berichtet.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln mit der Kombination Ramipril/ Hydrochlorothiazid, anderen ACE-Hemmern oder Arzneimitteln, die Hydrochlorothiazid enthalten, wurden berichtet:

Ramipril

Diuretika

Erhält ein Patient ein Diuretikum zusätzlich zur Behandlung mit Ramipril, ist die antihypertone Wirkung üblicherweise additiv.

Patienten die bereits mit Diuretika behandelt werden und insbesondere diese, deren Behandlung mit Diuretika erst begonnen wurde, können gelegentlich von einem übermäßigen Blutdruckabfall betroffen sein, wenn Ramipril zusätzlich eingenommen wird. Die Gefahr einer symptomatischen Hypotonie kann durch Absetzten des Diuretikums vor der Behandlung mit Ramipril minimiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSARs) einschließlich >3 g Acetylsalicylsäure

Die blutdrucksenkende Wirkung eines ACE-Hemmers kann durch die Langzeitgabe von NSARs vermindert werden.

NSARs und ACE-Hemmer haben eine additive Wirkung auf den Anstieg der Serumkaliumkonzentration und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind in der Regel reversibel. Selten, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, wie beispielsweise ältere oder dehydrierte Patienten, kann ein akutes Nierenversagen auftreten.

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril verstärken. Die gleichzeitige Anwendung mit Glyceroltrinitrat, anderen Nitratpräparaten oder anderen Vasodilatatoren kann zu einer weiteren Senkung des Blutdrucks führen.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und bestimmten Anästhetika, trizyklischen Antidepressiva und Antipsychotika kann zu einer zusätzlichen Senkung des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern; Patienten müssen sorgfältig kontrolliert werden.

Antidiabetika

Epidemiologische Untersuchungen lassen den Schluss zu, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulinpräparate, orale Antidiabetika) zu einer Verstärkung des blutzuckersenkenden Effekts mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen kann. Dieses Phänomen schien mit einer größeren Wahrscheinlichkeit während der ersten Wochen einer Kombinationstherapie sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufzutreten.

Nitrate, Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und/oder Beta-Rezeptorenblocker

Ramipril kann zusammen mit Acetylsalicylsäure (kardiogene Dosen),Thrombolytika, Beta-Rezeptorenblockern und/oder Nitraten eingenommen werden.

Allopurinol

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Allopurinol erhöht das Risiko eines Nierenversagens und kann zu einem erhöhten Leukopenie-Risiko führen.

Ciclosporin

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin erhöht das Risiko von Nierenversagen und Hyperkaliämie.

Lovastatin

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Lovastatin erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.

Procainamid, zytostatische oder immunsuppressive Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung mit ACE-Hemmern führt zu einem erhöhten Leukopenie-Risiko.

Hämodialyse-Patienten

Ramipril/Hydrochlorothiazid ist nicht für Patienten geeignet, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, da über ein verstärktes Auftreten von anaphylaktoiden Reaktionen, bei Patienten berichtet wurde, die mit High-flux Membranen dialysiert und gleichzeitig mit ACE-Hemmer behandelt wurden. Diese Kombination muss vermieden werden.

Hydrochlorothiazid

Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Corticosteroide, Corticotropin (ACTH) oder stimulierende Laxativa

Hydrochlorothiazid kann ein Elektrolytungleichgewicht, insbesondere Hypokaliämie, verstärken.

Calciumsalze

Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Thiaziddiuretika kann es aufgrund verminderter Exkretion zu erhöhten Calciumspiegeln im Serum kommen.

Herzglykoside

Bei einer Thiazidinduzierten Hypokaliämie besteht ein erhöhtes Risiko einer Digitalistoxizität.

Es besteht ein erhöhtes Risiko für durch Digitalis ausgelöste Arrythmien, verursacht durch eine Thiazide induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie.

Cholestyraminresinat und Colestipol

Diesese können die Absorption von Hydrochlorothiazid reduzieren oder verlangsamen. Daher müssen Sulfonamin-Diuretika mindestens eine Stunde vor oder 4-6 Stunden nach der Einnahme von Resinate eingenommen werden.

Nichtdepolarisierende Muskelrelaxantien (z. B. Tubocurarinchlorid)

Die Wirkung dieser Wirkstoffe kann durch Hydrochlorothiazid potenziert werden.

Arzneimittel, die mit Torsades de pointes in Verbindung gebracht werden

Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie ist bei der Anwendung von Hydrochlorothiazid mit Arzneimitteln, die mit Torsades de pointes in Verbindung gebracht werden, z. B. einige Antiarrhythmika, einige Antipsychotika und andere Arzneimittel, die dafür bekannt sind, Torsades de pointes zu bewirken, Vorsicht geboten.

Sotalol

Eine Thiazid induzierte Hypokaliämie kann das Risiko von Sotalol-induzierten Arrythmien erhöhen.

Ramipril/Hydrochlorothiazid

Kaliumsupplemente, kaliumsparende Diuretika oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe

Obwohl in klinischen Studien mit ACE-Hemmern der Serumkaliumspiegel üblicherweise normale Werte aufweist, trat eine Hyperkaliämie bei einigen Patienten auf.

Die Risikofaktoren für eine Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung kaliumsparender Diuretika ((z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate. Die Anwendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliumspiegels führen.

Wird Ramipril mit Diuretika, die einen Kaliumverlust verursachen, kombiniert, kann sich die Diuretika-induzierte Hypokaliämie verbessern.

Lithium

Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium und ACE-Hemmern wurde über einen reversiblen Anstieg der Serumlithiumkonzentrationen und der Lithiumtoxizität berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöhen und das bereits erhöhte Risko einer Lithiumtoxizität bei ACE-Hemmern verstärken. Die Anwendung von Ramipril mit Lithium wird nicht empfohlen; eine sorgfältige Überwachung des Lithiumspiegels im Serum sollte durchgeführt werden, falls sich die Kombination als notwendig erweist (siehe Abschnitt 4.4).

Trimethoprim

Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Thiaziden zusammen mit Trimethoprim erhöht das Risiko der Hyperkaliämie.

Orale Antidiabetika (z.B. Sulphonylharnstoffe/Biguanide wie Metformin), Insulin

Hydrochlorothiazid verringert möglicherweise deren Wirkung; Ramipril verstärkt möglicherweise ihre blutzuckersenkende Wirkung.

Natriumchlorid

Verringerte blutdrucksenkende Wirkung der fixen Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid.

Behandlung mit hohen Dosen Salicylaten (>3g/Tag)

Hydrochlorothiazid kann die toxische ZNS Wirkung von Salicylaten potenzieren.

Alkohol

Ramipril/ Hydrochlorothiazid kann die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol verstärken. Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol kann das Risiko einer orthostatischen Hypotonie erhöhen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Ramipril-TEVA comp. wird während des ersten Trimenon der Schwangerschaft nicht empfohlen. Falls eine Schwangerschaft geplant oder festgestellt wird, muss sobald als möglich auf eine Alternativbehandlung umgestellt werden. Es wurden keine kontrollierten Studien mit ACE-Hemmern am Menschen durchgeführt, aber bei einer begrenzten Zahl an Fällen mit einer Exposition im ersten Trimenon haben sich keine Fehlbildungen gezeigt.

Ramipril-TEVA comp. ist im zweiten und dritten Trimenon einer Schwangerschaft kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.3). Eine längere Behandlung mit einem ACE-Hemmer während des zweiten und dritten Trimenons kann eine toxische Wirkung auf den menschlichen Fötus (eingeschränkte Nierenfunktion, Oligohydramnie, verzögerte Ossifikation des Schädels) und auf Neugeborene (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) habe (siehe auch Abschnitt 5.3).

Hydrochlorothiazid kann bei längerer Exposition im dritten Schwangerschaftstrimenon zu fetoplazentaler Ischämie und dem Risiko einer Wachstumsverzögerung führen. Zudem wurde bei Exposition kurz vor dem Geburtstermin in seltenen Fällen über Hypoglykämie, Gelbsucht und Thrombozytopenie bei Neugeborenen berichtet. Andere Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen auftreten , können auch bei Neugeborenen auftreten. Hydrochlorothiazid kann das Plasmavolumen sowie die Durchblutung von Uterus und Plazenta vermindern.

Sollte eine Einnahme von Ramipril/Hydrochlorothiazid ab dem zweiten Trimenon erfolgt sein, wird eine Ultraschalluntersuchung der Nieren und des Schädels empfohlen.

Stillzeit

Ramipril-TEVA comp. ist während der Stillzeit kontraindiziert. Sowohl Ramipril als auch Hydrochlorothiazid gehen in die Muttermilch über. Die Gabe von Thiaziden an stillende Mütter wurde mit einer Abnahme oder sogar Unterdrückung der Milchexkretion in Verbindung gebracht. Überempfindlichkeit gegen Sulfonamidderivate, Hypokaliämie und Gelbsucht können auftreten. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen durch beide arzneilich wirksamen Bestandteile sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung der Therapie für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen oder die Therapie beendet wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ramipril/Hydrochlorothiazid hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt sein. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in Zusammenhang mit einer Behandlung mit ACE-Hemmern, Ramipril oder Hydrochlorothiazid beobachtet:

Ein starker Blutdruckabfall trat zu Beginn der Behandlung oder bei Dosiserhöhung auf. Dies tritt insbesondere bei speziellen Risikogruppen auf (siehe Abschnitt 4.4). Symptome wie Schwindel, allgemeine Schwäche, verschwommenes Sehen, selten mit Bewusstseinsstörungen (Synkope), individuelle Fälle von Tachykardie, Palpitationen, Rhythmusstörungen, Angina pectoris, Herzinfarkt, schwere Hypotonie mit Schock, vorübergehende ischämische Attacken und cerebrale Blutungen sowie ischämischer cerebraler Infarkt wurden mit ACE-Hemmern in Verbindung gebracht.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig 1/10

Häufig 1/100 bis <1/10

Gelegentlich 1/1,000 bis <1/100)

Selten 1/10,000 bis <1/1,000

Sehr selten <1/10,000

Unbekannt (Häufigkeit kann anhand vorliegender Daten nicht festgelegt werden)

H äufigkeit System Organklasse	Häufig	Gelegentlich	selten	Sehr selten
Herzerkrankungen				Angina pectoris, Herzinfarkt, Palpitationen, Rhythmusstörung, Tachykardie,
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Verringerung der Hämoglobin-, Hämatokritwerte Leukopenie, Thrombozytopenie	Agranulozytose, Panzytopenie, Eosinophilie, hämolytische Anämie, bei Patienten mit G-6-PDH Mangel
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel, Müdigkeit, Kopf-schmerzen, Schwäche-gefühl	Somnolenz	Ruhelosigkeit, Geruchsstörungen, Gleichge-wichtsstörungen, Parästhesien	vorübergehende ischämische Attacken, cerebrale Blutung
Augenerkrankungen		Konjunktivitis/ Blepharitis *	Vorübergehende Kurzsichtigkeit, unscharfes Sehen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Husten, Bronchitis		Atemnot, Sinusitis, Rhinitis, Pharyngitis, Bronchospasmus, allergische interstitielle Pneumonie	angioneurotisches Ödem mit tödlicher Atemwegsobstruktion1, Lungenödem infolge Überempfindlichkeit gegenüber Hydrochlorothiazid
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Verdauungsstörungen	epigastrische Krämpfe, Durst, Verstopfung, Diarrhoe, Appetitlosigkeit	Mundtrockenheit, Geschmacksstörungen, Entzündungen der Mundschleimhaut und Zunge, Sialadenitis, Glossitis	Ileus (hämorrhagische) Pankreatitis
Erkrankungen der Nieren un Harnwege		Proteinurie	Verschlechterung der Nierenfunktion, Erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoff-Spiegel Anstiege der Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte, Dehydration	Nierenversagen (akut), Nephrose, Interstitielle Nephritis, Oligurie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Allergische Reaktionen wie Ausschlag	Lichtüberempfindlichkeit, Urtikaria	Gesichtsröte, Diaphorese, angioneurotisches Ödem	Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermische Nekrolyse, psoriasiforme und permphigoide Hautrekationen, Lupus erythematodes, Haarausfall*, Psoriasisverschlechterung, Onycholyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen			Muskelkrämpfe, Myalgie, Arthralgie, Muskelschwäche, Arthritis	Parese
Stoffwechsel- und Ernähungsstörungen	Hypokaliämie, Hyperurikämie mit Anstieg des Harnstoffs und Kreatinins hyperglykämie, Gicht	Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperchlorämie, Hypercalciämie	Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts, (insbesondere bei Patienten mit especially in vorbestehenden Nierenerkrankungen), Hypochlorämie, metabolische Alkalose	Erhöhte Triglyceridspiegel, Hypercholesterinämie, Anstieg der Amylase, Verschlechterung des Diabetes mellitus
Gefäßerkrankunen	Hypotonie		Thrombolytische Erkrankungen, Synkope	Vorübergehende ischämische Anfälle, Schlaganfall, Verschlimmerung des Raynaud´s Syndrom, Venenerkrankungen, Venentzündungen, Thrombosen, Embolien
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort			Tinnitus	Anaphylaktische Reaktionen, angioneurotisches Ödem 1
Leber und Gallenerkrankungen			Erhöhung der Leberenzyme und/oder des Bilirubins	Cholestatischer Ikterus/Gelbsucht, Hepatitis, Gelbsucht², Cholezystitis (im Fall einer vorbestehenden Cholelithiasis), hepatische Nekrose.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		verminderte Libido	Impotenz
Psychiatrische Erkrankungen		Apathie, Nervosität	Angst, Verwirrung, Depressionen, Schlafstörungen

¹⁾Die Häufigkeit des Auftretens von angioneurotischen Ödemen ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe erhöht; ACE-Hemmer standen bei einer kleineren Patientengruppe in Verbindung mit dem Auftreten von angioneurotischen Ödemen einschließlich des Gesichts und des Mund-Rachenraums.

²⁾Eine ärztliche Überwachung ist bei Patienten erforderlich, wenn Auftreten Gelbsucht oder ein Anstieg der Leberenzyme auftritt.

³⁾In Fällen von schweren Hautreaktionen ist es notwendig unverzüglich medizinische Hilfe aufzusuchen.

*Über das Auftreten eines Symptomkomplexes wurde berichtet, der begleitet ist von einem oder mehreren der folgenden Symptome: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthiritis, positive ANA-Tests auf antinukleäre Antikörper, Erhöhung der Erythrozyten Sedimentations-Rate (ESR), Eosinophilie und Leukozytose, Hautauschlag, Lichtüberempfindlichkeit oder andere Hauterkrankungen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Abhängig von der Schwere der Überdosierung können folgende Symptome auftreten: verzögerte Diurese, Elektrolytstörungen, schwere Hypotonie, Bewusstseinsstörungen (einschließlich Koma), Zuckungen, Paresen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Kreislaufschock, Niereninsuffizienz und paralytischer Ileus.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung oder Intoxikation hängt die Behandlung von der Art und Zeit der Aufnahme sowie von der Art und Schwere der Symptome ab. Neben allgemeinen Maßnahmen (Verhinderung der Resorption durch Magenspülung und Aktivkohle, Beschleunigung der Magen-Darm-Passage mit Natriumsulfat), müssen die Vitalparameter überwacht und supportive Maßnahmen ergriffen werden, die manchmal eine intensivmedizinische Behandlung erfordern. Die Komponente Ramipril kann selten über Dialyse eliminiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Auftreten einer Hypotonie sollte als erste Maßnahme eine Flüssigkeitssubstitution mit Kochsalz erfolgen. Bei unzureichendem Ansprechen können Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann ebenso erwogen werden.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Kontrollen des Flüssigkeits-, Elektrolyt- und des Säure-Basen-Haushalts, des Blutzuckers und abgegebenen Urins sind erforderlich. Bei Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution erforderlich.

Kommt es zu einem lebensbedrohlichen Angioödem mit Beteiligung von Zunge, Stimmbändern und/oder des Kehlkopfes wird folgende Notfallbehandlung empfohlen:

Sofortige subcutane Gabe von 0,3-0,5 mg Epinephrin (Adrenalin) oder langsame intravenöse Gabe von Adrenalin unter EKG- und Blutdruckkontrolle.

Glukokortikoide sind intravenös oder intramuskulär anzuwenden.

Ebenso wird Gabe von Antihistaminika empfohlen.

In Ergänzung zum Gebrauch von Adrenalin kann die Gabe eines C₁-Inaktivators in Betracht gezogen werden, wenn ein bekannter C₁-Inaktivatormangel vorliegt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ramipril und Diuretika

ATC-Code: C 09 BA 05

Ramipril-TEVA comp. haben sowohl eine antihypertensive als auch eine diuretische Wirkung. Ramipril und Hydrochlorothiazid werden allein oder in Kombination zur Hochdruckbehandlung eingesetzt. Die antihypertensive Wirkung beider Wirkstoffe ergänzt sich. Die Wirkstoffe ergänzen sich, während der durch Hydrochlorothiazid verursachte Kaliumverlust durch Ramipril abgeschwächt wird.

Ramipril:

Ramiprilat, der aktive Metabolit des Prodrugs Ramipril, hemmt das Enzym Dipeptidyl-carboxypeptidase I (Synonyme: Angiotensin-Converting-Enzym, Kininase II). Dieses Enzym katalysiert die Umwandlungvon Angiotensin I zum aktiven Vasokonstriktor Angiotensin II ebenso wie den Abbau des aktiven Vasodilatators Bradykinin.

Eine verminderte Angiotesin II-Bildung und Hemmung des Abbaus von Bradykinin führt zu Vasodilatation.

Da Angiotensin II ebenfalls die Freisetzung von Aldosteron stimuliert, führt Ramiprilat zu einer Verminderung der Freisetzung von Aldosteron. Der Anstieg der Bradykininaktivität trägt möglicherweise zu kardioprotektiven und Endothel-schützenden Wirkungen, die in Tierversuchen beobachtet wurden, bei. In welchem Ausmaß dies auch für einige Nebenwirkungen verantwortlich ist (z. B. trockener Husten) ist noch nicht bekannt.

Die Anwendung von Ramipril führt zu einer deutlichen Verminderung des peripheren arteriellen Widerstands. Normalerweise treten keine signifikanten Veränderungen im renalen Plasmafluss und der glomerulären Filtrationsrate auf.

Die Anwendung von Ramipril bei hypertonen Patienten führt zu einer Blutdrucksenkung sowohl in stehender als auch liegender Position ohne kompensatorischen Anstieg des Pulsschlags. Die antihypertensive Wirkung zeigt sich bei den meisten Patienten innerhalb von 1 – 2 Stunden nach der Einnahme einer Einzeldosis. Die maximale Wirkung zeigt sich 3 – 6 Stunden nach Einnahme. Die blutdrucksenkende Wirkung nach einer Einzeldosis hält üblicherweise für mindestens 24 Stunden an. Unter kontinuierlicher Therapie mit Ramipril wird die maximale blutdrucksenkende Wirkung in der Regel innerhalb von 2 - 4 Wochen erreicht. Es wurde gezeigt, dass die antihypertensive Wirkung während einer Langzeittherapie von 2 Jahre anhält.

Kurzfristiges Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen oder übermäßigen Rebound-Anstieg des Blutdrucks.

Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Es hemmt die Rückresorption von Natrium und Chlorid im distalen Tubulus. Die erhöhte renale Ausscheidung dieser Ionen geht mit einer erhöhten Urinausscheidung einher (aufgrund der osmotischen Bindung von Flüssigkeit). Die Ausscheidung von Kalium und Magnesium ist erhöht, während die Ausscheidung von Harnsäure erniedrigt ist. Hohe Dosen verursachen eine erhöhte Ausscheidung von Bikarbonat; unter Langzeitbehandlung ist die Ausscheidung von Calzium verringert.

Der mögliche antihypertensive Wirkungsmechanismus könnte eine veränderte Natriumbilanz, eine Verminderung des extrazellulären Flüssigkeits- und Plasmavolumens, eine Veränderung des renalen Gefäßwiderstandes oder eine geringere Ansprechbarkeit auf Noradrenalin und Angiotensin II sein.

Die Elektrolyt- und Flüssigkeitssausscheidung beginnt ungefähr 2 Stunden nach Einnahme, die maximale Wirkung wird nach 3 – 6 Stunden erreicht; die Wirkung hält 6 - 12 Stunden an. Die antihypertensive Wirkung zeigt sich nach 3 - 4 Tagen und hält bis zu 1 Woche nach Therapieabbruch an.

In einer Langzeittherapie wird die blutdrucksenkende Wirkung bei Dosierungen beobachtet, die niedriger sind als für eine diuretische Wirkung notwendig. Die blutdrucksenkende Wirkung wird von einem leichten Anstieg der glomerulären Filtrationsrate, des renalen Gefäßwiderstands und der Plasmareninaktivität begleitet.

Große Einzeldosen von Hydrochlorothiazid führen zu einer Verminderung des Plasmavolumens, der glomerulären Filtrationsrate, des renalen Blutflusses und des mittleren arteriellen Blutdrucks. Während der Langzeitbehandlung mit niedrigen Dosen bleibt das Plasmavolumen vermindert, während das Herzminutenvolumen und die glomeruläre Filtrationsrate auf die Ausgangswerte vor Therapiebeginn zurückgehen. Der mittlere arterielle Blutdruck und der systemische Gefäßwiderstand bleiben vermindert.

Thiaziddiuretika können die Milchbildung hemmen.

Kombinationsbehandlung mit Ramipril und Hydrochlorothiazid

Die Aktivität des im Plasma vorhandenen ACE wird durch eine Einzeldosis von Ramipril bereits beinahe vollständig gehemmt,unabhängig davon ob es alleine oder in Kombination mit 25 mg Hydrochlorothiazid angewendet wird. Ebenso ist das Ausmaß der Diurese nach Anwendung von 25 mg Hydrochlorothiazid alleine oder in Kombination mit 5 mg Ramipril das gleiche. Es gibt keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen den beiden Substanzen bei der ACE-Hemmung.

Es wurden keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen in Bezug auf das Diuresevolumen nach Anwendung von Mehrfachdosen beobachtet. Nach dem vierten Tag der Behandlung lag jedoch der maximale Harnfluss bei der Anwendung der Kombination signifikant höher als im Vergleich mit der Behandlung mit Hydrochlorothiazid alleine. Diese Wirkung stellt einen Vorteil in der Therapie dar.

Ein leichter Anstieg der Natriumausscheidung wurde unter der Kombination im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Hydrochlorothiazid beobachtet. Dieser trägt zur additiven antihypertensiven Wirkung dieser Kombination bei.

Eine leichte Verringerung der Kaliumausscheidung wurde nach der Kombination von Ramipril zur alleinigen Hydrochlorothiazidbehandlung beobachtet. Diese Kombination kompensiert auch den unter Monotherapie mit Hydrochlorothiazid beobachteten Abfall der Nierendurchblutung. Die glomeruläre Filtrationsrate war nicht beeinträchtigt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ramipril:

Ramipril wird nach oraler Einnahme schnell resorbiert. Gemessen an der Radioaktivität im Urin - nur einer der möglichen Ausscheidungswege - ,beträgt die Resorption von Ramipril mindestens 56 %. Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung hat keinen Einfluss auf die Resorption.

Ramipril ist ein Prodrug und unterliegt einem hohen first-pass Metabolismus, welcher wichtig für die Bildung (Hydrolyse, hauptsächlich in der Leber) des einzigen aktiven Metaboliten Ramiprilat ist. Außer dieser Aktivierung zu Ramiprilat wird Ramipril glucuron-konjugiert und zu Ramipril-diketopiperazin (-ester) umgewandelt. Ramiprilat wird ebenfalls glucuron-konjugiert und in Ramiprilat-diketopiperazin (-säure) umgewandelt. Infolge dieser Aktivierung/Metabolisierung des Prodrug sind ungefähr 20 % des oral verabreichten Ramiprils bioverfügbar.

Die Bioverfügbarkeit von Ramiprilat nach oraler Anwendung von 2,5 mg und 5 mg Ramipril beträgt ungefähr 45 %, verglichen mit der Verfügbarkeit nach intravenöser Anwendung derselben Dosen Ramipril.

Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb einer Stunde nach oraler Gabe erreicht. Die maximale Plasmakonzentration von Ramiprilat wird innerhalb 2 bis 4 Stunden nach oraler Gabe von Ramipril erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit von Ramipril liegt bei ca. 1 Stunde. Nach intravenöser Gabe liegt das Verteilungsvolumen von Ramipril bei ca. 90 Litern (1,2 l/kg) und von Ramiprilat bei ca. 500 Litern (6,7 l/kg). Der Grad der Plasmaproteinbindung von Ramipril und Ramiprilat liegt bei ca. 73% bzw. 56%. Studien an säugenden Tieren haben gezeigt, dass Ramipril in die Muttermilch übergeht.

Die Plasmakonzentrationen von Ramiprilat nehmen polyphasisch ab. Die initialen Phasen der Verteilung und Elimination haben eine Halbwertszeit von ungefähr 3 Stunden. Ihnen folgt eine intermediäre Phase mit einer Halbwertszeit von ungefähr 15 Stunden und eine terminale Phase mit sehr niedrigen Ramiprilatkonzentrationen im Plasma und einer Halbwertszeit von ungefähr 4 - 5 Tagen. Diese terminale Phase beruht auf der langsamen Dissoziation von Ramiprilat von der starken aber sättigbaren Bindung an ACE.

Trotz der langen terminalen Phase werden steady-state Plasmakonzentrationen von Ramipril nach einmal täglicher Gabe von 2,5 mg Ramipril oder mehr nach ungefähr 4 Tagen erreicht. Die "effektive" Halbwertszeit, die für die Anwendung relevant ist, beträgt nach wiederholter Gabe 13 - 17 Stunden.

Nach oraler Gabe von 10 mg radioaktiv markiertem Ramipril werden ungefähr 40 % der Radioaktivität mit dem Stuhl und 60 % mit dem Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe von Ramipril wurden ungefähr 50-60 % der Dosis im Urin wiedergefunden (als Ramipril und Metabolite), und ungefähr 50 % wurden offensichtlich nicht renal eliminiert.

Nach intravenöser Anwendung von Ramiprilat wurden ungefähr 70 % der Substanz und ihrer Metabolite im Urin wiedergefunden, was auf eine nicht renale Ausscheidung von ungefähr 30 % hinweist. Nach oraler Gabe von 5 mg Ramipril an Patienten mit einem Katheter, der die Galle umgeht, wurden die gleichen Mengen an Ramipril und seinen Metaboliten in Urin und Galle innerhalb der ersten 24 Stunden ausgeschieden.

Ungefähr 80 - 90 % der im Urin und in der Galle ausgeschiedenen Metabolite wurden als Ramiprilat oder Metabolite von Ramiprilat identifiziert. Ramiprilglucuronid und Ramipril-diketopiperazin trugen ungefähr 10 bis 20 % zur Gesamtmenge bei, während unmetabolisiertes Ramipril zu ungefähr 2 % beitrug.

Die Pharmakokinetik von Ramipril und Ramiprilat bei gesunden Erwachsenen im Alter von 65 bis 76 Jahren unterscheidet sich nicht von der bei gesunden jungen Erwachsenen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert. Die renale Clearance von Ramiprilat korreliert proportional zur Kreatininclearance. Dies führt zu erhöhten Plasmakonzentrationen und einer verlängerten Elimination von Ramiprilat, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Wenn Ramipril in hohen Dosen (10 mg) angewendet wird, verzögert eine eingeschränkte Leberfunktion die Aktivierung von Ramipril zu Ramiprilat und führt zu einer erhöhten Ramipril- Plasmakonzentration. Die Elimination von Ramipril wird verringert.

Bei gesunden Erwachsenen, Bluthochdruckpatienten und Patienten mit Herzinsuffizienz wurde keine relevante Akkumulation von Ramipril oder Ramiprilat nach oraler Gabe von 5 mg Ramipril einmal täglich über 2 Wochen beobachtet.

Hydrochlorothiazid:

Ungefähr 70 % von Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe resorbiert; die Bioverfügbarkeit beträgt ebenfalls 70 %. Maximale Plasmakonzentrationen von 70 ng/ml werden innerhalb 1,5 - 4 Stunden nach oraler Anwendung von 12,5 mg Hydrochlorothiazid erreicht. Maximale Plasmakonzentrationen von 142 ng/ml werden innerhalb 2 - 5 Stunden nach oraler Anwendung von 25 mg Hydrochlorothiazid erreicht. Maximale Plasmakonzentrationen von 260 ng/ml werden innerhalb 2 - 4 Stunden nach oraler Anwendung von 50 mg Hydrochlorothiazid erreicht. Ungefähr 40 % des Hydrochlorothiazids werden an Plasmaproteine gebunden. Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig (mehr als 95 %) als unveränderte Substanz über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis werden 50 - 70 % innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden.

Hydrochlorothiazid kann bereits 60 Minuten nach der Einnahme im Urin gemessen werden. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei ca. 5 bis 15 Stunden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung vermindert, und die Halbwertszeit verlängert. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid korreliert eng mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 10 ml/min wurden nur 10 % der eingenommenen Dosis im Urin wiedergefunden. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass die Elimination teilweise biliär erfolgt.

Es wurden keine relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik bei Leberzirrhose gefunden. Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind nicht verfügbar.

Ramipril und Hydrochlorothiazid:

Die gemeinsame Anwendung von Ramipril und Hydrochlorothiazid beeinflusst die Bioverfügbarkeit der einzelnen Komponenten nicht. Die fixe Kombination mit 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid und die entsprechende freie Kombination von 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid kann als bioäquivalent betrachtet werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Im Tierversuch verursachen ACE-Hemmer schädigende Wirkungen auf die spätfetale Entwicklung, die zu Absterben des Foeten und angeborenen Missbildungen, vor allem den Schädel betreffend, führen. Über Fetotoxizität, intrauterine Wachstumsverzögerung und offenen Ductus arteriosus wurde ebenfalls berichtet. Diese Entwicklungsanomalien werden teilweise zurückgeführt auf die direkte Wirkung der ACE-Hemmer auf das fetale Renin-Angiotensin-System und teilweise auf eine Ischämie, resultierend aus einer Hypotonie der Mutter und den Abfall des fetoplazentaren Blutflusses und der Sauerstoff/Nährstoffversorgung des Foetus (siehe Abschnitt 4.6 )

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Magnesiumhydroxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25º lagern. Im der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium Blisterpackungen (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium), in einen Umkarton eingeschoben.

Packungen mit 20, 50 und 100 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

TEVA Generics GmbH

Kandelstrasse 10

D-79199 Kirchzarten

Telefon 07661/9845 01

Telefax: 07661/98 45 06

8. Zulassungsnummern

62979.00.00

62980.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

26.05.2006

10. Stand der Information

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig