Rantudil Rantudil forte Rantudil retard

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Rantudil^{® 30 mg Hartkapsel}
Rantudil^®forte 60 mg Hartkapsel
Rantudil^®retard 90 mg Hartkapsel retardiert

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Acemetacin

Rantudil

1 Hartkapsel enthält 30 mg Acemetacin

Rantudil forte

1 Hartkapsel enthält 60 mg Acemetacin

Rantudil retard

1 Hartkapsel retardiert enthält 90 mg Acemetacin

Sonstige Bestandteile: Die vollständige Auflistung der Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

Hartkapsel; Hartkapsel retardiert

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Symptomatische Behandlung von Schmerz und Entzündung bei

- akuten Arthritiden (einschließlich Gichtanfall)

- chronischen Arthritiden, insbesondere bei rheumatoider Arthritis (chronische Polyarthritis)

- Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) und anderen entzündlich-rheumatischen Wirbelsäulenerkrankungen

- Reizzuständen bei Arthrosen und Spondylarthrosen

- entzündlichen weichteilrheumatischen Erkrankungen

- schmerzhaften Schwellungen oder Entzündungen nach Verletzungen.

Für Hartkapsel retardiertn:

Wegen der verzögerten Wirkstofffreisetzung aus Rantudil retard ist dieses Arzneimittel nicht zur Einleitung der Behandlung von Erkrankungen geeignet, bei denen ein rascher Wirkungseintritt benötigt wird.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung mit Einzel- und Tagesangaben

Acemetacin wird in Abhängigkeit der Schwere der Erkrankung dosiert. Der empfohlene Dosisbereich für Erwachsene liegt zwischen 30 und 180 mg Acemetacin pro Tag, verteilt auf 1 - 3 Einzelgaben.

Rantudil30 mg:

Alter:	Einzeldosis: (Kapseln)	Tagesgesamtdosis (Kapseln)
Erwachsene	1 - 2 (entsprechend 30 - 60 mg Acemetacin)	1 - 6 (entsprechend 30 - 180 mg Acemetacin)

Rantudil forte 60 mg:

Alter:	Einzeldosis: (Kapseln)	Tagesgesamtdosis (Kapseln)
Erwachsene	1 (entsprechend 60 mg Acemetacin)	1 - 3 (entsprechend 60 - 180 mg Acemetacin)

Rantudil retard 90 mg:

Alter:	Einzeldosis: (Kapseln)	Tagesgesamtdosis (Kapseln)
Erwachsene	1 (entsprechend 90 mg Acemetacin)	1 - 2 (entsprechend 90 - 180 mg Acemetacin)

Dosierung bei akutem Gichtanfall:

Beim akuten Gichtanfall beträgt die Dosis bis zum Abklingen der Symptome 180 mg Acemetacin am Tag.

Auf besondere Anweisung des Arztes können auch höhere Dosen angezeigt sein. Patienten ohne gastrointestinale Vorschäden können zu Beginn der Therapie 120 mg Acemetacin einnehmen, dann alle 6 Stunden weitere 60 mg Acemetacin, der Dosisbereich kann bis zu maximal 300 mg Acemetacin pro 24 Stunden betragen. Am 2. Tag der Therapie ist bei Bedarf die gleiche Dosis einzu­nehmen, sonst Dosisreduzierung.

Art und Dauer der Anwendung

Hartkapseln/Hartkapseln retardiert:

Rantudil / - forte / - retardwerden unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit und nicht auf nüchternen Magen eingenommen. Bei empfindlichem Magen empfiehlt es sich,
Rantudil / - forte / - retardwährend der Mahlzeiten einzunehmen.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt, wobei eine Behandlung über 180 mg Acemetacin pro Tag nicht länger als 7 Tage erfolgen soll.

Bei rheumatischen Erkrankungen kann die Einnahme von Rantudil / -forte / - retardüber einen längeren Zeitraum erforderlich sein.

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (s. Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten:

Wegen des möglichen Nebenwirkungsprofils (s. Abschnitt 4.4) sollten ältere Menschen besonders sorgfältig überwacht werden.

Kinder und Jugendliche:

Eine Anwendung von Rantudil / - forte / - retardbei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, da für diese Altersklasse keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen.

4.3 Gegenanzeigen

Rantudil / - forte / - retardist kontraindiziert bei Patienten mit:

- einerbekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Acemetacin, Indometacin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels;

- bekannten Reaktionen von Bronchospasmus, Asthma, Rhinitis oder Urtikaria nach der Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nicht-steroidalen Entzündungshemmern in der Vergangenheit;

- ungeklärten Blutbildungsstörungen;

- bestehenden oder in der Vergangenheit wiederholt aufgetretenen peptischen Ulzera oder Hämorrhagien (mindestens 2 unterschiedliche Episoden nachgewiesener Ulzeration oder Blutung);

- gastrointestinaler Blutung oder Perforation in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika/Antiphlogistika (NSAR);

- zerebrovaskulären oder anderen aktiven Blutungen;

- schwerer Herzinsuffizienz;

- Schwangerschaft im letzten Drittel.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Gastrointestinale Sicherheit

Die Anwendung von Rantudil / - forte / - retardin Kombination mit anderen NSAR, einschließlich selektiver Cyclooxigenase-2 Hemmer, sollte vermieden werden.

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (s. Abschnitt 4.2 und gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten kommt es unter NSAR-Therapie häufiger zu unerwünschten Wirkungen, vor allem zu gastrointestinalen Blutungen und Perforationen, auch mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Blutungen, Ulzera und Perforationen:

Gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten mit oder ohne vorherige Warnsymptome bzw. schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Therapie auf.

Das Risiko gastrointestinaler Blutung, Ulzeration oder Perforation ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit einem Ulkusin der Anamnese, insbesondere mit den Komplikationen Blutung oder Perforation (siehe Abschnitt 4.3) und bei älteren Patienten. Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen.

Für diese Patienten sowie für Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) oder anderen Arzneimitteln, die das gastrointestinale Risiko erhöhen können, benötigen (siehe Abschnitt 4.5), sollte eine Kombinationstherapie mit protektiven Arzneimitteln (z.B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmer) in Betracht gezogen werden (siehe unten und Abschnitt 4.5).

Patienten mit einer Anamnese gastrointestinaler Toxizität, insbesondere in höherem Alter, sollten jegliche ungewöhnliche Symptome im Bauchraum (vor allem gastrointestinale Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie melden.

Vorsicht ist angeraten, wenn die Patienten gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z.B. orale Kortikosteroide, Antikoagulanzien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie ASS (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn es bei Patienten unter Anwendung von Rantudil / - forte / - retardzu gastrointestinalen Blutungen oder Ulzera kommt, ist die Behandlung abzusetzen.

NSAR sollten bei Patienten mit einer gastrointestinalen Erkrankung in der Anamnese (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) mit Vorsicht angewendet werden, da sich ihr Zustand verschlechtern kann (siehe Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Wirkungen

Eine angemessene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mittelschwerer dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese sind erforderlich, da Flüssigkeitseinlagerung und Ödeme in Verbindung mit NSAR-Therapie berichtet wurden.

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere bei einer hohen Dosis und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um ein solches Risiko für Acemetacin auszuschließen.

Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, schwerer Herzinsuffizienz, bestehender ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollten mit Acemetacin nur nach sorgfältiger Abwägung behandelt werden. Vergleichbare Abwägungen sollten auch vor Initiierung einer längerdauernden Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankung (z.B. Hochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) gemacht werden.

Hautreaktionen

Unter NSAR-Therapie wurde sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit letalem Ausgang, einschließlich exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten. Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte Rantudil / - forte / - retardabgesetzt werden.

Sonstige Hinweise:

Rantudil / - forte / - retardsollte nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden:

- bei induzierbaren Porphyrien;

- bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) sowie Mischkollagenose (mixed connective tissue disease) (s. Abschnitt 4.8).

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich:

- bei vorgeschädigter Niere;

- bei schweren Leberfunktionsstörungen;

- direkt nach größeren chirurgischen Eingriffen;

- bei Patienten, die an Heuschnupfen, Nasenpolypen oder chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen leiden, da für sie ein erhöhtes Risiko für das Auftreten allergischer Reaktionen besteht. Diese können sich äußern als Asthmaanfälle (so genannte Analgetika-Asthma), Quincke-Ödem oder Urtikaria;

- bei Patienten, die auf andere Stoffe allergisch reagieren, da für sie bei der Anwendung von Rantudil / - forte / - retardebenfalls ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen besteht.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (zum Beispiel anaphylaktischer Schock) werden sehr selten beobachtet. Bei ersten Anzeichen einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion nach Einnahme von Rantudil / - forte / - retardmuss die Therapie abgebrochen werden. Der Symptomatik entsprechende, medizinisch erforderliche Maßnahmen müssen durch fachkundige Personen eingeleitet werden.

Rantudil / - forte / - retard kann vorübergehend die Thrombozytenaggregation hemmen. Patienten mit Blutgerinnungsstörungen sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Bei längerdauernder Gabe von Rantudil / - forte / - retardist eine regel­mäßige Kontrolle der Leberwerte, der Nieren­funktion sowie des Blutbildes erforderlich.

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Gabe von Rantudil / - forte / - retardvor operativen Eingriffen.

Bei längerem Gebrauch von Schmerzmitteln können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch erhöhte Dosen des Arzneimittels behandelt werden dürfen.

Ganz allgemein kann die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.

Bei Anwendung von NSAR können durch gleichzeitigen Genuss von Alkohol, Wirkstoff-bedingte Nebenwirkungen, insbesondere solche, die den Gastrointestinaltrakt
oder das zentrale Nervensystem betreffen, verstärkt werden.

Im Verlauf einer Langzeitbehandlung mit Indometacin, dem Hauptmetaboliten von
Acemetacin, werden gelegentlich Veränderungen der Netzhaut des Auges (Pigmentdegeneration der Retina) und Hornhaut (Kornea)-Trübungen beobachtet. Verschwommensehen kann ein hierfür kennzeichnendes Symptom sein und erfordert eine gründliche augenärztliche Untersuchung. Da diese Veränderungen aber auch asymptomatisch sein können, sind bei Patienten unter Langzeittherapie mit Acemetacin regelmäßige augenärztliche Untersuchungen ratsam. Beim Auftreten entsprechender Veränderungen wird ein Absetzen der Behandlung empfohlen.

Bezüglich weiblicher Fertilität siehe Abschnitt 4.6.

4.5 Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Acemetacin (wie andere NSAR) sollte nur mit Vorsicht zusammen mit den folgenden Arzneistoffen eingenommen werden:

Andere NSAR einschließlich Salicylate:

Die gleichzeitige Gabe mehrerer NSAR kann das Risiko gastrointestinaler Ulcera und Blutungen auf Grund eines synergistischen Effektes erhöhen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Acemetacin mit anderen NSAR vermieden werden (s. Abschnitt 4.4).

Digoxin, Phenytoin, Lithium:

Die gleichzeitige Anwendung von Rantudil / - forte / - retardund Digoxin (Mittel zur Stärkung der Herzkraft), Phenytoin (Mittel zur Behandlung von Krampfanfällen) oder Lithium (Mittel zur Behandlung geistig-seelischer Erkrankung) kann die Konzentration dieser Arzneimittel im Blut erhöhen. Eine Kontrolle der Serum-Lithium-Spiegel ist nötig.

Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-II Antagonisten:

NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihypertonika abschwächen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. exsikkierte Patienten oder ältere Patienten) kann die gleichzeitige Einnahme eines ACE-Hemmers oder Angiotensin-II-Antagonisten mit einem Arzneimittel, das die Cyclooxigenase hemmt, zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, führen, was gewöhnlich reversibel ist. Daher sollte eine solche Kombination nur mit Vorsicht angewendet werden, vor allem bei älteren Patienten. Die Patienten müssen zu einer adäquaten Flüssigkeitseinnahme aufgefordert werden und eine regelmäßige Kontrolle der Nierenwerte sollte nach Beginn einer Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden.

Die gleichzeitige Gabe von Rantudil / - forte / - retardund kaliumsparenden Diuretika kann zu einer Hyperkaliämie führen. Daher ist eine Kontrolle der Kaliumwerte erforderlich.

Glucocorticoide:

Erhöhtes Risiko gastrointestinaler Ulzera oder Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure und selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer (SSRI):

Erhöhtes Risiko gastrointestinaler Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

Methotrexat:

Die Gabe von Rantudil / - forte / - retardinnerhalb von 24 Stunden vor oder nach Gabe von Methotrexat kann zu einer erhöhten Konzentration von Methotrexat im Blut und einer Zunahme seiner toxischen Wirkung führen.

Ciclosporin:

Das Risiko einer nierenschädigenden Wirkung durch Ciclosporin wird durch die gleichzeitige Gabe bestimmter NSAR erhöht. Dieser Effekt kann auch für eine Kombination von Ciclosporin mit Acemetacin nicht ausgeschlossen werden.

Antikoagulanzien:

NSAR können die Wirkung von Antikoagulanzien wie Warfarin verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Deshalb wird bei gleichzeitiger Therapie eine entsprechende Kontrolle des Blutgerinnungsstatus empfohlen.

Sulfonylharnstoffen:

Klinische Untersuchungen haben Wechselwirkungen zwischen bestimmten NSARund oralen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffen) gezeigt. Obwohl Wechselwirkungen zwischen Acemetacin und Sulfonylharnstoffen bisher nicht beschrieben sind, wird vorsichtshalber bei gleichzeitiger Einnahme eine Kontrolle der Blutzuckerwerte empfohlen.

Probenecid, Sulfinpyrazon:

Arzneimittel, die Probenecid oder Sulfinpyrazon enthalten, können die Ausscheidung von Acemetacin verzögern.

Furosemid

Durch Furosemid wird die Acemetacin-Ausscheidung beschleunigt.

Triamteren:

Rantudil / - forte / - retardsollte nicht gleichzeitig mit Triamteren angewendet werden, da unter zusätzlicher Gabe von Triamteren während einer laufenden Therapie mit
Indometacin, dem Hauptmetaboliten von Acemetacin, Fälle akuten Nierenversagens beobachtet wurden.

Diflunisal:

Rantudil / - forte / - retardsollte nicht gleichzeitig mit Diflunisal eingenommenwerden, da sonst mit einem deutlichen Anstieg der Plasmaspiegel von Indometacin, dem Hauptmetaboliten von Acemetacin, und damit verbunden mit einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen zu rechnen ist.

Penicillin-Antibiotika:

Acemetacin kann die Ausscheidung von Penicillin-Antibiotika verzögern.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Rantudil / - forte / - retardmit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln oder zusammen mit Alkohol (s. Abschnitt 4.4) eingenommen wird.

Schwangerschaft

Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.

Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kar-diovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten.

Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters sollte Acemetacin nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Acemetacin von einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden oder wenn es während des ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimesters angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.

Während des dritten Schwangerschaftstrimesters können alle Prostaglandinsynthesehemmer:

→den Fetus folgenden Risiken aussetzen:

• kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);

• Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten kann;

→die Mutter und das Kind, am Ende der Schwangerschaft, folgenden Risiken
aussetzen:

• mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmer Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;

• Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.

Daher ist Acemetacin während des dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert.

Stillzeit

Der Wirkstoff Acemetacin und seine Abbauprodukte gehen in geringen Mengen in die Muttermilch über. Eine Anwendung in der Stillzeit soll nach Möglichkeit vermieden werden.

Fertilität

Die Anwendung von Rantudil / - forte / - retardkann, wie die Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermaßen die Cyclooxigenase/Prostaglandinsynthese hemmen, die Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Rantudil / - forte / - retardin Betracht gezogen werden

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da bei der Anwendung von Rantudil / - forte / - retardin höherer Dosierungzentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel auftreten können, kann im Einzelfall die Reaktionsfähigkeit verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr undzum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≤ 10% der Behandelten	Häufig: < 10%, aber ≥1% der Behandelten
Gelegentlich: < 1%, aber ≥ 0.1% der Behandelten	Selten: < 0.1%, aber ≥ 0.01% der Behandelten
Sehr selten: < 0.01% der Behandelten	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Bei den folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen muss berücksichtigt werden, dass sie überwiegend dosisabhängig und interindividuell unterschiedlich sind.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt. Peptische Ulzera, Perforationen oder Blutungen, manchmal tödlich, können auftreten, insbesondere bei älteren Patienten (siehe Abschnitt 4.4). Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Blähungen, Verstopfung, Verdauungsbeschwerden, abdominale Schmerzen, Teerstuhl, Hämatemesis, ulcerative Stomatitis und Verschlimmerung von Colitis und Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4) sind nach Anwendung berichtet worden. Weniger häufig wurde Gastritis beobachtet.

Insbesondere das Risiko für das Auftreten von Magen-Darm-Blutungen ist abhängig vom Dosisbereich und der Anwendungsdauer.

Ödeme, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz wurden im Zusammenhang mit NSAR-Behandlung berichtet.

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere bei einer hohen Dosisund bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist (siehe Abschnitt 4.4).

Herzerkrankungen

Sehr selten: Palpitationen, pectanginöse Beschwerden, Herzinsuffizienz.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: hämolytischen Anämie, Störungen der Blutbildung (Anämie einschließlich aplastischer Anämie, Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie). Erste Anzeichen können sein: Fieber, Halsschmerzen, oberflächliche Wunden im Mund, grippeartige Beschwer­den, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Haut­blutungen.

In diesen Fällen ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt aufzusuchen. Eine Selbstmedikation mit Schmerzmitteln und fiebersenkenden Mitteln sollte unterbleiben.

Bei der Lang­zeittherapie sollte das Blutbild regelmäßig kontrol­liert werden.

Eine Beeinflussung der Thrombozytenaggregation und vermehrte Blutungsneigung ist möglich.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:Zentralnervöse Störungen wie Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit und Schwindel.

Sehr selten:Sensibilitätsstörungen, Muskelschwäche, Hyperhidrosis, Störungen der Geschmacksempfindung, Gedächtnisstörungen, Schlaflosigkeit,Krämpfe.

Eine Verstärkung der Symptome bei Epilepsie und MorbusParkinson ist unter Gabe von Rantudil / - forte / - retardmöglich.

Augenerkrankungen

Gelegentlich:Auftreten von Doppelbildern; für Indometacin, den Hauptmetaboliten von Acemetacin, wurden Pigmentdegenerationen der Retina und Kornea-Trübungen im Verlauf einer Langzeitbehandlung berichtet. Verschwommensehen kann hierfür ein kennzeichnendes Symptom sein (s. Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Tinnitus und vorübergehende Hörstörungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:Gastrointestinale Beschwerden, wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall und geringfügigen Magen-Darm-Blutverlusten, die in Ausnahmefällen eine Blutarmut verursachen können.

Häufig:Verdauungsstörungen, Blähun­gen, Bauchkrämpfen, Appetitlosigkeit sowie Magen- oder Darmgeschwüre (unter Umständen mit Blutung und Durchbruch).

Gelegentlich:blutiges Erbrechen, Blut im Stuhl oder blutiger Durchfall.

Sehr selten:Mundschleimhautentzündung, Zungenentzündung, Ösophagusläsionen, Beschwerden im Unterbauch (z. B. blutendeunspezifische Dickdarmentzündungen), Verstärkung eines Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, Verstopfung, Ausbildung von
intestinalen, diaphragmaartigen Strikturen, Entzündung der Bauchspeicheldrüse.

Der Patient ist anzuweisen, bei Auftreten von stärkeren Schmerzen im Oberbauch oder bei Meläna oder Hämatemesis das Arzneimittel abzusetzen und sofort den Arzt aufzusuchen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich:Ausbildung von Ödemen (z.B. periphere Ödeme), insbesondere bei Patienten mit hohem Blutdruck oder eingeschränkter Nierenfunktion.

Sehr selten: Miktionsstörungen, Anstieg des Blutharnstoffes, akute Niereninsuffizienz, Proteinurie, Hämaturie oder Nierenschädigungen (interstitielle Nephritis, nephrotisches Syndrom, Papillennekrose).

Die Nierenfunktion sollte daher regelmäßig kontrolliert werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:Haarausfall.

Sehr selten: Ekzeme, Enantheme, Erytheme, Lichtüberempfindlichkeit, klein- und großflächige Hautblutungen (auch allergisch bedingt), exfoliatve Dermatitis und Hautausschlag mit Blasenbildung, auch in schweren Verlaufsformen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten: Hyperglykämie und Glukosurie.

Infektionen undparasitäre Erkrankungen

Sehr selten ist im zeitlichen Zusammenhang mit der systemischen Anwendung von NSAR eine Verschlechterung infektionsbedingter Entzündungen (z.B. Entwicklung
einer nekrotisierenden Fasciitis) beschrieben worden. Dies steht möglicherweise im Zusammenhang mit dem Wirkmechanismus der NSAR.

Wenn während der Anwendung von Rantudil / - forte / - retardZeichen einer Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, wird dem Patienten daher empfohlen, unverzüglich den Arzt aufzusuchen. Es ist zu prüfen, ob die Indikation für eine
antiinfektiöse/antibiotische Therapie vorliegt.

Gefäßerkrankungen

Sehr selten: Bluthochdruck.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag und Hautjucken.

Gelegentlich:Nesselsucht.

Sehr selten: Schwere allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen. Sie können sich äußern als: Gesichts- und Lidödem, Zungenschwellung, innere Kehlkopfschwellung mit Einengung der Luftwege (angioneurotisches Ödem), Luftnot bis zum Asthmaanfall, Herzjagen, Blutdruckabfall bis hin zum lebensbedrohlichen Schock.

Beim Auftreten einer dieser Erscheinungen, die schon bei Erstanwendung vorkommen können, ist sofortige ärztliche Hilfe erforderlich.

Sehr selten: allergisch bedingte Vaskulitis und Pneumonitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:Erhöhung der Leberenzyme im Blut (Serumtransaminasen).

Gelegentlich:Leberschäden (toxische Hepatitis mit oder ohne Ikterus,

sehr seltenfulminant verlaufend, auch ohne Prodromalsymptome).

Die Leberwerte sollen daher regelmäßig kontrolliert werden.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten:Vaginalblutungen.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:Erregung.

Selten:Reizbarkeit.

Sehr selten: Psychische Störungen, Desorientierung, Angstgefühle, Alpträume, Zittern, Psychosen, Halluzinationen, Depressionen und vorübergehende Bewußtseinsverluste bis zum Koma.

Eine Verstärkung der Symptome von psychiatrischen Vorerkrankungen ist unter Gabe von Rantudil / - forte / - retardmöglich.

4.9 Überdosierung

Als Symptome einer Überdosierung können zentralnervöse Störungen mit Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Desorientiertheit, Lethargie, erhöhte Krampfbereitschaft und Bewusstlosigkeit bis hin zum Koma, sowie Abdominalschmerzen, Übelkeit und Erbrechen auftreten. Ferner kann es zu Blutungen im Magen-Darm-Trakt, Schwitzen, Elektrolytverschiebungen, Hypertonie, Knöchelödemen, Oligurie, Hämaturie, Atemdepression sowie zu Funktionsstörungen der Leber und der Nieren kommen.

Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, unterstützende symptomatische Maßnahmen zu ergreifen. Abhängig vom Zustand des Patienten kann eine intensivmedizinische Überwachung und Behandlung erforderlich sein. Angezeigt sind absorptionsmindernde Maßnahmen und ggf. Substitution der Serumelektrolyte.

5. Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Nicht-steroidale Antiphlogistika und Antirheumatika

Essigsäure Derivate und verwandte Substanzen

ATC code: M01AB11

Acemetacin gehört zu der Gruppe der Indolessigsäurederivate. Seine Wirkungen lassen sich überwiegend auf seinen Metaboliten Indometacin zurückführen. Acemetacin ist ein nicht-steroidales Antiphlogistikum/Antirheumatikum, das sich über die Prostaglandinsynthesehemmung in den üblichen tierexperimentellen Entzündungsmodellen als wirksam erwies. Beim Menschen reduziert Acemetacin entzündlich bedingte Schmerzen, Schwellungen und Fieber. Ferner hemmt Acemetacin die ADP-induzierte

Plättchenaggregation.

Nach oraler Applikation der üblichen magensaftresistenten Darreichungsformen wird Acemetacin rasch und vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt nach Mehrfachapplikation (3mal/Tag bis zu 10 Tagen) nahezu 100 %.

Als biologisch aktiver Metabolit wird Indometacin gebildet.

Als pharmakologisch inaktive Metaboliten werden gefunden: O-Desmethyl-,
Desp-chlorbenzoyl- und O-Desmethyl-des-p-chlorbenzoyl-Derivate von Acemetacin bzw. Indometacin, sowie deren Glucuronid-Konjugate.

Maximale Plasmaspiegel um 2 mg/l für Acemetacin und 1,4 mg/l für den aktiven Metaboliten Indometacin werden in Abhängigkeit von der Dauer der Magenpassage nach 1 – 16 Stunden, im Mittel nach 2 - 3 Stunden erreicht.

Etwa 50 % des Wirkstoffs werden metabolisiert mit den Faeces ausgeschieden.

Etwa 40 % werden nach hepatischer Metabolisierung (Hydroxylierung und Konjugation) als pharmakologisch unwirksame Metaboliten renal eliminiert. Weitgehend unabhängig von der Leber- und Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertzeit ca. 4,5 Stunden. Die Plasmaproteinbindung ist hoch.

Acemetacin reichert sich im Entzündungsgebiet an. Nach 6-tägiger Behandlung fanden sich 6 Stunden nach der letzten Applikation signifikant höhere Wirkstoffspiegel in
Synovialflüssigkeit, Synovialmembran, Muskulatur und Knochen als im Blut.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1997 für Rantudil retard durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 28 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Rantudil® retard	Referenzpräparat
AUC 0-14 (μg x h/l)	673 (1,44)	685 (1,44)
Cmax (μg/l)	153 (1,61)	163 (1,62)
tmax (h)	6 (2-8)	5 (1,5-8)
t1/2 (h)	1,8 (1,33)	1,9 (1,54)

Angabe der Werte als geometrische Mittel und Standardabweichung (nach Einmalgabe).

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm

Die subchronische und chronische Toxizität von Acemetacin zeigte sich im Tierversuch vor allem in Form von Läsionen und Ulzera im Magen-Darm-Trakt, einer erhöhten Blutungsneigung, hepatischen und renalen Läsionen sowie Veränderungen im Blutbild. Die körpergewichtsbezogenen no-effect-Dosen lagen bei der Ratte mit 1,0 mg/kg Körpergewicht im und beim Affen mit 4,5 mg/kg Körpergewicht über dem humantherapeutischen Bereich.

In-vitro und In-vivo-Untersuchungen zur Mutagenität ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung von Acemetacin. In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurden keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential des Acemetacins
gefunden.

Das embryotoxische Potential von Acemetacin wurde an 2 Tierarten (Ratte, Kaninchen) untersucht. Fruchttod und Wachstumsretardierung traten bei Dosen im
maternal-toxischen Bereich auf. Missbildungen wurden nicht beobachtet. Tragzeit und Dauer des Geburtsvorgangs wurden durch Acemetacin verlängert. Eine nachteilige Wirkung auf die Fertilität wurde nicht festgestellt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Rantudil

Gelatine, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Eisenoxidhydrat, Titandioxid

Rantudilforte

Eisenoxidhydrat, Eisen(III)-oxid, Gelatine, Lactose-Monohydrat, Magnesium­stearat
(Ph. Eur.), Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Titandioxid

Rantudil retard

Cellacefat, Gelatine, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Natriumdodecylsulfat, Povidon 25, Crospovidon, hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Triacetin,
Eisen(III)-oxid, Eisenoxidhydrat, Eisen(II,III)-oxid, Titandioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Haltbarkeit für Rantudil / - forte / - retardbeträgt 3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Rantudil / - forte / - retard
Nicht über 30 °C lagern.

Rantudil

Packung mit 50 Hartkapseln (N2)

Rantudil forte

Packung mit 20 Hartkapseln (N1)
Packung mit 50 Hartkapseln (N2)
Packung mit 100 Hartkapseln (N3)

Rantudil retard

Packung mit 20 Hartkapseln retardiert (N1)
Packung mit 50 Hartkapseln retardiert (N2)
Packung mit 100 Hartkapseln retardiert (N3)

Die Verpackungen sind mit einer kindergesicherten, festen Verbundfolie versehen. Diese lässt sich leichter am Kapselende durchdrücken.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

MEDA Manufacturing GmbH
Neurather Ring 1
51063 Köln

Mitvertrieb:

MEDA Pharma GmbH & Co. KG

Benzstr.1

61352 Bad Homburg

Telefon 06172 888 01

8. Zulassungsnummern

Rantudil 584.00.00

Rantudil forte 3610.00.00

Rantudil retard 3610.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Rantudil 22.11.2007

Rantudil forte 02.09.2003

Rantudil retard 18.11.2008

10. Stand der Information

Dezember 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig