Rapifen

F achinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels RAPIFEN, 0,5 mg/ml Injektionslösung

2. Qualitative und quantitive Zusammensetzung Wirkstoff: Alfentanilhydrochlorid

1 ml Injektionslösung enthält 0,544 mg Alfentanilhydrochlorid (entsprechend 0,5 mg Alfen-tanil).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

RAPIFEN ist bei Erwachsenen indiziert als Analgetikum bei Einleitung und Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie.

RAPIFEN ist bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern indiziert als:

• ein Opiat in Verbindung mit einem Hypnotikum zur Einleitung einer Anästhesie

• ein narkotisches Analgetikum in Verbindung mit einer Allgemeinanästhesie und sowohl für kurze als auch langdauernde Eingriffe

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

RAPIFEN soll als Bolus (kurze Eingriffe), fraktionierte Bolusinjektion oder Infusion (lange, schmerzhafte Operationen) gegeben werden.

Die Dosierung sollte individuell erfolgen unter Berücksichtigung von Alter, Körpergewicht, Allgemeinzustand, bestehender Begleiterkrankungen und Medikation, einschließlich Art des Anästhesie- und Operationsverfahrens.

Erwachsene

a) einmalige Bolusinjektion zur Einleitung einer Allgemeinanästhesie

1. Kurzeingriffe (bis 10 Minuten)

15-20 ^g Alfentanil/kg KG entspr. 2-3 ml RAPIFEN/70 kg KG i. v.

2. mittlere Eingriffe (10-30 Minuten)

20-40 ^g Alfentanil/kg KG entspr. 3-6 ml RAPIFEN/70 kg KG i. v.

3. längere Eingriffe (30-60 Minuten)

40-80 ^g Alfentanil/kg KG entspr. 6-12 ml RAPIFEN/70 kg KG i. v.

Bei Langzeiteingriffen (> 60 Minuten) ist nach einer angemessenen Bolusinjektion eine Infusion zur Aufrechterhaltung vorzuziehen (siehe Abschnitt 5.1).

b) fraktionierte Bolusinjektion bei Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie

Bei wiederholter Anwendung werden fraktionierte Bolusinjektionen in einem Dosisbereich von 5-15 pg Alfentanil/kg KG/15 min gegeben.

c) Infusion bei Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie

Zur Aufrechterhaltung der Analgesie kann RAPIFEN auch in einer Infusion verabreicht werden. Hier empfiehlt sich eine Infusionsgeschwindigkeit von 0,5-3,0 pg Alfentanil/kg KG/min. Die Verabreichung erfolgt am besten im Perfusor.

Hinweise:

Die Atemdepression nach RAPIFEN kann - vor allem nach Infusionsanwendung oder hohen Dosen - bis in die frühe postoperative Phase hineinreichen oder bei nachlassender Vigilanz wieder auftreten. Daher sind die Patienten adäquat zu überwachen. Die apparative und medikamentöse Standardausrüstung zur Wiederbelebung (inkl. Antagonisten) muss sofort verfügbar sein.

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten und Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand sollte die Dosis von RAPIFEN reduziert werden.

Eine bestehende Nieren- und/oder besonders Leberinsuffizienz kann eine veränderte Pharmakokinetik bewirken und damit eine Dosisreduktion erforderlich machen.

Bei Patienten unter chronischer Therapie mit Opioiden oder solchen mit anamnestisch bekanntem Opiatabusus kann von einem erhöhten Dosisbedarf ausgegangen werden.

Kinder und Jugendliche

Selbst für kurze Eingriffe sollten Geräte für eine Unterstützung der Atmung zur Anwendung auch bei spontan atmenden Kindern für alle Altersklassen verfügbar sein.

Es liegen nur begrenzt Daten zu Kindern, insbesondere bei jenen zwischen 1 Monat und 1 Jahr, vor (siehe Abschnitt 5.2).

Neugeborene (0-27 Tage): Die Pharmakokinetik ist bei Neugeborenen, insbesondere Frühgeborenen, sehr variabel. Die Plasmaclearance und Proteinbindung sind geringer, so dass eventuell eine niedrigere Dosis Alfentanil benötigt wird. Neugeborenen sollten eng überwacht und die Alfentanildosis nach dem Ansprechen titriert werden.

Säuglinge und Kleinkinder (28 Tage bis 23 Monate): Die Plasmaclearance kann bei Säuglingen und Kleinkindern im Vergleich zu Erwachsenen erhöht sein. Zur Aufrechterhaltung der Analgesie muss die Infusionsrate eventuell erhöht werden.

Kinder (2 bis 11 Jahre): Die Plasmaclearance kann bei Kindern leicht erhöht sein, so dass die Infusionsrate eventuell erhöht werden muss.

Jugendliche: Bei Jugendlichen entspricht die Pharmakokinetik von Alfentanil der bei Erwachsenen, somit sind keine spezifischen Dosierungsempfehlungen notwendig.

Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche

Durch die große Variabilität des Ansprechens auf Alfentanil ist es schwierig, für jüngere Kinder Dosierungsempfehlungen zu geben. Für ältere Kinder wird ein Bolus von 10 bis 20 pg/kg KG Alfentanil zur Einleitung der Anästhesie (d. h. zur Ergänzung von Propofol oder einer Inhalationsnarkose) oder als Analgetikum als angemessen erachtet. In angemessenen Abständen können zusätzliche Injektionen von 5 bis 10 pg/kg KG Alfentanil verabreicht werden.

Zur Aufrechterhaltung der Analgesie bei Kindern während einer Operation kann eine RAPIFEN-Infusion mit einer Rate von 0,5-2 pg/kg KG/min verabreicht werden. Die Dosis muss nach den Bedürfnissen jedes individuellen Patienten auf- oder abtitriert werden. Wenn Alfentanil mit einem intravenösen Anästhetikum kombiniert wird, beträgt die empfohlene Dosis ungefähr 1 pg/kg KG/min.

Wenn Alfentanil Neugeborenen oder sehr jungen Kindern verabreicht wird, kann ein erhöhtes Risiko für respiratorische Komplikationen und Muskelrigidität bestehen. Notwendige Vorsichtsmaßnahmen sind in Abschnitt 4.4 beschrieben.

Art der Anwendung

RAPIFEN ist für Kurz- und Langzeitnarkosen geeignet. Im Allgemeinen wird die letzte RAPIFEN-Gabe 15 Minuten vor dem zu erwartenden Operationsende gegeben. Es kann einmalig und wiederholt angewendet werden. Bei Infusionsanwendung sollte die Infusion ca. 20-30 Minuten vor Operationsende beendet werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Opioide oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen entsprechen denjenigen aller stark wirkenden Opioide:

Atemdepression

Rapifen kann eine dosisabhängige Atemdepression hervorrufen, die durch spezifische Antagonisten (z. B. Naloxon) aufgehoben werden kann. Wegen der kurzen Wirkdauer der Antagonisten kann die Atemdepression jedoch erneut auftreten, so dass eine wiederholte Gabe des Antagonisten erforderlich werden kann. Tiefe Anästhesie geht mit einer ausgeprägten Atemdepression und Bewusstlosigkeit einher, die auch noch bis in die postoperative Phase anhalten bzw. in dieser Phase erneut auftreten kann. Daher ist es unabdingbar, die Patienten in der postoperativen Phase adäquat zu überwachen.

Es ist sicherzustellen, dass die apparative und medikamentöse Standardausrüstung zur Wiederbelebung (einschließlich Antagonisten) sofort verfügbar ist.

Hyperventilation des Patienten während der Anästhesie kann die Ansprechbarkeit seines Atemzentrums auf CO2 vermindern und auf diese Weise die postoperative Atmung beeinträchtigen.

Muskelrigidität

Eine Muskelrigidität (Rigor) mit möglicher Beteiligung der Thoraxmuskulatur kann auftreten. Dies kann in der Regel durch folgende Maßnahmen vermieden werden:

- langsame i.v. Injektion (gewöhnlich ausreichend bei niedrigen RAPIFEN-Dosen)

- Prämedikation mit Benzodiazepinen

- Verabreichung von Muskelrelaxanzien

Herz-Kreislauf-System

Es kann zu Bradykardie bis hin zum Herzstillstand kommen, wenn das vorher gegebenenfalls verabreichte Anticholinergikum unterdosiert oder RAPIFEN mit einem nicht-vagolytisch wirkenden Relaxans kombiniert wurde. Eine Bradykardie kann mit Atropin behandelt werden.

Opioide können, insbesondere bei hypovolämischen Patienten, eine Hypotension auslösen. Daher sollten angemessene Maßnahmen zur Aufrechterhaltung eines stabilen Blutdrucks zur Anwendung kommen.

Erhöhter intrakranialer Druck

Bei Patienten mit eingeschränkter intrazerebraler Compliance (erhöhtem Hirndruck) sollten schnelle Bolusinjektionen vermieden werden, da der vorübergehende Abfall des mittleren arteriellen Blutdruckes bei diesen Patienten gelegentlich mit einer kurzdauernden Reduktion des zerebralen Perfusionsdrucks einhergeht.

Sonstige Patientengruppen

Nicht-epileptische (myo)klonische Bewegungen können auftreten.

Bei Patienten unter chronischer Therapie mit Opioiden oder solchen mit anamnestisch bekanntem Opiatabusus kann von einem erhöhten Dosisbedarf ausgegangen werden.

Bei älteren Patienten und Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand sollte die Dosis von RAPIFEN reduziert werden. Bei Vorliegen folgender Erkrankungen sollten Opioide mit Vorsicht titriert werden: nicht kompensierte Hypothyreose; pulmonale Erkrankungen mit verminderter pulmonaler Vitalkapazität; Alkoholkrankheit, eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion. Bei diesen Patienten ist eine verlängerte postoperative Überwachung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Im Vergleich zu älteren Kindern und Erwachsenen kann bei Verabreichung von Alfentanil an Neugeborene oder sehr junge Kinder ein erhöhtes Risiko für respiratorische Komplikationen bestehen. Daher sollten junge pädiatrische Patienten sofort nach dem Beginn der Alfentanil-verabreichung überwacht werden. Selbst für kurze Eingriffe bei spontan atmenden Kindern sollten Geräte für eine Unterstützung der Atmung zur Anwendung in allen Altersklassen verfügbar sein.

Wegen des Risikos der Muskelrigidität sollte bei Verabreichung von Alfentanil an Neugeborene oder sehr junge Kinder die gleichzeitige Anwendung eines Muskelrelaxans in Betracht gezogen werden. Alle Kinder sollten nach Beendigung der Anwendung von Alfentanil eine angemessene Zeit überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine ausreichende Spontanatmung erreicht wurde.

Wegen der variablen Pharmakokinetik bei Neugeborenen kann eine niedrigere Dosis Alfentanil notwendig sein. Neugeborene sollten eng überwacht und die Alfentanildosis nach dem Ansprechen titriert werden (siehe Abschnitt 4.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel, die die Wirkung von Alfentanil verändern

Durch Barbiturate, Benzodiazepine, Neuroleptika, Inhalationsanästhetika und andere nicht selektive Substanzen mit zentraldämpfender Wirkung (wie Alkohol) kann die Atemdepression von Alfentanil verstärkt werden.

Sollten Patienten diese Substanzen erhalten haben, ist eine niedrigere Dosis Alfentanil als üblich erforderlich. Ebenso sollte nach Gabe von Alfentanil die Dosis anderer zentral dämpfender Substanzen verringert werden.

Alfentanil wird hauptsächlich über das Enzym Cytochrom-P450-3A4 metabolisiert. In-vitro-Daten lassen vermuten, dass potente Cytochrom-P450-3A4-Enzym-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol und Ritonavir) möglicherweise den Abbau von Alfentanil hemmen. Nach den verfügbaren pharmakokinetischen Daten aus dem Humanbereich wird der Abbau von Alfentanil durch Fluconazol, Voriconazol, Erythromycin, Diltiazem und Cimetidin (bekannte Inhibitoren von Cytochrom-P450-3A4) inhibiert. Dies könnte das Risiko einer verlängerten oder verzögert einsetzenden Atemdepression erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel erfordert besondere Sorgfalt und Beobachtung des Patienten; insbesondere kann eine Dosisreduktion von Alfentanil erforderlich sein.

Es wird in der Regel empfohlen, MAO-Hemmer 2 Wochen vor chirurgischen oder anästhesio-logischen Maßnahmen abzusetzen.

Wirkung von Alfentanil auf den Metabolismus anderer Arzneimittel

In Kombination mit RAPIFEN sind die Blutkonzentrationen von Propofol 17% höher als in Abwesenheit von RAPIFEN. Bei gleichzeitiger Anwendung von Alfentanil und Propofol kann eine niedrigere Dosis von RAPIFEN benötigt werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bei fehlenden Hinweisen auf teratogene oder akute embryotoxische Effekte in tierexperimentellen Studien liegen unzureichende Daten vor, um eventuelle Auswirkungen auf den Menschen evaluieren zu können (siehe Abschnitt 5.3). Somit ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich, bevor RAPIFEN schwangeren Patientinnen verabreicht wird.

RAPIFEN sollte nicht während der Geburt (einschließlich Kaiserschnitt) verabreicht werden, da RAPIFEN in die Plazenta übergeht und das fetale Atemzentrum besonders empfindlich gegenüber Opioiden ist. Falls RAPIFEN trotzdem eingesetzt wird, müssen Geräte zur Unterstützung der Atmung unmittelbar verfügbar sein. Ein Opioidantagonist für das Kind muss immer verfügbar sein. Die Halbwertszeit des Opioidantagonisten kann kürzer sein als die Halbwertszeit von Alfentanil, daher können zusätzliche Dosen des Antagonisten erforderlich werden.

Stillzeit

RAPIFEN kann in die Muttermilch übergehen. Deshalb sollte bis 24 Stunden nach der Anwendung von RAPIFEN nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach einer Allgemeinanästhesie mit diesem Arzneimittel darf der Patient nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder eine Maschine bedienen; über den Zeitfaktor hat der Arzt individuell zu entscheiden. Der Patient sollte sich nur in Begleitung nach Hause begeben und keinen Alkohol zu sich nehmen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Sicherheit von RAPIFEN wurde in 18 klinischen Studien mit 1.157 Patienten ausgewertet. RAPIFEN wurde als Mittel zur Einleitung einer Anästhesie oder als analgetisches/anäs-thetisches Adjuvans zur Lokalanästhesie und Allgemeinanästhesie bei kurzen, mittel- und langdauernden operativen Eingriffen angewendet. Den Patienten wurde mindestens eine Dosis RAPIFEN verabreicht und diese lieferten Sicherheitsdaten.

Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten dieser klinischen Studien waren die am häufigsten (> 5% Inzidenz) beobachteten Nebenwirkungen (mit einer Häufigkeit in %): Übelkeit (17,0), Erbrechen (14,0), Apnoe (8,6), Bewegungsstörung (7,9) und Bradykardie (5,4).

Einschließlich der oben aufgeführten Nebenwirkungen zeigt die folgende Tabelle Nebenwirkungen, die unter der Anwendung von RAPIFEN entweder in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet wurden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse	Nebenwirkungen
	Häufigkeit

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems					Überempfindlichkeit (einschließlich anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion und Urtikaria)
Psychiatrische Erkrankungen		Euphorie		Agitation, Weinen	Desorientie rung
Erkrankungen des Nervensystems		Bewegungs störung, Schwindel, Sedierung, Dyskinesie	Kopfschmerz, Somnolenz, Nichtansprechen auf Stimuli		Bewusstlosig keit (postoperative Periode), Konvulsion, Myoklonus
Augenerkrankungen		Sehstörungen			Miosis
Herzerkrankungen		Bradykardie, Tachykardie	Arrhythmie, verminderte Herzfrequenz		Herzstillstand
Gefäßerkrankungen		Hypertonie, Hypotonie, erniedrigter Blutdruck, erhöhter Blutdruck		Venenschmer zen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Apnoe	Schluckauf, Hyperkapnie, Laryngospas- mus, Atemdepres sion (einschließlich Fällen mit letalem Ausgang)	Bronchospasmus, Epistaxis	Atemstillstand, Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes			allergische Dermatitis, Hyperhidrose	Pruritus	Erythem, Hautausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Muskelrigidität
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Schüttelfrost, Schmerzen an der Injektionsstelle, Fatigue	Schmerzen		Pyrexie
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen		verfahrensbedingte Schmerzen	postoperative Agitation, Atemwegs-komplikationen der Anästhesie, postoperative Verwirrtheit	neurologische anästhesiologi-sche Komplikationen, verfah-rens-bedingte Komplikationen, Komplikationen der endotrachea-

len Intubation

Wie unter anderen Opioiden auch, kann bei Patienten die RAPIFEN erhalten, eine Hemmung der gastrointestinalen Motilität auftreten, die zu Obstipation führt. Weiterhin können Abhängigkeit und Entzugserscheinungen auftreten.

Kinder und Jugendliche

Es wird davon ausgegangen, dass die Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern die gleichen sind wie bei Erwachsenen, mit folgender Ausnahme:

Bei Neugeborenen wurde häufig eine leichte bis mäßige Muskelrigidität beobachtet, wobei die Anzahl der Neugeborenen in den klinischen Studien klein war.

Schwere Rigidität und Zuckungen treten weniger häufig auf und können, besonders bei hohen Dosen von RAPIFEN oder einer schnellen Rate intravenöser Injektionen, vorübergehend von beeinträchtigter Atmung begleitet werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Eine Überdosierung kann sich in der Verstärkung der erwünschten und unerwünschten pharmakologischen Wirkungen äußern. Abhängig von der individuellen Empfindlichkeit wird das klinische Bild hauptsächlich durch die Atemdepression (Bradypnoe bis Apnoe) bestimmt.

Behandlung

Die atemdepressorische Wirkung von RAPIFEN ist dosisabhängig und kann durch Opiatantagonisten wie z. B. Naloxonhydrochlorid aufgehoben werden (Dosierung und Anwendung nach Herstellerangaben). Es ist darauf zu achten, dass die Wirksamkeit von RAPIFEN länger sein kann als die des Antagonisten, so dass ein Wiederauftreten der Atemdepression möglich ist. Daher können zusätzliche Dosen des Antagonisten erforderlich werden. Eine sorgfältige Überwachung des Patienten ist unerlässlich. Darüber hinaus muss jederzeit die Möglichkeit zur sofortigen kontrollierten bzw. assistierten Beatmung gegeben sein.

Sofern die Atemdepression mit einer Muskelrigidität einhergeht, kann ein Muskelrelaxans zur Erleichterung der Beatmung erforderlich sein.

Eine evtl. hämodynamische Instabilität erfordert symptomatische Maßnahmen (z. B. Volumengabe, Steigerung der Herzfrequenz).

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anästhetika, Opioidanalgetika ATC-Code: N01AH02

Alfentanil ist ein potentes, schnell wirkendes Opioidanalgetikum, chemisch verwandt mit Fentanyl, mit einem sehr schnellen Wirkungseintritt und einer kürzeren Wirkungsdauer.

Die Wirkung tritt mit RAPIFEN viermal schneller als mit einer äquianalgetischen Dosis von Fentanyl ein. Der maximale analgetische und atemdepressive Effekt tritt innerhalb von 1-2 Minuten ein (innerhalb von 30 Minuten nach Morphin). Die Wirkungsdauer von RAPIFEN

ist dreimal kürzer als bei einer äquianalgetischen Dosis von Fentanyl und dosisabhängig. Für eine Analgesiedauer von mehr als 60 Minuten ist eine Infusion vorzuziehen. Der Effekt von Alfentanil auf die Atemfrequenz und Ventilation ist kürzer als bei Fentanyl und in den meisten Fällen dauert die Analgesie länger an als die Atemdepression. Dauer und Ausmaß der Atemdepression und des erhöhten Atemwiderstandes nehmen mit steigender Dosis zu.

Alfentanil hat eine sehr große Sicherheitsbreite; bei Ratten beträgt die LD₅₀/ED₅₀ 1080; für Pethidin, Morphin und Fentanyl beträgt sie vergleichsweise 4,6; 69,5 bzw. 277. Abhängig von der Dosis und Geschwindigkeit der Verabreichung kann RAPIFEN Muskelrigidität, insbesondere des Thorax, und andere typische Symptome eines Opiatanalgetikums wie Euphorie, Miosis und Bradykardie verursachen. Bei Dosen bis zu 200 pg/kg KG wurden kein signifikantes Ansteigen von Histamin-Plasmaspiegeln oder klinische Zeichen einer Histaminfreisetzung beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Alfentanil ist ein nur intravenös gebrauchtes synthetisches Opioid mit p-agonistischen pharmakologischen Effekten.

Verteilung

Die sequentiellen Distributionshalbwertzeiten von Alfentanil betragen 0,4-2,2 Minuten und 8-32 Minuten. Der niedrige Ionisationsgrad (11% bei pH 7,4) trägt zu einer schnellen, aber limitierten Gewebeverteilung bei. Die berichteten Distributionsvolumina betragen 1,27-4,81 l (Verteilungsvolumen des zentralen Kompartimentes) und 12,1-98,2 l (Verteilungsvolumen im Steady-State). Die Plasmaproteinbindung von Alfentanil beträgt ungefähr 92%.

Biotransformation

Alfentanil wird vorwiegend in der Leber metabolisiert. Nur 1% von unverändertem Alfentanil wird im Urin wiedergefunden. Die Metaboliten sind inaktiv und 70-80% von ihnen werden über den Urin ausgeschieden.

Elimination

Alfentanil wird nach intravenöser Verabreichung schnell eliminiert. Terminale Eliminationshalbwertszeiten von 83-223 Minuten wurden berichtet. Die Plasmaclearance beträgt bei jungen Menschen ungefähr 356 ml/min. und nimmt mit zunehmendem Alter ab. Nur 1% von unverändertem Alfentanil wird im Urin wiedergefunden. Wenn bei Infusionsanwendung der Steady state erreicht ist, bleibt die Eliminationshalbwertzeit unverändert.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Es liegen nur begrenzt Daten zu Kindern vor. Die Werte der pharmakokinetischen Parameter werden in folgender Tabelle wiedergegeben.

Pharmakokinetische Parameter von Alfentanil bei Kindern und Jugendlichen
	^tl/2ß	CL	Vdss
	(h)	(ml/kg/min)	(l/kg)
Frühgeborene (0-27 Tage) Gestationsalter 25-40 Wochen; n=68	0,7-8,8	0,9-8,4	0,3-1,2
Neugeborene (0-27 Tage) Gestationsalter 35-41 Wochen; n=18	4,1-5,5	1,7-3,2	0,5-0,8
Säuglinge & Kleinkinder 28 Tage - 23 Monate; n= 34	0,9-1,2	7,7-13,1	0,4-1,1
Kinder 2-11 Jahre; n= 32	0,7-1,3	4,7-10,2	0,2-1,0
Jugendliche 12-14 Jahre; n= 3	1,1-1,9	5,5-7,4	0,3-0,6

Hinweis: Daten für Neugeborene, Säuglinge und Kinder sind als Mittelwerte angegeben.

CL = Plasmaclearance, Vd_ss = Verteilungsvolumen im Steady State, t_J/2ß = Halbwertszeit in der Eliminationsphase.

Die Plasmaproteinbindung beträgt bei Neugeborenen 75% und erhöht sich bei Kindern auf 85%.

Die pharmokokinetischen Informationen zur Anwendung von Alfentanil bei Kindern ist begrenzt. Alfentanil wird durch CYP3A4 metabolisiert. Die CYP3A4-Aktivität bei Neugeborenen ist niedrig und erhöht sich nach der Geburt auf 30 bis 40% des Erwachsenenniveaus nach 1 Monat.

Lebererkrankungen

Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 50 pg/kg, ist die terminale Halbwertszeit bei Patienten mit Leberzirrhose signifikant länger als bei Kontrollpersonen. Das Verteilungsvolumen bleibt unverändert. Bei Patienten mit Leberzirrhose erhöht sich der Anteil an freiem Alfentanil auf 18,5% im Vergleich zu 11,5% bei den Kontrollpersonen. Die Erhöhung der freien Fraktion zusammen mit der Reduktion der Clearance von 3,06 ml/min/kg bei Kontrollpersonen auf 1,60 ml/min/kg bei Patienten mit Leberzirrhose, wird in einer verlängerten und ausgeprägten Wirkung resultieren (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenerkrankungen

Das Verteilungsvolumen und die Clearance der freien Fraktion sind bei Patienten mit Nierenversagen und gesunden Kontrollpersonen ähnlich. Die freie Fraktion von Alfentanil ist bei Patienten mit Nierenversagen von 12,4 bis 19% erhöht im Vergleich zu 10,3 bis 11% bei den Kontrollpersonen. Dies kann in einer Zunahme der klinischen Wirkung des Alfentanils resultieren (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Mittlere LD₅₀-Werte nach einmaliger i. v. Gabe von Alfentanil bei Mäusen, Ratten, Meerschweinchen und Hunden lagen oberhalb 40 mg/kg.

Subchronische und chronische Toxizität

Ratten und Hunde erhielten Alfentanil i. v. einen Monat lang in täglichen Dosen von 0,08, 0,31 und 1,25 mg/kg KG.

Bei den Tieren wurden dosisabhängig die für Morphinomimetika typischen Toxizitätszeichen, wie z. B. Verlust des Stellreflexes, Muskelrigidität, Apnoe, Krämpfe, beobachtet. Bei Ratten war die Sterblichkeit in den Dosierungsgruppen 0,31 und 1,25 mg/kg als Folge einer Erstickung erhöht; die Hunde überlebten alle.

Reproduktionstoxizität

Die Reproduktionstoxizität wurde an Ratten und Kaninchen bis zu einer Dosis von 1,25 mg/kg KG durchgeführt. In den höheren Dosierungsgruppen erhöhte sich die Mortalität bei den Nachkommen; teratogene Effekte zeigten sich nicht.

Muttermilchgängigkeit:

Bei 9 untersuchten Patientinnen wurden 4 Stunden nach Gabe von 60 pg/kg Alfentanil signifikante Spiegel der Substanz in der Muttermilch gefunden. Nach 28 Stunden waren die Spiegel unter die Nachweisgrenze abgesunken.

Mutagenität

Aus den vorliegenden Mutagenitätsstudien ergaben sich keinerlei Hinweise auf mutagene Eigenschaften von Alfentanil.

Kanzerogenität

Zur Frage eines möglichen kanzerogenen Potentials liegen keine tierexperimentellen Langzeituntersuchungen vor.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Originalpackungen:

5 Ampullen 1,088 mg** zu 2 ml Injektionslösung 5 Ampullen 5,44 mg** zu 10 ml Injektionslösung

Klinikpackungen:

50 Ampullen 1,088 mg** zu 2 ml Injektionslösung 50 Ampullen 5,44 mg** zu 10 ml Injektionslösung ** betäubungsmittelgerechte Schreibweise

1 Ampulle = 2 ml enthält 1,088 mg Alfentanilhydrochlorid (entsprechend 1,0 mg Alfentanil)

1 Ampulle = 10 ml enthält 5,44 mg Alfentanilhydrochlorid (entsprechend 5,0 mg Alfentanil).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

RAPIFEN kann mit physiologischer Kochsalzlösung oder Glukose-Infusionen gemischt werden. Diese Verdünnungen sind kompatibel mit Plastik-Infusionsbestecken; sie sollten innerhalb von 24 Stunden nach Zubereitung verbraucht werden. Bei der Zubereitung der Verdünnungen sollte auf ein hygienisch einwandfreies Vorgehen geachtet werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung (Verdünnung) wurde für 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

JANSSEN-CILAG GmbH 41457 Neuss

Telefon: (02137) 955-955 Internet: www.ianssen-cilag.de

8. Zulassungsnummer 2888.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 16.05.1983 / 04.09.2006

10. STAND DER INFORMATION

August 2013

11. Verkaufsabgrenzung

V erschreibungspflichtig, Betäubungsmittel

Seite 11 von 11