1. Bezeichnung des Arzneimittels

Relifex^®1 g Filmtabletten

Wirkstoff: Nabumeton

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette Relifex 1 g Filmtabletten enthält 1 g Nabumeton.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtabletten:oblongförmig, weiß bis fast weiß mit beidseitiger Bruchrille.

Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur symptomatischen Behandlung von Schmerz und Entzündung bei:

- Chronischen Arthritiden, insbesondere rheumatoider Arthritis (chronische Polyarthritis)

- Reizzuständen bei degenerativen Gelenk- und Wirbelsäulenerkrankungen (Arthrosen und Spondylarthrosen)

- Entzündlichen weichteilrheumatischen Erkrankungen

- Schmerzhaften Schwellungen und Entzündungen nach Verletzungen.

Wegen der verzögerten Freisetzung des wirksamen Metaboliten 6-MNA sind Relifex 1 g Filmtabletten nicht zur Einleitung der Behandlung von Erkrankungen geeignet, bei denen ein rascher Wirkungseintritt benötigt wird.

4.2 Dosierung

Sofern nicht anders verordnet, gelten folgende Richtlinien:

Erwachsene und Jugendliche über 15 Jahre: Normalerweise beträgt die Tagesdosis 1000 mg Nabumeton (1 Filmtablette Relifex 1 g) und wird einmal täglich eingenommen. Die Dosis kann bei starken und anhaltenden Beschwerden auf 2000 mg Nabumeton pro Tag (2 Filmtabletten Relifex 1 g) erhöht werden. Bei Tagesdosen über 1000 mg soll die Einnahme auf zwei Einnahmezeitpunkte über den Tag verteilt werden. Insbesondere bei längerfristiger Therapie soll versucht werden, mit der niedrigstmöglichen Wirkdosis auszukommen.

Art und Dauer der Anwendung

Relifex 1 g wird unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit während der Mahlzeiten und nicht auf nüchternen Magen eingenommen.

Die Behandlung der Beschwerden kann über längere Zeit erforderlich sein. In jedem Fall bestimmt der Arzt anhand des Krankheitsverlaufs die Behandlungsdauer.

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (s. Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (jünger als 15 Jahre):

Da ausreichende Erfahrungen bei Kindern unter 15 Jahren fehlen, kann eine Anwendung nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten ist in der Regel keine Dosisanpassung notwendig; Dosierungen von über 1000 mg pro Tag sollen jedoch nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und unter besonders sorgfältiger ärztlicher Überwachung verabreicht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min) ist eine Dosisanpassung im Allgemeinen nicht notwendig.

Hämodialyse

Aufgrund der hohen Proteinbindung ist der aktive Metabolit von Nabumeton nicht dialysierbar.

Eingeschränkte Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2):

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollen nicht mit Nabumeton behandelt werden, da die bisherigen klinischen Erfahrungen hierzu nicht ausreichen. Die Biotransformation von Nabumeton zum wirksamen Metaboliten 6-MNA und die weitere Verstoffwechselung zu inaktiven Metaboliten ist von der Leberfunktion abhängig und kann bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vermindert sein. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion in der Regel nicht erforderlich.

4.3 Gegenanzeigen

Relifex 1 g darf nicht angewendet werden bei:

- einer bekannten Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Nabumetonoder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

- bekannten Reaktionen von Bronchospasmus, Asthma, Rhinitis oder Urtikaria nach der Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nicht-steroidalen Entzündungs-hemmern in der Vergangenheit

- ungeklärten Blutbildungs- oder Gerinnungsstörungen

- bestehenden oder in der Vergangenheit wiederholt aufgetretenen peptischen Ulzera oder Hämorrhagien (mindestens 2 unterschiedliche Episoden nachgewiesener Ulzeration oder Blutung)

- gastrointestinalen Blutungen oder Perforation in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika / Antiphlogistika (NSAR)

- zerebrovaskulären oder anderen aktiven Blutungen

- schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

- schwerer Herzinsuffizienz,

- Schwangerschaft im letzten Drittel (s. Abschnitt 4.6)

- Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:

Die Anwendung von Relifex 1 g in Kombination mit anderen NSAR, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, sollte vermieden werden.

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2 und gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten kommt es unter NSAR-Therapie häufiger zu unerwünschten Wirkungen, vor allem zu gastrointestinalen Blutungen und Perforationen, auch mit letalem Ausgang (s. Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Sicherheit:

Gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten mit oder ohne vorherige Warnsymptome bzw. schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Therapie auf.

Im Vergleich mit anderen traditionellenNSAR, ist die Häufigkeit von Blutungen, gastrointestinalen Ulzera und Perforationen unter Nabumeton geringer. Zur Langzeitanwendung liegen hierzu jedoch keine ausreichenden Daten vor.

Das Risiko gastrointestinaler Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit einem Ulkus in der Anamnese, insbesondere mit den Komplikationen Blutung oder Perforation (s. Abschnitt 4.3), und bei älteren Patienten. Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen. Für diese Patienten sowie für Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) oder anderen Arzneimitteln, die das gastrointestinale Risiko erhöhen können, benötigen (s. Abschnitt 4.5), sollte eine Kombinationstherapie mit protektiven Arzneimitteln (z.B. Misoprostol oder Protonenpumpeninhibitoren) in Betracht gezogen werden (s. unten und Abschnitt 4.5).

Patienten mit einer Anamnese gastrointestinaler Toxizität, insbesondere in höherem Alter, sollten jegliche ungewöhnliche Symptome im Bauchraum (vor allem gastrointestinale Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie dem Arzt melden.

Vorsicht ist angeraten, wenn die Patienten gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z.B. orale Kortikosteroide, Antikoagulanzien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Thrombozythenaggregationshemmer wie ASS (s. Abschnitt 4.5).

Sollte es bei Patienten unter Relifex 1 g zu gastrointestinalen Blutungen oder Ulzera kommen, ist die Behandlung abzusetzen.

NSAR sollten bei Patienten mit einer gastrointestinalen Erkrankung in der Anamnese (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) nur mit Vorsicht angewendet werden, da sich ihr Zustand verschlechtern kann (s. Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Wirkungen:

Eine angemessene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mittelschwerer dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese sind erforderlich, da Flüssigkeitseinlagerung und Ödeme in Verbindung mit NSAR-Therapie berichtet wurden.

Klinische Studien und epidemologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um ein diesbezügliches Risiko für Nabumeton auszuschließen.

Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, bestehender ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollten mit Nabumeton nur nach sorgfältiger Abwägung behandelt werden. Vergleichbare Abwägungen sollten auch vor Initiierung einer längerdauernden Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren, für kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) gemacht werden.

Hautreaktionen:

Unter NSAR-Therapie wurde sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit letalem Ausgang, einschließlich exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) berichtet (s. Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten. Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte Relifex 1 g abgesetzt werden. Bei Patienten mit kutaner-mukosaler NSAR-Unverträglichkeit, zeigte Nabumeton ein hohes Maß an Verträglichkeit. In einer klinischen Studie wurden 1 g Nabumeton von 95% und 2 g Substanz von 80% dieser Patientengruppe toleriert.

Sonstige Hinweise:

Allergische Reaktionen:

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei Patienten, die an Heuschnupfen, Nasenpolypen oder chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen leiden, da für sie ein erhöhtes Risiko für das Auftreten allergischer Reaktionen besteht. Diese können sich äußern als Asthmaanfälle (sog. Analgetika-Asthma), Quincke-Ödem oder Urtikaria. Dies ist gilt ebenfalls bei Patienten, die auf andere Stoffe allergisch reagieren, da für sie bei der Anwendung von Relifex 1g ebenfalls ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen besteht.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (zum Beispiel anaphylaktischer Schock) werden sehr selten beobachtet. Bei ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeits-reaktion nach Einnahme/Verabreichung von Relifex 1g muss die Therapie abgebrochen werden. Der Symptomatik entsprechende, medizinisch erforderliche Maßnahmen müssen durch fachkundige Personen eingeleitet werden.

Gerinnungsstörungen

Nabumeton, der Wirkstoff von Relifex 1 g, kann vorübergehend die Blutplättchenfunktion (Thrombozytenaggregation) hemmen. Patienten mit Gerinnungsstörungen sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich direkt nach größeren chirurgischen Eingriffen.

Nieren-/Leberfunktionsstörungen, Blutbildkontrolle

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Leberfunktionsstörungen ist eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich.

Bei länger dauernder Gabe von Relifex 1g ist eine regelmäßige Kontrolle der Leberwerte, der Nierenfunktion sowie des Blutbildes angezeigt.

Bei längerem Gebrauch von Schmerzmitteln können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch erhöhte Dosen des Arzneimittels behandelt werden dürfen.

Ganz allgemein kann die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.

Bei Anwendung von NSAR können durch gleichzeitigen Konsum von Alkohol, Wirkstoff-bedingte Nebenwirkungen, insbesondere solche, die den Gastrointestinaltrakt oder das zentrale Nervensystem betreffen, verstärkt werden.

Bezüglich weiblicher Fertilität siehe Abschnitt 4.6.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Über die gleichzeitige Verabreichung anderer Wirkstoffe liegen keine hinreichen­den klinischen Erfahrungen vor. Wegen der Eigenschaften der nichtsteroidalen Antiphlogistika sind aber Wechselwirkungen, insbesondere mit anderen stark an Plasmaeiweiß gebundenen Arzneimitteln, möglich:

Nabumeton (wie andere NSAR) sollte nur mit Vorsicht zusammen mit den folgenden Arzneistoffen eingenommen werden:

Andere NSAR einschließlich Salicylate:

Die gleichzeitige Gabe mehrerer NSAR kanndas Risiko gastrointestinaler Ulzera und Blutungen auf Grund eines synergistischen Effekts erhöhen. Daher soll die gleichzeitige Anwendung von Nabumeton mit anderen NSAR vermieden werden (s. Abschnitt 4.4).

Digoxin, Phenytoin, Lithium:

Die gleichzeitige Anwendung von Relifex 1g mit Digoxin-, Phenytoin- oder Lithiumpräparaten kann den Serumspiegel dieser Arzneimittel erhöhen. Eine Kontrolle der Serum-Lithium-Spiegel ist nötig, eine Kontrolle der Serum-Digoxinspiegel und der Serum-Phenytoinspiegel wird empfohlen.

Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-II Antagonisten:

Nicht-steroidale Antirheumatika können die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva abschwächen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. exsikkierte Patienten oder ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Einnahme eines ACE-Hemmers oder Angiotensin-II-Antagonisten mit einem Arzneimittel, dass die Cyclooxygenase hemmt, zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, führen, was gewöhnlich reversibel ist. Daher sollte eine solche Kombination, vor allem bei älteren Patienten, nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Patienten müssen zu einer adäquaten Flüssigkeitseinnahme aufgefordert werden und eine regelmäßige Kontrolle der Nierenwerte sollte nach Beginn einer Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden.

Die gleichzeitige Gabe von Relifex 1 g und kaliumsparenden Diuretika kann zu einer Hyperkaliämie führen. Die Kontrolle des Kaliumspiegels wird daher empfohlen.

Glucocorticoide:

erhöhtes Risiko gastrointestinaler Ulzera oder Blutungen (s. Abschnitt 4.4).

Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure und selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer (SSRI):

erhöhtes Risiko gastrointestinaler Blutungen (s. Abschnitt 4.4)

Methotrexat:

Die Gabe von Relifex 1g innerhalb von 24 Stunden vor oder nach Gabe von Methotrexat kann zu einer erhöhten Konzentration von Methotrexat und einer Zunahme seiner toxischen Wirkung führen.

Ciclosporin:

Das Risiko einer nierenschädigenden Wirkung durch Ciclosporin wird durch die gleichzeitige Gabe bestimmter nicht-steroidaler Antirheumatika erhöht. Dieser Effekt kann auch für eine Kombination von Ciclosporin mit Nabumeton nicht ausgeschlossen werden.

Antikoagulanzien:

Nicht-steroidale Antirheumatika können die Wirkung von Antikoagulanzien wie Warfarin verstärken (s. Abschnitt 4.4). In klinischen Studien konnte jedoch gezeigt werden, dass Nabumeton (1000 mg/Tag) weder die Pharmakokinetik von Warfarin, noch die INR bei Patienten verändert, die eine Behandlung mit Warfarin erhalten.

Sulfonylharnstoffe:

Klinische Untersuchungen haben Wechselwirkungen zwischen nicht-steroidalen Antirheumatika und oralen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffen) gezeigt. Obwohl Wechselwirkungen zwischen Nabumeton und Sulfonylharnstoffen bisher nicht beschrieben sind, wird vorsichtshalber bei gleichzeitiger Einnahmeeine Kontrolle der Blutzuckerwerte empfohlen.

Probenicid und Sulfinpyrazon:

Arzneimittel, die Probenecid oder Sulfinpyrazon enthalten, können die Ausscheidung von Nabumeton verzögern.

4.6 Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität:

Schwangerschaft:

Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.

Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten.

Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters sollte Nabumeton nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Nabumeton von einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden oder wenn es während des ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimesters angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.

Während des dritten Schwangerschaftstrimesters können alle Prostaglandinsynthesehemmer:

• den Fetus folgenden Risiken aussetzen:

• kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);

• Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten kann;

• die Mutter und das Kind, am Ende der Schwangerschaft, folgenden Risiken aussetzen:

• mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;

• Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.

Daher ist Nabumeton während des dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert.

Stillzeit:

Nabumeton geht in Form seines aktiven Metaboliten (6-MNA) in die Muttermilch über. Eine Anwendung während der Stillzeit sollte nach Möglichkeit vermieden werden.

Fertilität:

Die Anwendung von Nabumeton kann, wie die Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermaßen die Cyclooxygenase/Prostaglandinsynthese hemmen, die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Nabumeton in Betracht gezogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Da bei der Anwendung von Relifex 1g insbesondere in höherer Dosierung zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel auftreten können, kann im Einzelfall die Reaktionsfähigkeit verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig	≥ 1/10
Häufig	≥ 1/100 bis < 1/10
Gelegentlich	≥ 1/1.000 bis < 1/100
Selten	≥ 1/10.000 bis < 1/1.000
Sehr selten	< 1/10.000
Nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Bei den folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen muss berücksichtigt werden, dass sie überwiegend dosisabhängig und interindividuell unterschiedlich sind.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt.

Peptische Ulzera, Perforationen oder Blutungen, manchmal tödlich, können auftreten, insbesondere bei älteren Patienten (s. Abschnitt 4.4).

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Blähungen, Verstopfung, Verdauungsbeschwerden, abdominale Schmerzen, Teerstuhl, Hämatemesis, ulcerative Stomatitis und Verschlimmerung von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn (s. Abschnitt 4.4) sind nach Anwendung berichtet worden.

Weniger häufig wurde Gastritis beobachtet.

Ödeme, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz wurden im Zusammenhang mit NSAR-Behandlung berichtet.

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist (s. Abschnitt 4.4).

Herzerkrankungen

Sehr selten: Palpitationen, Ödeme, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Störungen der Blutbildung (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Agranulozytose, Granulozytopenie, aplastische Anämie).

Erste Anzeichen können sein: Fieber, Halsschmerzen, oberflächliche Wunden im Mund, grippeartige Beschwerden, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen.

Bei Langzeittherapie sollte das Blutbild regelmäßig kontrolliert werden.

Erkrankungen des Nervensystem:

Häufig: Zentralnervöse Störungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit, Erregung, Reizbarkeit und Müdigkeit.

Sehr selten: Verwirrtheitszustände.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen (verschwommenes Sehen, Minderung der Sehleistung).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Tinnitus.

Erkrankungen der Atemwege

Sehr selten: Interstitielle Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Gastrointestinale Beschwerden wie Sodbrennen, Bauchschmerzen,

Übelkeit.Erbrechen.Blähungen.Diarrhoe, Verstopfung und geringfügige Magen-Darm-Blutverluste, die in Ausnahmefällen eine Anämie verursachen können.

Selten: Gastrointestinale Ulzera, unter Umständen mit Blutung und Durchbruch. Ulzerative Stomatitis.Verstärkung einer Colitis und eines Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentlich: Gastritis

Sehr selten: Ösophagitis, Pankreatitis.

Der Patient ist anzuweisen, bei Auftreten von stärkeren Schmerzen im Oberbauch oder bei Meläna oder Hämatemesis das Arzneimittel abzusetzen und sofort einen Arzt aufzusuchen.

Sehr selten: Ausbildung von intestinalen, diaphragmaartigen Strikturen.

Erkrankungen der Niere und der Harnwege:

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen, Ausbildung von Ödemen, insbesondere bei Patienten mit arterieller Hypertonie oder Niereninsuffizienz; nephrotisches Syndrom; interstitielle Nephritis, die mit einer akuten Niereninsuffizienz einhergehen kann.

Sehr selten können Nierengewebsschädigungen (Papillennekrosen) und erhöhte Harnsäurekonzentrationen im Blut auftreten.

Die Nierenfunktion sollte regelmäßig kontrolliert werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich wurde über Hautreaktionen wie Rötung, Juckreiz und Hautausschlag sowie periphere Ödeme berichtet.

Selten traten Lichtempfindlichkeit, Urticaria, Angioödem, Alopezie auf.

Sehr selten: Bullöse Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Sehr selten ist im zeitlichen Zusammenhang mit der systemischen Anwendung von nichtsteroidalen Antiphlogistika eine Verschlechterung infektionsbedingter Entzündungen (z. B. Entwicklung einer nekrotisierenden Fasciitis) beschrieben worden. Dies steht möglicherweise im Zusammenhang mit dem Wirkmechanismus der nichtsteroidalen Antiphlogistika.

Wenn während der Anwendung von Relifex 1 g Zeichen einer Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, wird dem Patienten daher empfohlen, unverzüglich den Arzt aufzusuchen. Es ist zu prüfen, ob die Indikation für eine antiinfektiöse/antibiotische Therapie vorliegt.

Gefäßerkrankungen

Sehr selten: Arterielle Hypertonie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Hautausschlägen und Hautjucken sowie Asthmaanfällen (ggf. mit Blutdruckabfall).

Der Patient ist anzuweisen, in diesem Fall umgehend den Arzt zu informieren und Relifex 1g nicht mehr einzunehmen.

Sehr selten. Schwere allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen. Sie können sich äußern als: Gesichtsödem, Zungenschwellung, innere Kehlkopfschwellung mit Einengung der Luftwege, Luftnot, Herzjagen, Blutdruckabfall bis hin zum lebensbedrohlichen Schock. Beim Auftreten einer dieser Erscheinungen, die schon bei Erstanwendung vorkommen können, ist sofortige Hilfe erforderlich.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Sehr selten. Leberfunktionsstörungen, Leberschäden, insbesondere bei der Langzeittherapie, Leberversagen, akute Hepatitis, Ikterus, akute Pankreatitis.

Bei länger dauernder Gabe sollten die Leberwerte regelmäßig kontrolliert werden Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionsstörung oder abnormalen Leberfunktionswerten sollten während der Behandlung mit Relifex 1 g auf Anzeichen einer deutlichen Verschlechterung der Leberfunktion hin untersucht werden. Sofern eine solche Verschlechterung zu beobachten ist, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane:

Sehr selten: Menorrhagien.

Psychiatrische Erkrankungen:

Sehr selten: Psychotische Reaktionen, Depression.

4.9. Überdosierung

a) Symptome bei Überdosierung

Als Symptome einer Überdosierung können zentralnervöse Störungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit und Bewusstlosigkeit sowie Abdominalschmerzen, Übelkeit und Erbrechen auftreten. Des Weiteren sind gastrointestinale Blutungen und Funktionsstörungen von Leber und Nieren möglich. Ferner kann es zu Hypotension, Atemdepression und Zyanose kommen.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

5. Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

ATC-Code: M01AX01 (Andere nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika)

Nabumeton gehört zur Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika; nach seiner che­mischen Struktur ist es keine Säure. Nabumeton stellt ein Prodrug (= Vorstufe) dar, das durch Biotransformation in der Leber in die antirheumatisch wirksame Substanz umgewandelt wird. Der wirksame Metabolit ist 6-Methoxy-2-naphthylessigsäure (6-MNA). Nabumeton zeigt eine schwache Prostaglandinsynthese-Hemmung, der Metabolit, 6-MNA, eine etwas stärkere.

Nabumeton zeigt im Carrageenin-induzierten Ödem-Test, UV-Licht-induzierten Erythem-Test, Cotton-Pellet-Test und Adjuvans-Arthritis-Test eine ausgeprägte Ent­zündungshemmung.

Hinsichtlich der analgetischen Wirksamkeit ist Nabumeton nach dem Phenylchinon-Test vergleichbar mit Phenylbutazon; im Vergleich mit Paracetamol zeigte es sich stärker wirksam.

Die antipyretische Wirksamkeit von Nabumeton liegt nach dem Endotoxin-induzierten Fieber-Modell am Kaninchen in der gleichen Größenordnung wie diejenigen der Acetylsalicylsäure.

In einer randomisierten offenen Studie wurden 3315 mit Nabumeton behandelte Patienten (OA/RA) bezüglich der Häufigkeit von Perforationen, Ulzerationen und Blutungen (PUBs), mit 1096 Patienten, die andere NSAR (Ibuprofen, Piroxicam, Diclofenac, Naproxen) erhielten, über einen Zeitraum von 3 Monaten verglichen. Hierbei zeigte sich eine signifikant geringere Inzidenz für das Auftreten von PUBs unter Nabumeton (0,03% versus 0,5%). Zur Langzeitanwendung liegen jedoch keine ausreichenden Daten vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von 6-MNA beträgt etwa 6 Stunden. Die mittlere Plasma-Peak-Konzentration (C_max) von 6-MNA liegt nach Applikation von 1 g Nabumeton bei 36,6 (maximal 58) µg/ml.

Bei Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit oder Milch ist sowohl die Cmax als auch die AUC erhöht. Die AUC 0-24 h beträgt nach Applikation von 1 g Nabumeton im Mittel 511,2 µg x h/ml mit der Mahkzeit gegeben und 361,7 µg x h/ml nüchtern. Die tmax ist unter nüchternen Bedingungen im Mittel auf 10 Std. verlängert im Vergleich zu ca. 4 Std. bei Einnahme mit dem Essen.

Bei älteren Patienten sind die Steady State Plasmakon­zentrationen in der Regel höher als bei jungen, gesunden Personen.

6-MNA bindet zu 99 % an Plasmaproteine. Der freie Teil ist abhängig von der Ge­samtkonzentration von 6-MNA und ist dosisproportional über einen Bereich von 1 g – 2 g. Bei der nach Gabe von 1 g Nabumeton üblicherweise erzielten Konzentration beträgt der freie Anteil 0,2-0,3 %, bei der nach täglicher Gabe von 2 g erzielten Gesamtkon­zentration im Steady State beträgt der Anteil 0,6-0,8 %. Nach oraler Gabe von 1 g - 2 g Nabumeton sind folgende durchschnittliche pharmakokinetische Parameter ermittelt worden:

t 1/2 (Stunden) Cl ss/F (ml/min) Vd ss/F (L)

Junge Erwachsene Mean ± SD 1000 mg n = 31 22.5 ± 3.7 26.1 ± 17.3 55.4 ± 26.4

Junge Erwachsene Mean ± SD 2000 mg n = 12 26.2 ± 3.7 21.0 ± 4.0 53.4 ± 1.3

Ältere Personen Mean ± SD 1000 mg n = 27 29.8 ± 8.1 18.6 ± 13.4 50.2 ± 25.3

Eine maximale Synovialflüssigkeitskonzentration von 6-MNA in Höhe von 37 µg/ml wurde ca. 8 Stunden nach Gabe einer Einmaldosis von 1 g Nabumeton gemessen. Ausscheidung der Metaboli­ten: 80 % im Urin, 10 % in den Faeces.

Leberinsuffizienz:

Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen nur begrenzte Daten vor. Die Biotransformation von Nabumeton zu 6-MNA und die weitere Verstoffwechselung zu inaktiven Metaboliten ist abhängig von der Leberfunktion und kann bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vermindert sein (anamnestisch bekannte oder bioptisch gesicherte Zirrhose).

Niereninsuffizienz/Hämodialyse:

In Studien mit niereninsuffizienten Patienten war die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von 6-MNA bei Patienten mit schweren Funktionsstörungen der Niere erhöht. Bei Hämodialysepatienten entsprachen die Steady State Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten denen gesunder Probanden. Aufgrund der starken Proteinbin­dung ist 6-MNA nicht dialysierbar.

Bioverfügbarkeit
Die absolute Bioverfügbarkeit von 6-MNA liegt nach oraler Applikation von Nabume­ton im Vergleich zu einer i.v.-Gabe von 6-MNA bei 36 % (Werte zwischen 20 und 48 %).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität:

Untersuchungen zur akuten Toxizität (LD50) von Nabumeton (bei Maus und Ratte) bestätigen eine äußerst geringe Toxizität.

b) Toxizität nach wiederholter Verabreichung:

Chronische Toxizitätsuntersuchungen erga­ben bei Rhesus-Affen nach oraler Applikation von 75 mg/kg KG/Tag keine Verände­rungen, bei einer Dosierung von 225 mg/kg KG/Tag über 12 Monate minimale gastrointestinale Störungen. Erst bei einer sehr hohen Dosierung von bis zu 450 mg/kg KG/Tag über 35 Wochen entwickelten einige Tiere eine intermittierende Colitis, die teilweise mit hämorrhagischen Diarrhöen verbunden war und gelegentlich zu Hypoproteinämie mit subkutanen Ödemen führte.

Bei chronischen Toxizitätsstudien an Ratten führten nur hohe Dosierungen (bis zu 320 mg/kg KG/Tag über 26 Wochen) zu gastrointestinalen Störungen wie Ulzerationen und Adhäsionen.

Außerdem zeigten sich Papillennekrosen bzw. Narbenbildungen im Bereich der Nie­renpapillen und -rinde; jedoch waren diese Veränderungen bei niedriger Dosierung (37,5 mg/kg KG/Tag über 78 Wochen) leichter Art und traten nur bei wenigen Tieren auf.

Das Auftreten von gastrointestinalen Störungen und Schädigungen im Bereich der Nieren ist in tierexperimentellen Studien mit nichtsteroidalen Antiphlogistika allge­mein bekannt.

c) Mutagenes und kanzerogenes Potential:

Ausreichende Mutagenitätsuntersuchungen in mehreren Systemen sowie Kanzerogeni­tätsstudien an Ratte und Maus verliefen negativ.

d) Reproduktionstoxikologie:

Die nach internationalem Standard durchgeführten Teratogenitätstests (Ratte und Ka­ninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Nabumeton.

Bei einer Anwendung zum Ende der Trächtigkeit wurden bei der Ratte verlängerte Tragzeiten und Dystokie beobachtet; die Fertilität war nicht beeinträchtigt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile:

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Natriumdodecylsulfat, Hypromellose, Mikrokristalline Cellulose, Macrogol 6000, Titandioxid.

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Alu-PVC-Blister

Originalpackungen mit 20 (N1), 50 (N2) und 100 Filmtabletten (N3)

Unverkäufliches Muster mit 10 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

MEDA Pharma GmbH & Co. KG

Benzstraße 1

61352 Bad Homburg

Telefon: (06172) 888-01

Telefax: (06172) 888-2740

E-Mail: medinfo@medapharma.de

8. Zulassungsnummer

70390.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

20 April 2009

10. Stand der Informationen

Juni 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig