Document: 19.04.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 27.04.2011   Fachinformation (deutsch)
• 15.04.2011   Fachinformation (deutsch)
• 29.03.2011   Fachinformation (deutsch)
• 19.04.2010   Fachinformation (deutsch)

---

^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 74801.00.00

___________________________________________________________

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Remifentanil Kabi 1 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösung

Remifentanil Kabi 2 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösung

Remifentanil Kabi 5 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösung

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Remifentanil Kabi 1 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösung

1 Durchstechflasche enthält Remifentanilhydrochlorid entsprechend 1 mg Remifentanil.

Jeder ml Remifentanil Kabi 1 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösungenthält 1 mg Remifentanil, wenn die Rekonstitution wie empfohlen erfolgt.

Remifentanil Kabi 2 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösung

1 Durchstechflasche enthält Remifentanilhydrochlorid entsprechend 2 mg Remifentanil.

Jeder ml Remifentanil Kabi 2 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösungenthält 1 mg Remifentanil, wenn die Rekonstitution wie empfohlen erfolgt.

Remifentanil Kabi 5 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösung

1 Durchstechflasche enthält Remifentanilhydrochlorid entsprechend 5 mg Remifentanil.

Jeder ml Remifentanil Kabi 5 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösungenthält 1 mg Remifentanil, wenn die Rekonstitution wie empfohlen erfolgt.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösung

Weißes bis grauweißes oder gelbliches kompaktes Pulver.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Remifentanil ist für die Anwendung als Analgetikum während der Einleitung und/oder Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie indiziert.

Remifentanil ist zur Analgesie von künstlich beatmeten, intensivmedizinisch behan­delten Patienten im Alter von 18 Jahren und darüber indiziert.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Remifentanil darf nur in einer Einrichtung, die vollständig zur Überwachung und Unterstützung der Atmungs- und Herz-Kreislauf-Funktion ausgestattet ist, und nur von Personen verabreicht werden, die speziell im Gebrauch von Anästhetika und in der Erkennung und Behandlung der möglichen Nebenwirkungen potenter Opioide – einschließlich der kardiopulmonalen Reanimation – geschult sind. Diese Schulung muss das Freimachen und Freihalten der Atemwege sowie die assistierte Beatmung einschließen.

Remifentanil muss bei kontinuierlicher Infusion mit einem kalibrierten Infusionssystem in eine schnell fließende i. v. Infusion oder über einen separaten i. v. Infusionsschlauch verabreicht werden. Der Infusionsschlauch sollte direkt oder dicht an der venösen Ver­weilkanüle angeschlossen sein, um ein potentielles Totraumvolumen zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2.5 für weitere Informationen wie unter anderem Tabellen mit Beispie­len für Infusionsgeschwindigkeiten nach dem Körpergewicht, die als Hilfe für die Anpassung der Dosierung von Remifentanil nach dem Anästhesie-Bedarf des Patienten dienen sollen).

Es ist sorgfältig darauf zu achten, dass es nicht zu einer Obstruktion oder Abtrennung des Infusionsschlauchs kommt. Nach der Anwendung muss der Infusionsschlauch aus­reichend durchgespült werden, um Restmengen Remifentanil zu entfernen (siehe Abschnitt 4.4). Um eine versehentliche Zufuhr zu vermeiden, sollten die Infusionsschläuche/-systeme nach Beendigung der Anwendung entfernt werden.

Remifentanil kann auch als Zielwert gesteuerte Infusion (Target Controlled Infusion, TCI) über eine zugelassene Infusionspumpe, die mit dem pharmakokinetischen Modell nach Minto mit Kovariablen für Alter und fettfreie Körpermasse (Lean Body Mass, LBM) arbeitet, verabreicht werden.

Remifentanil ist ausschließlich zur intravenösen Verabreichung bestimmt und darf nicht als epidurale oder intrathekale Injektion gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Verdünnung

Remifentanil sollte nach Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers nicht ohne weitere Verdünnung verabreicht werden. Siehe Abschnitt 6.3 zu Aufbewahrungsbedingungen und Abschnitt 6.6 zu empfohlenen Verdünnungsmitteln und Anweisungen für die Rekonstitution/Verdünnung des Produktes vor der Verabreichung.

4.2.1 Allgemeinanästhesie

Die Verabreichung von Remifentanil muss abhängig vom Ansprechen des Patienten individuell erfolgen.

4.2.1.1 Erwachsene

Verabreichung als manuell gesteuerte Infusion (MCI)

Tabelle 1: Dosierungsrichtlinien für Erwachsene

	REMIFENTANIL BOLUSINJEKTION (µg/kg)	REMIFENTANIL DAUERINFUSION
		(µg/kg/min)
		Anfangsge­schwindigkeit	Bereich
	Narkoseeinleitung
	1 (über mindes­tens 30 sec. verabreicht)	0,5 bis 1	_
Anästhetische Begleitmedikation	Aufrechterhaltung der Narkose bei beatmeten Patienten
• Lachgas (66 %)	0,5 bis 1	0,4	0,1 bis 2
• Isofluran (Anfangsdosis 0,5 MAC)	0,5 bis 1	0,25	0,05 bis 2
• Propofol (Anfangsdosis 100 µg/kg/min)	0,5 bis 1	0,25	0,05 bis 2

Remifentanil sollte als Bolusinjektion im Rahmen der Narkoseeinleitung über mindes­tens 30 Sekunden verabreicht werden.

In den oben empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil signifikant die Menge der zur Aufrechterhaltung der Anästhesie erforderlichen Hypnotika. Daher sollten Isofluran und Propofol wie oben empfohlen gegeben werden, um eine Verstärkung der hämodynami­schen Effekte (Hypotonie und Bradykardie) von Remifentanil zu vermeiden.

Es liegen keine Daten für Dosierungsempfehlungen bei gleichzeitiger Anwendung an­derer als der in der obigen Tabelle angegebenen Hypnotika mit Remifentanil vor.

Narkoseeinleitung

Zur Narkoseeinleitung sollte Remifentanil mit einem Hypnotikum wie Propofol, Thio­pental oder Isofluran angewendet werden. Die Verabreichung von Remifentanil im Anschluss an ein Hypnotikum wird die Inzidenz von Muskelrigidität verringern. Remifentanil kann mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 0,5 bis 1 µg/kg/min mit oder ohne initiale Bolusinjektion von 1 µg/kg (über mindestens 30 Sekunden) verabreicht werden. Wenn die endotracheale Intubation später als 8 bis 10 Minuten nach Beginn der Remifentanil-Infusion erfolgen soll, ist keine Bolusinjektion erforderlich.

Aufrechterhaltung der Narkose bei beatmeten Patienten

Nach der endotrachealen Intubation soll die Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil entsprechend dem in der Tabelle oben aufgeführten Narkoseverfahren reduziert wer­den. Aufgrund des raschen Wirkungseintritts und der kurzen Wirkdauer von Remifentanil kann die Infusionsgeschwindigkeit während der Narkose alle 2 bis 5 Minuten um 25 % bis 100 % Prozent nach oben bzw. um 25 % bis 50 % nach unten angepasst werden, um den gewünschten Ansprechgrad an den μ-Opioid-Rezeptoren zu erzielen. Als Gegenmaßnahme bei zu flacher Narkose kann alle 2 bis 5 Minuten eine zusätzliche Bolusinjektion erfolgen.

Narkose bei spontan atmenden anästhesierten Patienten mit gesicherten Atemwegen (z. B. Anästhesie mittels Larynxmaske)

Bei spontan atmenden anästhesierten Patienten mit gesicherten Atemwegen ist eine Atemdepression wahrscheinlich. Daher müssen die Wirkungen auf die Atmung, even­tuell in Kombination mit einer Muskelrigidität, beachtet werden. Besondere Vorsicht ist erforderlich, um die Dosis den Erfordernissen des Patienten anzupas­sen und auch eine Beatmung des Patienten kann erforderlich sein. Adäquate Einrichtungen für die Überwachung von Patienten, denen Remifentanil verabreicht wurde, sollten zur Verfügung stehen. Es ist wichtig, dass die Einrichtungen vollständig ausgerüstet sind, so dass alle Grade einer Atemdepression (eine Intubationsausrüstung muss vorhanden sein)und/oder Muskelrigidität behandelt werden können (weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene anfängliche Infusionsgeschwindigkeit für die ergänzende Analgesie bei spontan atmenden anästhetisierten Patienten beträgt 0,04 µg/kg/min und wird entspre­chend der Wirkung angepasst. Es wurden Infusionsgeschwindigkeiten im Bereich von 0,025 bis 0,1 µg/kg/min untersucht.

Bei spontan atmenden anästhetisierten Patienten werden Bolusinjektionen nicht empfohlen.

Remifentanil sollte bei Eingriffen, bei denen Patienten bei Bewusstsein bleiben oder während des Eingriffs keinerlei Unterstützung der Atemwege erfolgt, nicht als Analgeti­kum verwendet werden.

Begleitmedikation

Remifentanil verringert die für die Anästhesie benötigten Mengen oder Dosen von Inhalationsanästhetika, Hypnotika und Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Remifentanil konnten die Dosen der folgenden im Rahmen der Anästhesie verabreichten Substanzen um bis zu 75 % reduziert werden: Isofluran, Thiopental, Propofol und Temazepam.

Richtlinien für das Absetzen/Fortführen in der unmittelbaren postoperativen Periode

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioid-Restwirkung mehr vorhanden. Daher sollten Patienten, die sich chirurgischen Eingriffen unterziehen, und bei denen postoperative Schmerzen zu erwarten sind, vor dem Absetzen von Remifentanil andere Analgetika verabreicht werden. Bei den länger wirksamen Analgetika ist ein ausrei­chend langer Zeitraum einzuplanen, bis diese ihre maximale Wirkung erreichen. Die Wahl des Analgetikums sollte dem chirurgischen Eingriff des Patienten sowie dem Grad der postoperativen Versorgung angepasst werden.

Wenn ein länger wirksames Analgetikum vor dem Ende einer Operation noch nicht die entsprechende Wirkung erzielt hat, kann Remifentanil in der unmittelbaren postoperati­ven Periode zur Aufrechterhaltung der Analgesie weiter verabreicht werden, bis das länger wirksame Analgetikum seine maximale Wirkung erreicht hat.

Wenn Remifentanil nach dem Eingriff weiterhin verabreicht wird, darf dies nur in einer Einrichtung erfolgen, die vollständig zur Überwachung und Unterstützung der Atmungs- und Herz-Kreislauf-Funktion ausgestattet ist, und unter engmaschiger Kontrolle von Personen, die speziell in der Erkennung und Behandlung der Wirkungen potenter Opioide auf die Atmung geschult sind.

Darüber hinaus wird empfohlen, die Patienten postoperativ engmaschig auf Schmer­zen, Hypotonie und Bradykardie zu überwachen.

Weitere Informationen zur Verabreichung bei mechanisch beatmeten intensivmedizini­schen Patienten enthält Abschnitt 4.2.3.

Bei spontan atmenden Patienten kann die anfängliche Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil auf 0,1 µg/kg/min reduziert werden. Die Infusionsgeschwindigkeit kann dann alle 5 Minuten in Stufen von 0,025 µg/kg/min erhöht oder verringert werden, um das Ausmaß der Analgesie gegen den Grad der Atemdepression auszubalancieren.

Bei spontan atmenden Patienten werden Bolusinjektionen zur Analgesie in der post­operativen Periode nicht empfohlen.

Verabreichung als Zielwert gesteuerte Infusion (TCI)

Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose bei beatmeten Patienten

Eine Remifentanil-TCI sollte während der Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose bei beatmeten, erwachsenen Patienten zusammen mit einem intravenösen oder inha­lativen Hypnotikum eingesetzt werden (siehe Tabelle 1 weiter oben zur manuell gesteuerten Infusion). Üblicherweise lässt sich zusammen mit diesen Substanzen mit Remifentanil-Ziel-Blutkonzentrationen von 3 bis 8 ng/ml eine für die Einleitung der Nar­kose und Operation ausreichende Analgesie erzielen. Remifentanil sollte nach dem individuellen Patientenbedarf titriert werden. Für besonders schmerzhafte operative Eingriffe können Ziel-Blutkonzentrationen von bis zu 15 ng/ml erforderlich sein.

In den oben empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil signifikant die Menge der zur Aufrechterhaltung der Narkose erforderlichen Hypnotika. Daher sollten Isofluran und Propofol wie empfohlen gegeben werden, um eine Verstärkung der hämodynami­schen Effekte (Hypotonie und Bradykardie) von Remifentanil zu verhindern (siehe Tabelle 1 oben zur manuell gesteuerten Infusion).

Die folgende Tabelle liefert die äquivalente Remifentanil–Blutkonzentration bei Anwendung eines TCI-Ansatzes für verschiedene manuell kontrollierte Infusionsraten im Steady-State:

Tabelle 2: Mit Hilfe des pharmakokinetischen Minto-Modells geschätzte Remifentanil-Blutkonzentrationen (Nanogramm/ml) (1997) bei einem 40 Jahre alten männlichen Patienten mit 70 kg und 170 cm für verschiedene manuell gesteuerte Infusionsge­schwindigkeiten (Mikrogramm/kg/min) im Steady-State

Remifentanil Infusions­geschwindigkeit	Remifentanil Blutkonzen­tration
(Mikrogramm/kg/min)	(Nanogramm/ml)
0,05	1,3
0,10	2,6
0,25	6,3
0,40	10,4
0,50	12,6
1,0	25,2
2,0	50,5

Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Anwendung von Remifentanil als TCI bei Narkosen mit Spontanatmung nicht empfohlen.

Richtlinien für das Absetzen/Fortführen in der unmittelbaren postoperativen Periode

Am Ende der Operation, wenn die TCI-Infusion angehalten oder die Zielkonzentration verringert wird, stellt sich die Spontanatmung wahrscheinlich bei kalkulierten Remifen­tanil-Konzentrationen im Bereich von 1 bis 2 ng/ml wieder ein. Wie bei der manuell gesteuerten Infusion sollte die postoperative Schmerzbehandlung vor dem Ende der Operation durch länger wirksame Analgetika sichergestellt werden (siehe Hinweise für das Absetzen/Fortführen in der postoperativen Periode unter Manuell Gesteuerte Infusion).

Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Anwendung von Remifentanil als TCI für die postoperative Analgesie nicht empfohlen.

4.2.1.2 Allgemeinanästhesie bei Kindern (1 bis 12 Jahre)

Die Anwendung von Remifentanil zusammen mit Arzneimitteln für die Narkoseeinlei­tung wurde nicht untersucht. Die Anwendung einer Remifentanil-TCI im Rahmen der Narkoseeinleitung wird bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientenpopulation keine Erfahrungen vorliegen.

Aufrechterhaltung der Narkose

Für die Aufrechterhaltung der Narkose werden die folgenden Remifentanil-Dosen empfohlen (siehe Tabelle 3):

Tabelle 3: Dosierungsrichtlinien bei Kindern (1 bis 12 Jahre)

ANÄSTHETISCHE BEGLEITMEDIKATION*	REMIFENTANIL BOLUS INJEKTION (µg/kg)	REMIFENTANIL DAUERINFUSION
		(µg/kg/min)
		Anfangsge­schwindig­keit	Erhaltungs­geschwin­digkeit
Halothan (Anfangsdosis 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 bis 1,3
Sevofluran (Anfangsdosis 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 bis 0,9
Isofluran (Anfangsdosis 0,5 MAC)	1	0,25	0,06 bis 0,9

*Verabreichung mit Lachgas / Sauerstoff im Verhältnis 2:1

Wenn Remifentanil als Bolusinjektion verabreicht wird, sollte sich diese über mindes­tens 30 Sekunden erstrecken. Wurde nicht gleichzeitig eine Bolusinjektion gegeben, sollte die Operation frühestens 5 Minuten nach dem Start der Remifentanil-Infusion beginnen.

Bei alleiniger Verabreichung von Lachgas (70 %) und Remifentanil sollte die Infusionsgeschwindigkeit zur Aufrechterhaltung der Narkose zwischen 0,4 und 3 µg/kg/min liegen. Daten, die bei der Anwendung bei Erwachsenen gewonnen wurden, lassen vermuten, dass 0,4 µg/kg/min eine geeignete Anfangsdosis sind, auch wenn hierzu keine spezifischen Studien vorliegen.

Kinder sollten sorgfältig überwacht werden und die zu verabreichende Dosis sollte dem für die Operation geeigneten Analgesie-Grad angepasst werden.

Begleitmedikation

In den oben angegebenen Dosierungen verringert Remifentanil signifikant die Menge der zur Aufrechterhaltung der Narkose erforderlichen Hypnotika-. Daher sollten Isofluran, Halothan und Sevofluran wie oben empfohlen angewendet werden, um eine Verstär­kung der hämodynamischen Effekte (Hypotonie und Bradykardie) von Remifentanil zu vermeiden. Für Dosierungsempfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Remifen­tanil mit anderen Hypnotika liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor (siehe Abschnitt oben: Verabreichung als manuell gesteuerte Infusion (MCI), Begleitmedikation).

Richtlinien für die Versorgung der Patienten in der unmittelbaren postoperativen Periode / Beginn einer alternativen Analgesie vor Absetzen von Remifentanil

Aufgrund des sehr raschen Wirkungsverlustes von Remifentanil ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Restwirkung mehr vorhanden. Patienten, die sich chirurgischen Eingriffen unterziehen, bei denen postoperative Schmerzen zu er­warten sind, sollten vor dem Absetzen von Remifentanil Analgetika erhalten. Es muss ausreichend Zeit eingeplant werden, damit länger wirksame Analgetika ihre therapeuti­sche Wirkung entfalten können. Die Auswahl des/der Arzneimittel(s), die Dosierung und der Zeitpunkt der Verabreichung sollten bereits im Voraus geplant und dem chirur­gischen Eingriff des Patienten sowie dem Grad der erwarteten postoperativen Versor­gung individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.2.1.3 Neugeborene und Säuglinge (bis 1 Jahr)

Das pharmakokinetische Profil von Remifentanil bei Neugeborenen und Säuglingen (bis 1 Jahr) ist – nach Korrektur für Unterschiede im Körper­gewicht – mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Allerdings wird die Anwendung von Remifentanil in dieser Altersgruppe nicht empfohlen, da keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.

4.2.1.4 Besondere Patientengruppen

Dosierungsempfehlungen für besondere Patientengruppen (ältere und adipöse Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Lebefunktion, Patienten mit neurochirurgischem Eingriff und Patienten der ASA-Klasse III/IV) enthält Abschnitt 4.2.4.

4.2.2 Herzchirurgie

Verabreichung als manuell gesteuerte Infusion

Dosierungsempfehlungen für die Anwendung in der Herzchirurgie siehe Tabelle 4  unten:

Tabelle 4: Dosierungsrichtlinien für die Anwendung in der Herzchirurgie

INDIKATION	REMIFENTANIL BOLUSINJEKTION (µg/kg)	REMIFENTANIL DAUERINFUSION
		(µg/kg/min)
		Anfangsge­schwindig-keit	Typische Infusions­geschwin­digkeiten
Einleitung der Narkose	Nicht empfohlen	1	_
Aufrechterhaltung der Narkose bei beatmeten Patienten:
• Isofluran (Anfangsdosis 0,4 MAC)	0,5 bis 1	1	0,003 bis 4
• Propofol (Anfangsdosis 50 µg/kg/min)	0,5 bis 1	1	0,01 bis 4,3
Fortführen der postoperativen Analgesie, vor Extubation	Nicht empfohlen	1	0 bis 1

Einleitungsphase der Narkose

Nach Erreichen der Bewusstslosigkeit mit Hilfe eines Hypnotikums sollte Remifentanil mit einer anfänglichen Infusionsgeschwindigkeit von 1 µg/kg/min verabreicht werden. In der Herzchirurgie werden Remifentanil-Bolusinjektionen im Rahmen der Narkoseein­leitung nicht empfohlen. Die endotracheale Intubation sollte frühestens 5 Minuten nach Beginn der Infusion durchgeführt werden.

Erhaltungsphase der Narkose

Nach der endotrachealen Intubation sollte die Infusionsgeschwindigkeit von Remifenta­nil auf die Patientenbedürfnisse abgestimmt werden. Nach Bedarf können auch zusätzliche Bolusinjektionen verabreicht werden. Bei Hochrisiko-Herzpatienten, wie z. B. Patienten, die sich einer Operation der Herzklappen unterziehen, oder Patienten mit schlechter linksventrikulärer Funktion,sollten nur Bolusinjektionen mit einer maximalen Dosierung von 0,5 µg/kg verabreicht werden.

Diese Dosierungsempfehlungen gelten auch für kardiopulmonale Bypass-Operationen in Hypothermie (siehe Abschnitt 5.2).

Begleitmedikation

In den oben angegebenen Dosierungen verringert Remifentanil signifikant die Menge der zur Aufrechterhaltung der Narkose erforderlichen Hypnotika. Daher sollten Isofluran und Propofol in den oben angegebenen Dosierungen angewendet werden, um eine Verstärkung der hämodynamischen Effekte (Hypotonie und Bradykardie) von Remifentanil zu vermeiden. Für Dosierungsempfehlungen zur gleichzeitigen Anwen­dung von Remifentanil mit anderen Hypnotika liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor (siehe Abschnitt oben: Verabreichung als manuell gesteuerte Infusion (MCI), Begleitmedikation).

Richtlinien für die postoperative Versorgung der Patienten

Postoperatives Fortsetzen von Remifentanil als Analgesie vor der Extubation

Es wird empfohlen, während der Verlegung von Patienten in den Aufwachraum die am Ende der Operation verwendete Infusions­geschwindigkeit von Remifentanil beizubehalten. Nach Eintreffen im Aufwachsraum sollten das Ausmaß der Analgesie und der Sedierung des Patienten sorgfältig über­wacht werden und die Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil den individuellen Patientenbedürfnissen angepasst werden (für weitere Informationen zur Behandlung von intensivmedizinisch behandelten Patienten siehe Abschnitt 4.2.3).

Beginn einer alternativen Analgesie vor dem Absetzen von Remifentanil

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioid-Restwirkung mehr vorhanden. Vor dem Absetzen von Remifentanil müssen die Patienten ausreichend früh alternative Analgetika und Sedativa erhalten, so dass diese Arzneimittel ihre therapeutische Wir­kung entfalten können. Entsprechend wird empfohlen, die Wahl des/der Arzneimittel(s), die Dosierung und den Zeitpunkt der Verabreichung bereits vor der Entwöhnung des Patienten vom Beatmungsgerät zu planen.

Richtlinien für das Absetzen von Remifentanil

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil wurde bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterzogen, unmittelbar nach dem Absetzen von Remifentanil über Hypertonie, Zittern und Schmerzen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Um das Risiko dieser Nebenwirkungen zu minimieren, muss (wie oben beschrieben) vor dem Absetzen der Remifentanil-Infusion eine ausreichende alterna­tive Analgesie begonnen werden.

Die Infusionsgeschwindigkeit sollte in Abständen von mindestens 10 Minuten um 25 % reduziert werden, bis die Infusion beendet wird. Während der Entwöhnung vom Beatmungsgerät sollte die Remifentanil-Infusions­geschwindigkeit nicht erhöht werden, und es sollte nur noch ausschleichend dosiert und nach Bedarf zusätzlich mit alternativen Analgetika behandelt werden. Hämodynami­sche Veränderungen wie Hypertonie und Tachykardie sollten adäquat mit anderen Arzneimitteln behandelt werden.

Wenn im Rahmen der Umstellung auf eine alternative Analgesie andere Opioide eingesetzt werden, muss der Patient sorgfältig überwacht werden. Der Nutzen der adäquaten postoperativen Analgesie muss immer gegen das potentielle Risiko der Atemdepression bei diesen Arzneimitteln abgewogen werden.

Verabreichung als Zielwert gesteuerte Infusion (TCI)

Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose

Eine Remifentanil-TCI sollte während der Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose bei beatmeten, erwachsenen Patienten zusammen mit einem intravenösen oder Inhalations-Hypnotikum eingesetzt werden (siehe Tabelle 4 Dosierungsrichtlinien für die Anwendung in der Herzchirurgie in Abschnitt 4.2.2). Zusammen mit diesen Substan­zen wird üblicherweise mit Remifentanil-Ziel-Blutkonzentrationen, die dem oberen Bereich der für allgemeine Operationen empfohlenen Ziel-Blutkonzentrationen entsprechen, eine ausreichende Analgesie zur Anwendung in der Herzchirurgie erreicht. Bei der Titration von Remifentanil nach dem individuellen Bedarf des Patienten wurden in klinischen Studien Blutkonzentrationen von bis zu 20 ng/ml eingesetzt.

In den oben empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil signifikant die Menge der zur Aufrechterhaltung der Narkose erforderlichen Hypnotika. Daher sollten Isofluran und Propofol wie oben empfohlen verabreicht werden, um eine Verstärkung der hämodynami­schen Effekte (Hypotonie und Bradykardie) von Remifentanil zu vermeiden (siehe Tabelle 4 Dosierungsrichtlinien für die Anwendung in der Herzchirurgie oben). Für Informationen zu den Remifentanil-Blutkonzentrationen, die bei manuell gesteuerter Infusion erzielt werden, siehe Tabelle 2:Mit Hilfe des pharmakokinetischen Minto-Modells geschätzte Remifentanil-Blutkonzentrationen(1997) in Abschnitt 4.2.1.1.

Richtlinien für das Absetzen/Fortführen in der unmittelbaren postoperativen Periode

Am Ende einer Operation, wenn die TCI-Infusion angehalten oder die Zielkonzentration verringert wird, stellt sich die Spontanatmung wahrscheinlich bei kalkulierten Remifen­tanil-Konzentrationen im Bereich von 1 bis 2 ng/ml wieder ein. Wie bei der manuell gesteuerten Infusion sollte die postoperative Analgesie vor dem Ende der Operation durch länger wirksame Analgetika sichergestellt werden (siehe Richtlinien für das Absetzen von Remifentanil in Abschnitt 4.2.1.1).

Da keine ausreichende Erfahrung vorliegt, wird die Anwendung von Remifentanil als TCI für die postoperative Analgesie nicht empfohlen.

4.2.3 Intensivmedizin

4.2.3.1 Erwachsene

Remifentanil kann zur Analgesie bei mechanisch beatmeten, intensivmedizinisch behandelten Patienten angewendet werden. Falls erforderlich, sollten zusätzlich sedie­rende Arzneimittel verabreicht werden.

Remifentanil wurde in gut kontrollierten klinischen Studien bei intensivmedizinisch behandelten Patienten über eine Dauer von bis zu drei Tagen untersucht. Da die Patien­ten nicht länger als drei Tage untersucht wurden, wurden Sicherheit und Wirksamkeit einer längeren Behandlung nicht nachgewiesen. Daher wird die Anwendung über eine Dauer von mehr als drei Tagen nicht empfohlen.

Aufgrund fehlender Erfahrung wird die Anwendung von Remifentanil als TCI bei inten­sivmedizinisch behandelten Patienten nicht empfohlen.

Bei Erwachsenen wird empfohlen, Remifentanil mit einer anfänglichen Infusions­geschwindigkeit von 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) bis 0,15 µg/kg/min (9 µg/kg/h) zu verabreichen. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte in Schritten von 0,025 µg/kg/min (1,5 µg/kg/h) so angepasst werden, dass der gewünschte Grad der Sedierung und Analge­sie erreicht wird. Die Dosisanpassungen sollten in einem Abstand von mindestens 5 Minuten erfolgen. Der Grad der Sedierung und Analgesie sollte sorgfältig überwacht und regelmäßig bestimmt und die Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil entspre­chend angepasst werden. Wenn eine Infusionsgeschwindigkeit von 0,2 µg/kg/min (12 µg/kg/h) erreicht ist und die gewünschte Sedierung nicht erzielt wurde, wird empfohlen, mit der Gabe eines geeigneten Sedativums zu beginnen (siehe unten). Die Dosierung des Sedativums sollte so eingestellt werden, dass der gewünschte Grad der Sedierung erreicht wird. Die Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil kann in Schritten von 0,025 µg/kg/min (1.5 µg/kg/h) weiter erhöht werden, wenn eine Verstärkung des anal­getischen Effektes erforderlich ist.

Die folgende Tabelle bietet einen Überblick über die anfänglichen Infusionsgeschwindigkeiten und die typischen Dosisbereiche zur Erlangung der Analgesie und Sedation bei individuellen Patienten:

Tabelle 5: Dosierungsrichtlinien für die Anwendung von Remifentanil in der Intensiv­medizin

REMIFENTANIL DAUERINFUSION µg/kg/min (µg/kg/h)
Anfangsgeschwindigkeit	Bereich
0,1 (6) bis 0,15 (9)	0,006 (0,38) bis 0,74 (44,4)

Remifentanil-Bolusinjektionen werden in der Intensivmedizin nicht empfohlen.

Durch die Anwendung von Remifentanil verringert sich die erforderliche Dosis gleich­zeitig verabreichter Sedativa. Typische Anfangsdosierungen von Sedativa, soweit diese benötigt werden, sind nachfolgend aufgeführt.

Tabelle 6: Empfohlene Anfangsdosierungen von Sedativa, wenn diese benötigt werden

Sedativum	Bolus (mg/kg)	Infusionsgeschwindigkeit (mg/kg/h)
Propofol	bis 0,5	0,5
Midazolam	Bis 0,03	0,03

Um eine separate Dosiseinstellung des jeweiligen Arzneimittels zu ermöglichen, sollten Sedativa nicht gemischt verabreicht werden.

Verstärkung der Analgesie bei beatmeten Patienten, die schmerzhafte Maßnahmen durchlaufen

Bei beatmeten Patienten, die stimulierende und/oder schmerzhafte Behandlungen durchlaufen, wie zum Beispiel endotracheales Absaugen, Wundversorgung und Physiotherapie, kann zur Gewährleistung der Analgesie eine Erhöhung der bestehen­den Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil erforderlich sein. Es wird empfohlen, Remifentanil für mindestens 5 Minuten vor dem Beginn der stimulierenden Maßnahme in einer Infusionsgeschwindigkeit von mindestens 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) zu verabreichen. Weitere Dosisanpassungen können in Erwartung von oder als Reaktion auf einen erhöhten analgetischen Bedarf alle 2 bis 5 Minuten in Schritten von 25 % - 50 % erfolgen. Als zusätzliche Analgesie während stimulierender Maßnahmen wurde eine durchschnittliche Infusionsgeschwindigkeit von 0,25 µg/kg/min (15 µg/kg/h), maximal 0,74 µg/kg/min (44,4 µg/kg/h), verabreicht.

Einleitung einer alternativen analgetischen Behandlung vor dem Absetzen von Remifentanil

Aufgrund des sehr raschen Wirkungsverlustes von Remifentanil ist, unabhängig von der Dauer der Infusion, innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioid-Restwirkung mehr vorhanden. Nach der Verabreichung von Remifentanil sollte die Möglichkeit der Toleranzentwicklung und verstärkter Schmerzen bedacht werden. Daher müssen die Patienten ausreichend früh vor dem Absetzen von Remifentanil, damit diese Sub­stanzen ihre therapeutische Wirkung entfalten können, alternative Analgetika und Sedativa erhalten, um der Gefahr verstärkter Schmerzen und damit verbundenen hämodynamischen Veränderungen vorzubeugen. Daher sollten die Auswahl des/der Arzneimittel(s), die Dosierung und der Zeitpunkt der Verabreichung vor dem Absetzen von Remifentanil geplant werden. Alternative Möglichkeiten der Analgesie sind lang wirksame Analgetika oder intravenöse oder lokale Analgetika, die vom Pflegepersonal oder vom Patienten selbst kontrolliert werden und sorgfältig den individuellen Bedürf­nissen des Patienten entsprechend ausgewählt werden sollten.

Die längerfristige Verabreichung von µ-Opioidagonisten kann eine Toleranzentwicklung induzieren.

Richtlinien für die Extubation und das Absetzen von Remifentanil

Um ein sanftes Aufwachen aus der auf Remifentanil basierenden Behandlung sicher­zustellen, wird empfohlen, die Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil über einen Zeitraum von bis zu einer Stunde vor der Extubation schrittweise auf 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) herab zu titrieren.

Nach der Extubation sollte die Infusionsgeschwindigkeit in Abständen von mindestens 10 Minuten um jeweils 25 % reduziert werden, bis die Infusion beendet wird. Während der Entwöhnung vom Beatmungsgerät sollte die Infusionsgeschwindigkeit von Remi­fentanil nicht erhöht, sondern nur herab titriert werden und bedarfsgemäß ergänzend alternative Analgetika verabreicht werden.

Nach dem Absetzen von Remifentanil soll die i. v. Kanüle durchgespült oder entfernt werden, um eine spätere, unbeabsichtigte Verabreichung zu vermeiden.

Wenn andere Opioide im Rahmen der Umstellung auf eine alternative analgeti­sche Behandlung eingesetzt werden, muss der Patient sorgfältig überwacht wer­den. Der Nutzen der adäquaten Analgesie muss immer gegen das potentielle Risiko der Atemdepression abgewogen werden.

4.2.3.2 Intensivmedizinisch behandelte pädiatrische Patienten

Die Anwendung von Remifentanil bei intensivmedizinisch behandelten pädiatrischen Patienten kann nicht empfohlen werden, da für diese Patientenpopulation keine Erfah­rungen vorliegen.

4.2.3.3 Intensivmedizinisch behandelte Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich derer, die sich einer Nierenersatztherapie unterziehen, ist eine Anpassung der oben empfohlenen Dosie­rung nicht notwendig. Allerdings ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Clearance des Carbonsäure-Metaboliten reduziert (siehe Abschnitt 5.2).

4.2.4 Besondere Patientengruppen

4.2.4.1 Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Allgemeinanästhesie

Remifentanil sollte in dieser Population mit Vorsicht verabreicht werden. Da bei Patienten über 65 Jahren eine erhöhte Empfindlichkeit für die pharmakodynamische Wirkung von Remifentanil festgestellt wurde, sollte die Anfangsdosis von Remifentanil bei diesen Patienten die Hälfte der empfohlenen Erwachsenendosis betragen und anschließend dem Bedarf des Patienten entsprechend eingestellt werden. Diese Dosisanpassung betrifft alle Phasen der Anästhesie: Einleitung, Aufrechterhaltung und unmittelbare postoperative Analgesie.

Aufgrund der erhöhten Empfindlichkeit von älteren Patienten gegenüber Remifentanil sollte in dieser Patientengruppe bei der Anwendung von Remifentanil als TCI eine an­fängliche Zielkonzentration von 1,5 bis 4 ng/ml gewählt werden und die Dosis anschließend nach dem individuellen Ansprechen titriert werden.

Anästhesie in der Herzchirurgie

Eine Reduktion der Anfangsdosis ist nicht notwendig (siehe Abschnitt 4.2.2).

Intensivmedizin

Eine Reduktion der Anfangsdosis ist nicht notwendig (siehe Abschnitt Intensivmedizin oben).

4.2.4.2 Adipöse Patienten

Bei adipösen Patienten wird empfohlen, die Remifentanil-Dosis im Rahmen von manuell gesteuerten Infusionen zu reduzieren und auf das ideale Körpergewicht zu beziehen, da die Clearance und das Verteilungsvolumen von Remifentanil besser mit dem idealen als mit dem tatsächlichen Körpergewicht korrelieren.

Bei der Berechnung der fettfreien Körpermasse (LBM) im Rahmen des Minto-Modells wird die LBM bei weiblichen Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) von mehr 35 kg/m²und männlichen Patienten mit einem BMI von mehr als 40 kg/m²wahrschein­lich zu niedrig geschätzt. Um eine zu niedrige Dosierung zu vermeiden, sollte eine Remifentanil-TCI bei diesen Patienten entsprechend dem individuellen Ansprechen vorsichtig titriert werden.

4.2.4.3 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Auf der Grundlage der bisherigen Untersuchungen ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich von intensivmedizinischen Patienten, nicht erforderlich. Allerdings weisen diese Patienten eine eingeschränkte Clearance des Carbonsäure-Metaboliten auf.

4.2.4.4 Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Da das pharmakokinetische Profil von Remifentanil in dieser Patientenpopulation un­verändert ist, ist eine Anpassung der Anfangsdosis gegenüber der bei gesunden Er­wachsenen angewendeten Dosis nicht erforderlich. Allerdings können Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion etwas empfindlicher für die atemdepressi­ven Wirkungen von Remifentanil sein (siehe Abschnitt 4.4). Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und die Dosis von Remifentanil dem Bedarf des Patienten entsprechend angepasst werden.

4.2.4.5 Neurochirurgische Patienten

Der begrenzten klinischen Erfahrung bei Patienten mit neurochirurgischem Eingriff zufolge sind keine besonderen Dosierungsempfehlungen erforderlich.

4.2.4.6 ASA III/IV Patienten

Allgemeinanästhesie

Da bei Patienten der ASA-Klassen III/IV eine Verstärkung der hämodynamischen Effekte potenter Opioide zu erwarten ist, muss Remifentanil in dieser Population mit Vorsicht verabreicht werden. Aus diesem Grund wird eine anfängliche Dosisreduktion mit nachfolgender Aufdosierung gemäß der Wirkung empfohlen.

Aufgrund nicht ausreichender Erfahrungen können keine Dosierungsempfehlungen für Kinder gegeben werden.

Bei Patienten der ASA-Klassen III oder IV sollte im Rahmen einer TCI ein niedrigerer anfänglicher Zielwert von 1,5 bis 4 ng/ml gewählt werden und anschließend eine Aufdosierung nach der Wirkung erfolgen.

Anwendung in der Herzchirurgie

Es ist keine Reduktion der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.2.2).

4.2.5 Richtlinien für die Infusionsgeschwindigkeiten von Remifentanil bei der manuell gesteuerten Infusion:

Tabelle 7: Remifentanil-Infusionsgeschwindigkeiten (ml/kg/h)

Zufuhrgeschwindigkeit des Arzneimittels	Infusionsgeschwindigkeit (ml/kg/h) für Lösungen mit einer Konzentration von
(μg/kg/min)	20 μg/ml	25 μg/ml	50 μg/ml	250 μg/ml
	1mg/50ml	1mg/40ml	1mg/20ml	10mg/40ml
0,0125	0,038	0,03	0,015	Nicht empfohlen
0,025	0,075	0,06	0,03	Nicht empfohlen
0,05	0,15	0,12	0,06	0,012
0,075	0,23	0,18	0,09	0,018
0,1	0,3	0,24	0,12	0,024
0,15	0,45	0,36	0,18	0,036
0,2	0,6	0,48	0,24	0,048
0,25	0,75	0,6	0,3	0,06
0,5	1,5	1,2	0,6	0,12
0,75	2,25	1,8	0,9	0,18
1,0	3,0	2,4	1,2	0,24
1,25	3,75	3,0	1,5	0,3
1,5	4,5	3,6	1,8	0,36
1,75	5,25	4,2	2,1	0,42
2,0	6,0	4,8	2,4	0,48

Tabelle 8: Remifentanil-Infusionsgeschwindigkeiten (ml/h) für eine Lösung mit 20 μg /ml

Infusions­geschwin­digkeit	Körpergewicht des Patienten (kg)
(μg/kg/min)	5	10	20	30	40	50	60
0,0125	0,188	0,375	0,75	1,125	1,5	1,875	2,25
0,025	0,375	0,75	1,5	2,25	3,0	3,75	4,5
0,05	0,75	1,5	3,0	4,5	6,0	7,5	9,0
0,075	1,125	2,25	4,5	6,75	9,0	11,25	13,5
0,1	1,5	3,0	6,0	9,0	12,0	15,0	18,0
0,15	2,25	4,5	9,0	13,5	18,0	22,5	27,0
0,2	3,0	6,0	12,0	18,0	24,0	30,0	36,0
0,25	3,75	7,5	15,0	22,5	30,0	37,5	45,0
0,3	4,5	9,0	18,0	27,0	36,0	45,0	54,0
0,35	5,25	10,5	21,0	31,5	42,0	52,5	63,0
0,4	6,0	12,0	24,0	36,0	48,0	60,0	72,0

Tabelle 9: Remifentanil-Infusionsgeschwindigkeiten (ml/h) für eine Lösung mit 25 μg/ml

Infusions­geschwin­digkeit	Körpergewicht des Patienten (kg)
(μg/kg/min)	10	20	30	40	50	60	70	80	90	100
0,0125	0,3	0,6	0,9	1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	2,7	3,0
0,025	0,6	1,2	1,8	2,4	3,0	3,6	4,2	4,8	5,4	6,0
0,05	1,2	2,4	3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6	10,8	12,0
0,075	1,8	3,6	5,4	7,2	9,0	10,8	12,6	14,4	16,2	18,0
0,1	2,4	4,8	7,2	9,6	12,0	14,4	16,8	19,2	21,6	24,0
0,15	3,6	7,2	10,8	14,4	18,0	21,6	25,2	28,8	32,4	36,0
0,2	4,8	9,6	14,4	19,2	24,0	28,8	33,6	38,4	43,2	48,0

Tabelle 10: Remifentanil-Infusionsgeschwindigkeiten (ml/h) für eine Lösung mit 50 μg/ml

Infusionsge-schwindigkeit	Körpergewicht des Patienten (kg)
(μg/kg/min)		30	40	50	60	70	80	90	100
0,025		0,9	1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	2,7	3,0
0,05		1,8	2,4	3,0	3,6	4,2	4,8	5,4	6,0
0,075		2,7	3,6	4,5	5,4	6,3	7,2	8,1	9,0
0,1		3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6	10,8	12,0
0,15		5,4	7,2	9,0	10,8	12,6	14,4	16,2	18,0
0,2		7,2	9,6	12,0	14,4	16,8	19,2	21,6	24,0
0,25		9,0	12,0	15,0	18,0	21,0	24,0	27,0	30,0
0,5		18,0	24,0	30,0	36,0	42,0	48,0	54,0	60,0
0,75		27,0	36,0	45,0	54,0	63,0	72,0	81,0	90,0
1,0		36,0	48,0	60,0	72,0	84,0	96,0	108,0	120,0
1,25		45,0	60,0	75,0	90,0	105,0	120,0	135,0	150,0
1,5		54,0	72,0	90,0	108,0	126,0	144,0	162,0	180,0
1,75		63,0	84,0	105,0	126,0	147,0	168,0	189,0	210,0
2,0		72,0	96,0	120,0	144,0	168,0	192,0	216,0	240,0

Tabelle 11: Remifentanil-Infusionsgeschwindigkeiten (ml/h) für eine Lösung mit 250 μg/ml

Infusionsge-schwindigkeit	Körpergewicht des Patienten (kg)
(μg/kg/min)	30	40	50	60	70	80	90	100
0,1	0,72	0,96	1,20	1,44	1,68	1,92	2,16	2,40
0,15	1,08	1,44	1,80	2,16	2,52	2,88	3,24	3,60
0,2	1,44	1,92	2,40	2,88	3,36	3,84	4,32	4,80
0,25	1,80	2,40	3,00	3,60	4,20	4,80	5,40	6,00
0,5	3,60	4,80	6,00	7,20	8,40	9,60	10,80	12,00
0,75	5,40	7,20	9,00	10,80	12,60	14,40	16,20	18,00
1,0	7,20	9,60	12,00	14,40	16,80	19,20	21,60	24,00
1,25	9,00	12,00	15,00	18,00	21,00	24,00	27,00	30,00
1,5	10,80	14,40	18,00	21,60	25,20	28,80	32,40	36,00
1,75	12,60	16,80	21,00	25,20	29,40	33,60	37,80	42,00
2,0	14,40	19,20	24,00	28,80	33,60	38,40	43,20	48,00

FI 4.3 Gegenanzeigen

Da das Arzneimittel Glycin enthält, ist die epidurale und intrathekale Anwendung von Remifentanil Kabi kontraindiziert (siehe Abschnitt 5.3).

Remifentanil Kabi ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Remifentanil und anderen Fentanyl-Analoga oder einen der sonstigen Bestandteile des Präparats kontraindiziert.

Die Verwendung von Remifentanil als einzige Substanz bei der Narkoseeinleitung ist kontraindiziert.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Remifentanil darf nur in einer Einrichtung, die vollständig zur Überwachung und Unter­stützung der Atmungs- und Herz-Kreislauf-Funktion ausgestattet ist, und nur von Per­sonen verabreicht werden, die speziell im Gebrauch von Anästhetika und in der Erkennung und Behandlung der erwarteten Nebenwirkungen potenter Opioide – ein­schließlich der kardiopulmonalen Reanimation – geschult sind. Diese Schulung muss das Freimachen und Freihalten der Atemwege sowie die assis­tierte Beatmung umfassen.

Da keine Untersuchungen zu mechanisch beatmeten intensivmedizinisch behandelten Patienten über mehr als drei Tage vorliegen, sind die Sicherheit und Wirksamkeit einer längeren Behandlung nicht nachgewiesen. Daher wird eine längere Anwendung bei intensivmedizinisch behandelten Patienten nicht empfohlen.

Schneller Wirkungsverlust

Wegen des sehr schnellen Wirkungsverlustes von Remifentanil kann die Anästhesie schnell abklingen. Innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach Absetzen von Remifentanil ist keine Opioid-Restwirkung mehr vorhanden. Während der Anwendung von Remifentanil als einem μ-Opioidagonisten ist an das Potential für eine Toleranzentwicklung und verstärkter Schmerzen zu denken. Daher sollten Patienten in einem ausreichenden zeitlichen Abstand vor dem Absetzen von Remifentanil, der es erlaubt, dass diese Substanzen ihre thera­peutische Wirkung entfalten können, alternative Analgetika und Sedativa erhalten, um der Gefahr verstärkter Schmerzen und damit verbundenen hämodynamischen Veränderun­gen vorzubeugen.

Patienten, die sich chirurgischen Eingriffen unterziehen, bei denen postoperative Schmerzen zu erwarten sind, sollten vor dem Absetzen von Remifentanil andere Analgetika erhalten. Bei den länger wirksamen Analgetika ist ein ausreichend langer Zeitraum einzuplanen, bis diese ihre maximale Wirkung erreichen. Die Wahl des Anal­getikums sollte dem chirurgischen Eingriff des Patienten sowie dem Grad der postope­rativen Versorgung angepasst werden. Wenn im Rahmen der Umstellung auf eine alternative Analgesie andere Opioide eingesetzt werden, muss der Nutzen der adä­quaten postoperativen Analgesie immer gegen das potentielle Risiko der Atemde­pression bei diesen Arzneimitteln abgewogen werden.

Absetzen der Behandlung

Gelegentlich wurden bei abruptem Absetzen von Remifentanil, insbesondere nach längerer Verabreichung von mehr als 3 Tagen, über Symptome wie Tachykardie, Hypertonie und Agitation berichtet. In diesen Fällen haben sich die erneute Einleitung und ein Ausschleichen der Infusion als nützlich erwiesen.

Die Verwendung von Remifentanil Kabi bei künstlich beatmeten Intensivpflegepatienten wird nicht empfohlen, wenn die Behandlung länger als 3 Tage dauert.

Muskelrigidität – Vorbeugung und Behandlung

Bei den empfohlenen Dosen kann es zu Muskelsrigidität kommen. Wie auch bei ande­ren Opioiden hängt die Inzidenz von Muskelrigidität von der Dosierung und der Verabreichungsgeschwindigkeit ab. Aus diesem Grund müssen Bolusinjektionen über mindestens 30 Sekunden verabreicht werden.

Die durch Remifentanil verursachte Muskelrigidität muss im Kontext des klinischen Zustands des Patienten durch geeignete supportive Maßnahmen wie zum Beispiel eine Unterstützung der Atmung behandelt werden. Eine während der Narkoseeinleitung auftretende sehr ausgeprägte Muskelrigidität sollte durch die Verabreichung einer neuromuskulär blockierenden Substanz und/oder zusätzliche Hypnotika behandelt werden. Die während der Anwendung von Remifentanil als Analgetikum beobachtete Muskelrigidität kann durch Absetzen der Infusion oder Verringerung der Infusions­geschwindigkeit von Remifentanil behandelt werden. Die Muskelrigidität klingt nach Beendigung der Infusion innerhalb von Minuten ab. Alternativ kann ein µ-Opioidanta­gonist verabreicht werden, allerdings kann dieser die analgetische Wirkung von Remifentanil aufheben oder abschwächen.

Atemdepression – vorbeugende Maßnahmen und Behandlung

Wie bei allen potenten Opioiden ist eine starke Analgesie mit einer deutlichen Atem­depression verbunden. Daher darf Remifentanil nur in Einrichtungen eingesetzt wer­den, die für die Überwachung und Behandlung einer Atemdepression ausgestattet sind. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion oder schwe­rer Einschränkung der Leberfunktion geboten. Diese Patienten können etwas empfind­licher für die atemdepressiven Wirkungen von Remifentanil sein und sollten engmaschig überwacht werden. Die Dosis von Remifentanil muss dem individuellen Bedarf des Patienten angepasst werden.

Das Auftreten einer Atemdepression muss angemessen behandelt werden, wie zum Beispiel durch eine Verringerung der Infusionsrate um 50 % oder durch ein vorüber­gehendes Absetzen der Infusion. Im Gegensatz zu anderen Fentanyl-Analoga wurde für Remifentanil auch nach längerfristiger Verabreichung keine wiederkehrende Atem­depression beschrieben. Allerdings wurden in Gegenwart verzerrender Faktoren (z. B. unbeabsichtigte Verabreichung von Bolusdosen (siehe Abschnitt unten) und gleichzei­tige Verabreichung länger wirksamer Opioide) bis zu 50 Minuten nach Absetzen der Infusion Fälle von Atemdepression beschrieben. Da viele Faktoren Einfluss auf die postoperative Wiederherstellung haben können, ist es wichtig, vor der Entlassung des Patienten aus dem Aufwachraum sicherzustellen, dass das volle Bewusstsein und eine adäquate Spontanatmung er­reicht wurden.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Eine Hypotonie und Bradykardie, die in seltenen Fällen zu Asystolie und Herzstillstand führen (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8), können durch Verringerung der Infusions­geschwindigkeit von Remifentanil oder der Dosis gleichzeitig verabreichter Anästhetika oder durch i. v. verabreichte Flüssigkeiten, Vasopressoren oder Anticholi­nergika behandelt werden.

Geschwächte, hypovolämische und ältere Patienten können empfindlicher für die kar­diovaskulären Wirkungen von Remifentanil sein.

Unbeabsichtigte Verabreichung

Das Totraumvolumen des Infusionsschlauchs und/oder der Verweilkanüle können eine ausreichende Menge Remifentanil enthalten, um eine Atemdepression, Apnoe und/oder Muskelrigidität zu verursachen, wenn der Zugang mit intravenösen Flüssig­keiten oder anderen Arzneimitteln gespült wird. Dies kann vermieden werden, indem Remifentanil in den Katheter einer schnell laufenden intravenösen Infusion oder über einen separaten intravenösen Zugang verabreicht wird, der nach Absetzen von Remifentanil entfernt wird.

Neugeborene und Säuglinge

Über die Anwendung bei Neugeborenen und Säuglingen unter 1 Jahr liegen bislang keine Daten vor.

Arzneimittelmissbrauch

Wie andere Opioide kann Remifentanil eine Abhängigkeit hervorrufen.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von Remifentanil Kabi kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Remifentanil Kabi als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Remifentanil wird nicht durch die Plasmacholinesterase metabolisiert, so dass keine Wechselwirkungen mit Arzneimitteln erwartet wer­den, die über dieses Enzym metabolisiert werden.

Wie auch andere Opioide verringert Remifentanil bei Verabreichung als manuell ge­steuerte (MCI) oder Zielwert gesteuerte Infusion (TCI) die für die Anästhesie benötigten Mengen oder Dosen von Inhalations- oder intravenösen Anästhetika und Benzodiazepi­nen (siehe Abschnitt 4.2). Wenn die Dosierung gleichzeitig verabreichter ZNS-dämpfender Arzneimittel nicht verringert wird, können vermehrt Nebenwirkungen dieser Arzneimittel auftreten.

Die Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Opioiden im Zusammenhang mit einer Anästhesie sind sehr begrenzt.

Die kardiovaskulären Wirkungen von Remifentanil (Hypotonie und Bradykardie), kön­nen bei Patienten, die gleichzeitig kardial dämpfende Arzneimittel wie Betablocker und Calciumantagonisten erhalten, verstärkt sein (siehe auch Abschnitt 4.4 und 4.8).

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten und gut kontrollierte Studien für die Verwendung von Remifentanil bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine gewisse Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Bei Ratten oder Kaninchen wurden keine teratogenen Effekte beobachtet. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher sollte Remifentanil Kabi nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Das Sicherheitsprofil von Remifentanil während der Wehen oder Entbindung wurde nicht untersucht. Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um die Anwendung von Remifentanil während der Wehen oder bei einem Kaiserschnitt zu empfehlen. Remifentanil passiert die Plazentaschranke und Fentanyl-Analoga können beim Kind eine Atemdepression hervorrufen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Remifentanil beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da jedoch Fentanyl-Analoga in die Muttermilch ausgeschieden werden und in der Milch von Ratten nach Verabreichung von Remifentanil Abbauprodukte der Substanz nachgewiesen wurden, ist Vorsicht geboten und stillende Mütter sind darauf hinzuweisen, mit dem Stillen nach der Verabreichung von Remifentanil für 24 Stunden auszusetzen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Remifentanil hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Wenn nach Verabreichung von Remifentanil und einer Behandlung mit Anästhetika eine frühe Entlassung angestrebt wird, sind die Patienten darauf hinzuweisen, dass sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Maschinen bedienen dür­fen. Die Patienten sollten bei der Rückkehr nach Hause eine Begleitperson haben und alkoholische Getränke vermeiden

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Remifentanil sind direkt auf den Wirkmechanismus alsals μ‑Opioidagonistzurückzuführen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden die folgenden Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:

Sehr häufig	≥ 1/10
Häufig	≥ 1/100 bis < 1/10
Gelegentlich	≥ 1/1.000 bis < 1/100
Selten	≥ 1/10.000 bis < 1/1.000
Sehr selten	< 1/10.000
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Im Folgenden wird die Häufigkeit für jedes Körpersystem genannt:

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Bei Patienten, die Remifentanil zusammen mit einem oder mehreren Anästhetika erhalten, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie beschrieben

Psychiatrische Erkrankungen

Nicht bekannt: Abhängigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Steifigkeit der Skelettmuskulatur

Selten: Sedierung (in der Aufwachphase nach einer Allgemeinanästhesie)

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie

Selten: Asystolie/Herzstillstand mit vorheriger Bradykardie bei Patienten, die Remifentanil in Kombination mit anderen Anästhetika erhalten

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie

Häufig: postoperativ auftretende Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: akute Atemdepression, Apnoe

Gelegentlich: Hypoxie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen

Gelegentlich: Obstipation

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: postoperatives Zittern

Gelegentlich: postoperative Schmerzen

FO 4.9 Überdosierung

Wie bei allen potenten Opioidanalgetika würde sich eine Überdosierung als Erweite­rung der pharmakologisch vorhersehbaren Wirkungen von Remifentanil manifestieren. Wegen der sehr kurzen Wirkdauer von Remifentanil ist das Potential für schädliche Wirkungen aufgrund einer Überdosierung auf den unmittelbaren Zeitraum nach Verab­reichung des Arzneimittels begrenzt. Die Reaktion auf das Absetzen des Arzneimittels ist schnell, und der Ausgangszustand wird innerhalb von zehn Minuten erreicht.

Im Falle einer Überdosierung oder bei Verdacht auf eine Überdosierung sollten die fol­genden Maßnahmen ergriffen werden: Beendigung der Verabreichung von Remifenta­nil, Freihalten der Atemwege, Beginn einer assistierten oder kontrollierten Beatmung mit Sauerstoff, und die Aufrechterhaltung einer adäquaten kardiovaskulären Funktion. Wenn eine Atemdepression mit Muskelsteifigkeit verbunden ist, kann eine neuro­muskulär blockierende Substanz erforderlich werden, um die assistierte oder kontrol­lierte Beatmung zu erleichtern. Es können intravenöse Flüssigkeiten und Vasopressoren zur Behandlung einer Hypotonie verabreicht und andere supportive Maßnahmen ergriffen werden.

Zur Behandlung schwerer Atemdepression kann zusätzlich zur Unterstützung der Atmung als spezi­fisches Antidot ein intravenöser Opioidantagonist wie Naloxon verabreicht werden. Es ist unwahrscheinlich, dass die Dauer der Atemdepression nach einer Überdosierung mit Remifentanil die Wirkdauer des Opioidantagonisten übersteigt.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioidanästhetika

ATC-Code: N01A H06

Remifentanil ist ein selektiver μ-Opioidagonist mit schnellem Wirkeintritt und sehr kur­zer Wirkdauer. Die Wirkung von Remifentanil an μ-Opioidrezeptoren wird durch Antagonisten wie Naloxon antagonisiert.

Histamin-Tests bei Patienten und gesunden Probanden zeigten nach Verabreichung von Remifentanil-Bolusdosen von bis zu 30 µg/kg keinen Anstieg der Histamin-Spiegel.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die effektive biologische Halbwertzeit beträgt nach Verabreichung empfohlener Remi­fentanil-Dosen 3-10 Minuten.

Die durchschnittliche Clearance von Remifentanil beträgt bei gesunden jungen Erwachsenen 40 ml/min/kg, das zentrale Verteilungsvolumen 100 ml/kg und das Ver­teilungsvolumen im Steady-State 350 ml/kg.

Die Remifentanil-Blutkonzentrationen sind innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereiches proportional zur verabreichten Dosis. Jede Erhöhung der intravenösen Infusions­geschwindigkeit um 0,1 µg/kg/min führt zu einer Blutspiegel-Erhöhung von 2,5 ng/ml Remifentanil.

Remifentanil wird zu etwa 70 % an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Remifentanil ist ein über Esterasen verstoffwechseltes Opioid, das einer Metabolisie­rung durch unspezifische Esterasen im Blut und Gewebe unterliegt. Die Metabolisie­rung von Remifentanil führt zur Bildung eines im Wesentlichen unwirksamen Carbonsäure-Metaboliten (1/4.600 der Wirksamkeit von Remifentanil).

Studien beim Menschen zeigen, dass die pharmakologische Wirkung vollständig von der Muttersubstanz abhängt. Entsprechend hat die Aktivität dieses Metaboliten kei­nerlei klinische Konsequenzen.

Die Halbwertzeit des Metaboliten beträgt bei gesunden Erwachsenen 2 Stunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion werden etwa 95 % des Remifentanils in Form des Carbon­säure-Metaboliten im Urin nachgewiesen.

Remifentanil ist kein Substrat der Plasmacholinesterase.

Plazentapassage und Ausscheidung in die Muttermilch

In einer klinischen Studie am Menschen betrug die durchschnittliche Remifentanil-Konzentration bei der Mutter etwa das Doppelte der beim Feten beobachteten Kon­zentration. Allerdings waren die fetalen Konzentrationen in einigen Fällen denen der Mutter vergleichbar. Das arteriovenöse Verhältnis der Remifentanil-Konzentrationen in der Nabelschnur betrug etwa 30 %, was auf eine Metabolisierung von Remifentanil beim Neugeborenen hinweist. Bei säugenden Ratten gelangen Remifentanil-Abbau­produkte in die Milch.

Anwendung in der Herzchirurgie

Während einer kardiopulmonalen Bypass-Operation in Hypothermie (28°C) ist die Clearance von Remifentanil um etwa 20 % reduziert. Eine Senkung der Körpertempe­ratur um 1°C verringert die Eliminationsclearance um 3 %.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Das schnelle Abklingen der Remifentanil-abhängigen Sedierung und Analgesie ist von der Nierenfunktion unabhängig.

Die Pharmakokinetik von Remifentanil ist bei Patienten mit unterschiedlichen Graden der Niereninsuffizienz selbst nach Verabreichung über bis zu 3 Tage im Bereich der Intensivmedizin nicht in relevanter Weise verändert.

Die Clearance des Carbonsäure-Metaboliten ist bei Patienten mit eingeschränkter Nie­renfunktion verringert. Bei intensivmedizinisch behandelten Patienten mit mittelschwe­rer/schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wird erwartet, dass die Konzentration des Carbonsäure-Metaboliten etwa das 100fache der Remifentanil-Konzentration im Steady-State erreicht. Klinische Daten zeigen, dass die Akkumulation des Metaboliten bei diesen Patienten selbst bei bis zu 3-tägiger Infusion von Remifentanil keine klinisch relevante μ-Opioidwirkung verursacht.

Bislang gibt es keine Daten zur Sicherheit und pharmakokinetischen Wirksamkeit der Metaboliten nach Infusion von Remifentanil über mehr als 3 Tage.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Remifentanil durch eine Nierenersatztherapie extrahiert wird.

Während einer Hämodialyse werden 25 - 35 % des Carbonsäure-Metaboliten extrahiert. Bei Patienten mit Anurie ist die Halbwertzeit des Carbonsäure-Metaboliten auf 30 Stunden verlängert.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Remifentanil ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion, die auf ein Lebertransplantat warten, und in der anhepatischen Phase der Lebertransplantation unverändert. Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion sind möglicherweise den atemdepressiven Wirkungen von Remifen­tanil gegenüber etwas empfindlicher. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden und die Dosis von Remifentanil dem individuellen Bedarf des Patienten angepasst werden.

Pädiatrische Patienten

Die durchschnittliche Clearance und das Steady-State-Verteilungsvolumen von Remi­fentanil sind bei jüngeren Kindern erhöht und nehmen bis zum Alter von 17 Jahren auf die Werte gesunder, junger Erwachsener ab. Die Eliminationshalbwertzeit von Remifentanil bei Neugeborenen unterscheidet sich nicht signifikant von der gesunder junger Erwachse­ner. Änderungen der analgetischen Wirkung nach Änderung der Infusionsgeschwindig­keit von Remifentanil sollten schnell eintreten und mit denen vergleichbar sein, die bei gesunden, jungen Erwachsenen beobachtet wurden. Die Pharmakokinetik des Carbonsäure-Metaboliten ist bei Kindern und Jugendlichen zwischen 2 und 17 Jahren nach Korrektur für Unter­schiede im Körpergewicht der von Erwachsenen vergleichbar.

Ältere Patienten

Die Clearance von Remifentanil fällt bei älteren Patienten (über 65 Jahre) etwas gerin­ger aus (etwa 25 %) als bei jüngeren Patienten. Die pharmakodynamische Wirkung von Remifentanil steigt mit dem Alter an. Ältere Patienten weisen eine um 50 % niedrigere EC₅₀von Remifentanil für die Bildung von Deltawellen im Elektrokardiogramm auf als jüngere Patienten. Daher sollte die anfängliche Dosis von Remifentanil bei älteren Patienten um 50 % reduziert werden und die Dosis dann vorsichtig dem individuellen Bedarf des Patienten angepasst werden.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Bei nicht-beatmeten Mäusen, Ratten und Hunden wurden nach hohen einmaligen intravenösen Bolusdosen von Remifentanil erwartete Zeichen einer μ-Opioidintoxika­tion beobachtet. In diesen Studien überlebte die empfindlichste Spezies, die männliche Ratte, die Verabreichung von 5 mg/kg.

Bei Hunden nahmen Hypoxie-bedingte intrakranielle Blutungen innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Verabreichung von Remifentanil ab.

Chronische Toxizität

Bolusdosen von Remifentanil führten bei nicht-beatmeten Ratten und Hunden in allen Dosisgruppen zu einer Atemdepression und bei Hunden zu reversiblen intrakraniellen Blutungen. Nachfolgende Untersuchungen zeigten, dass die Mikrohämorrhagien durch eine Hypoxie verursacht und nicht für Remifentanil spezifisch waren. In Infusions­studien zu nicht-beatmeten Ratten und Hunden wurden keine Mikrohämorrhagien im Gehirn beobachtet, da in diesen Studien Dosen angewendet wurden, die keine schwere Atemdepression verursachten. Aus den präklinischen Studien ist abzuleiten, dass die Atemdepression und ihre Folgen die wahrscheinlichste Ursache für potentiell schwerwiegende unerwünschte Ereignisse beim Menschen sind.

Die intrathekale Verabreichung der Glycin-Formulierung allein (d. h. ohne Remifen­tanil) führte bei Hunden zu Agitation, Schmerzen und Funktions- und Koordinations­störungen der Hinterläufe. Es wird angenommen, dass diese Effekte auf den sonstigen Bestandteil Glycin zurückzuführen sind. Wegen der besseren Puffereigenschaften des Blutes, schnelleren Verdünnung und niedrigen Glycin-Konzentration der Formulierung von Remifentanil Kabi, hat dieser Befund keine klinische Relevanz für die intravenöse Verabreichung von Remifentanil Kabi.

Studien zur Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Plazentapassage an Ratten und Kaninchen zeigten, dass die Jungen während Wachstum und Entwicklung mit Remifentanil und/oder seinen Meta­boliten exponiert werden. Bei säugenden Ratten gelangen Abbauprodukte von Remifentanil in die Milch.

Bei männlichen Ratten wurde gezeigt, dass Remifentanil die Fertilität verringert, wenn es über mindestens 70 Tage in einer Dosis von 0,5 mg/kg - oder etwa dem 250fachen der maximalen empfohlenen Bolusdosis beim Menschen von 2 Mikrogramm/kg - täglich intravenös verabreicht wird. Die Fertilität weiblicher Ratten war unter Dosen von bis zu 1 mg/kg bei Verabreichung über mindestens 15 Tage vor der Paarung nicht beeinflusst. Bei Ratten wurden unter Remifentanil-Dosen von bis zu 5 mg/kg und bei Kaninchen unter Dosen von bis zu 0,8 mg/kg keine teratogenen Effekte beobachtet. Die Verabrei­chung von Remifentanil an Ratten in der späten Tragezeit und Säugezeit in Dosen von bis zu 5 mg/kg i. v. hatte keinen relevanten Einfluss auf Überleben, Entwicklung oder reproduktive Leistung der F1-Generation.

Gentoxizität

Remifentanil brachte in einer Reihe von In-vitround In-vivo-Untersuchungen zur Gentoxizität keine positiven Ergebnisse, mit Ausnahme des In-vitro-Mauslymphom-TK-Tests, der ein positives Ergebnis mit metabolischer Aktivierung ergab. Da das Ergebnis im Mauslymphom-Test in weiteren In-vitro-und In-vivo-Tests nicht bestätigt werden konnte, wird davon ausgegangen, dass die Behandlung mit Remifentanil kein gentoxi­sches Risiko für Patienten darstellt.

Kanzerogenes Potential

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zum kanzerogenen Potential von Remifentanil durchgeführt.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Glycin

Salzsäure 3,6% (zur pH-Wert Einstellung)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Remifentanil Kabi darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Das Arzneimittel sollte nicht mit Ringerlactat-Injektionslösung oder Ringerlactat- und Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung gemischt werden. Remifentanil Kabi sollte nicht gemeinsam mit Propofol in die gleiche intravenöse Mischlösung gegeben werden. Zur Kompatibilität bei Verabreichung in den Katheter einer laufenden i.v. Infusion siehe Abschnitt 6.6.

Die Verabreichung von Remifentanil Kabi über den gleichen intravenösen Zugang wie Blut/Serum/Plasma wird nicht empfohlen, da unspezifische Esterasen in Blutprodukten die Hydrolyse von Remifentanil zu seinem inaktiven Metaboliten bewirken können.

Remifentanil Kabi sollte vor der Verabreichung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

In der Originalverpackung:

2 Jahre

Nach der Rekonstitution/Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 25°C nachgewie­sen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unverzüglich verwendet werden. Wird sie nicht unverzüglich verwendet, liegen die Lagerungsdauer und die Lagerungsbedin­gungen bis zur Verwendung in der Verantwortung des Anwenders. Die gebrauchsfertige Zubereitung sollte nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8°C aufbewahrt werden, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Lagerungsbedingungen der gebrauchsfertigenZubereitung / der verdünnten gebrauchsfertigenZubereitung siehe Abschnitt 6.3.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Remifentanil Kabi 1 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösung

4 ml Durchstechflasche aus farblosem Typ-I-Glas mit Bromobutyl-Gummistopfen und Kappe

Remifentanil Kabi 2 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösung

6 ml Durchstechflasche aus farblosem Typ-I-Glas mit Bromobutyl-Gummistopfen und Kappe

Remifentanil Kabi 5 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösung

10 ml Durchstechflasche aus farblosem Typ-I-Glas mit Bromobutyl-Gummistopfen und Kappe

Packungsgrößen: Packung mit 1 oder 5 Durchstechflaschen

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Rekonstitution:

Remifentanil Kabi sollte für die intravenöse Anwendung vorbereitet werden, indem das geeignete Volumen (gemäß nachstehender Tabelle) eines der unten aufgeführten Verdünnungsmittel hinzugefügt wird, so dass die rekonstituierte Lösung eine Konzen­tration von etwa 1mg/ml hat.

Stärke	Hinzuzufügendes Volumen an Verdünnungsmittel	Konzentration der rekonstituierten Lösung
Remifentanil Kabi 1 mg	1 ml	1 mg/ml
Remifentanil Kabi 2 mg	2 ml	1 mg/ml
Remifentanil Kabi 5 mg	5 ml	1 mg/ml

Schütteln, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Die rekonstituierte Lösung sollte klar, farblos und frei von Partikeln sein.

Weitere Verdünnung:

Remifentanil Kabi 1 mg /2 mg /5 mg sollte nach der Rekonstitution nicht ohne weitere Verdünnung auf Konzentrationen von 20 bis 250 μg/ml (bei Erwachsenen wird eine Verdünnung auf 50 μg/ml und bei pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr eine Verdünnung auf 20 bis 25 μg/ml empfohlen) mit einer der unten genannten intravenösen Flüssig­keiten verwendet werden.

Die empfohlene Verdünnung von Remifentanil Kabi für Zielwert gesteuerte Infusionen (TCI) beträgt 20 bis 50 µg/ml.

Die Verdünnung ist von den technischen Eigenschaften des Infusionsgeräts und dem erwarteten Bedarf des Patienten abhängig.

Die Verdünnung sollte mit einer der folgenden Lösungen erfolgen:

Wasser für Injektionszwecke

Glucose 50 mg/ml (5%) Injektionslösung

Glucose 50 mg/ml (5%) Injektionslösung und Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung

Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45%) Injektionslösung

Bei Verabreichung kann auch intravenös in den Katheter einer laufenden i. v. Infusion mit:

Ringerlactat-Injektionslösung

Ringerlactat- und Glucose 50 mg/ml (5%) Injektionslösung

Injiziert werden.

Remifentanil Kabi ist bei Verabreichung in den Katheter einer laufenden i. v. Infusion mit Propofol kompatibel.

Es sollten keine anderen Verdünnungsmittel verwendet werden.

Die Lösung muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel untersucht werden. Die Lösung sollte nur verwendet werden, wenn sie klar und frei von Partikeln ist.

Intravenöse Remifentanil-Infusionen sollten idealerweise zum Zeitpunkt der Verabrei­chung hergestellt werden (siehe Abschnitt 6.3).

Der Inhalt der Durchstechflasche ist für die einmalige Anwendung bestimmt. Nicht ver­wendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderun­gen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Str. 1

61352 Bad Homburg v.d.H.

F5 8. Zulassungsnummern

Remifentanil Kabi 1 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösung

74801.00.00

Remifentanil Kabi 2 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösung

74802.00.00

Remifentanil Kabi 5 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Injektions- oder Infusionslösung

74803.00.00

F6 9. Datum der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel