Revonto Direkt
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Revonto Direkt
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Eine Durchstechflasche enthält 20 mg Dantrolen-Natrium 3,5.H2O
Sonstige Bestandteile: Mannitol (Ph.Eur.), Natriumhydroxid
3. Darreichungsform
Lyophilisiertes Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Revonto Direkt wird zur Behandlung der malignen Hyperthermie angewendet.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die maligne Hyperthermie ist ein lebensbedrohlicher Zustand, der sofortige Therapie benötigt. Deshalb Infusion von 2,5 mg/kg Körpergewicht Dantrolen (8 - 10 Injektionsflaschen beim Erwachsenen) so rasch als möglich. Fortsetzung der Infusion, so lange die klinische Leitsymptomatik Tachykardie, Hypoventilation, anhaltende Übersäuerung (pH- und pCO2-Kontrolle!) und Hyperthermie fortbesteht. In den meisten Fällen ist eine Gesamtdosis von 10 mg/kg KG über 24 Stunden ausreichend, Gesamtdosierungen bis über 40 mg/kg KG sind aus Einzelfällen bekannt. Aufgrund dieser Erfahrungen können im Einzelfall höhere Dosierungen verabreicht werden.
Lösungsvorschrift: Zu jeder Durchstechflasche Revonto Direkt werden 60 ml Wasser für Injektionzwecke gegeben und es wird ca. 20 Sekunden lang geschüttelt, bis die Lösung klar ist.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Dantrolen-Natrium oder einen der sonstigen Bestandteile von Revonto Direkt.
4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Revonto Direkt ist kein Ersatz für bisher bekannte unterstützende Maßnahmen. Diese müssen individuell verschieden weitergeführt werden.
Revonto Direkt darf nur intravenös infundiert werden. Wegen des hohen pH-Wertes der Lösung (pH 9,5) ist extravasale Injektion unbedingt zu vermeiden, weil sie zu Gewebsnekrosen führen kann. Wegen der Gefahr von Gefäßverschlüssen sind intraarterielle Injektionen zu vermeiden.
Jede Injektionsflasche Revonto Direkt enthält 3 g Mannitol (zur Einstellung einer isotonischen Lösung). Diese Menge sollte berücksichtigt werden, falls eine therapeutische Gabe von Mannitol erforderlich sein sollte.
Dantrolen enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Einzelfallberichte und tierexperimentelle Untersuchungen weisen auf eine Wechselwirkung von Dantrolen und Verapamil in Form von Herzschwäche hin. Es wird empfohlen, Revonto Direkt und Verapamil (u. U. auch andere Calciumantagonisten) nicht gleichzeitig anzuwenden.
Die gleichzeitige Gabe von Dantrolen und nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien wie Vecuronium kann deren Wirkung verstärken.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Da Erfahrungen mit Dantrolen-Behandlung schwangerer Frauen fehlen, sollte eine Anwendung nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (vitale Indikation).
Dantrolen sollte bei stillenden Müttern nicht angewendet werden. Wenn eine Behandlung mit Dantrolen notwendig ist, sollte abgestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Revonto Direkt hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es zu Schwäche, Schwindel und Benommenheit führen kann. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder anderen das Zentralnervensystem dämpfenden Arzneimitteln.
4.8 Nebenwirkungen
Dosen von mehr als 10 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht/24 Stunden können Muskelschwäche hervorrufen. Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, allergische Reaktionen, meist der Haut sowie Thrombophlebitis oder Reaktionen an der Applikationsstelle können als Nebenwirkungen von Dantrolen - zur Prophylaxe oder Behandlung einer malignen Hyperthermie eingesetzt – auftreten. Eine anaphylaktische Reaktion wurde bisher nur in einem Fall nach i.v. Gabe beobachtet.
Während der Behandlung einer malignen Hyperthermie-Krise kann in Einzelfällen ein Lungenödem auftreten, zu dem eventuell das Volumen des Lösungsmittels und Mannitol beitragen.
Bei Einsatz von oralem Dantrolen als Muskelrelaxans wurde in Einzelfällen aplastische Anämie, Leukopenie sowie in je einem Fall die Entstehung einer Herzinsuffizienz und ein lymphozytisches Lymphom beobachtet.
4.9 Überdosierung
Bei der malignen Hyperthermie handelt es sich um eine Notfallsituation, in der die rasche Infusion einer hohen Dosis von Dantrolen notwendig ist (sieheAbschnitt 4.2).
Spezifische Symptome einer Dantrolen-Überdosierung sind nicht bekannt. Vorsicht ist bei Zeichen einer Hyperkaliämie geboten.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Direkt wirkende Muskelrelaxantien; ATC-Code: M03CA01
Dantrolen entkoppelt Nervenreiz und Kontraktion des Skelettmuskels wahrscheinlich durch Interferenz mit der Calciumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Es wirkt selektiv, beeinflusst weder die neuromuskuläre Übertragung noch hat es messbare Wirkung auf die elektrisch erregbare Oberflächenmembran.
Bei dem durch Anästhetika induzierten Syndrom Maligne Hyperthermie weisen Anzeichen auf eine genetisch bedingte Anomalie der Muskelzelle hin. Man nimmt an, dass die Triggersubstanzen einen plötzlichen Anstieg des myoplasmatischen Calciums verursachen, indem sie seine Freisetzung verstärken und die Speicherung im sarkoplasmatischen Retikulum verhindern. Der resultierende Anstieg des myoplasmatischen Calciums führt zu einem Hypermetabolismus, der die Ursache der Hyperthermie, dermetabolischen Azidose sowie der weiteren Symptome der malignen Hyperthermie ist.
Dantrolen kann den akuten Katabolismus innerhalb der Muskelzelle verhüten, indem es die Freisetzung von Calcium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in das Myoplasma hemmt. So können die physiologischen, metabolischen und biochemischen Veränderungen, die mit der Krise verbunden sind, umgekehrt oder geschwächt werden. Allerdings kann die Dantrolen-Therapie nur dann greifen, wenn Calcium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum noch nicht vollständig entleert wurde. Das heißt, der Einsatz von Dantrolen sollte so frühzeitig wie möglich erfolgen, solange die Muskeldurchblutung noch ausreichend gewährleistet ist.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Dantrolen wird reversibel an Plasma-Albumin gebunden, als In-vitro-Bindungskonstante ergab sich ein Wert von 4,3×104 M–1. Die Metabolisierung in der Leber erfolgt zum einen über eine 5-Hydroxylierung am Hydantoin-Ring, zum anderen über die Reduktion der Nitro-Gruppe zum Amin mit nachfolgender Acetylierung.
Die Muttersubstanz sowie die Metabolite werden hauptsächlich renal und biliär ausgeschieden, wobei die renale Ausscheidung im Verhältnis von 79% 5-Hydroxydantrolen, 17% Acetaminodantrolen und 1 - 4% unverändertem Dantrolen erfolgt. Der Metabolit 5-Hydroxydantrolen ist pharmakologisch aktiv, während Acetaminodantrolen keine muskelrelaxierende Wirkung zeigt. Die renale Clearance (5-OH-Dantrolen) beträgt 1,8 - 7,8 l/h.
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach intravenöser Applikation von Dantrolen variiert, sie liegt in der Regel zwischen 4 und 8 Stunden, bei Patienten mit maligner Hyperthermie bei 12 Stunden.
Für die diaplazentare Passage von Dantrolen wurde ein Faktor von 0,4 gefunden.
Zur Ermittlung pharmakokinetischer Daten bei Kindern im Alter von 2 bis 7 Jahren wurde Dantrolen in einer Dosierung von 2,4 mg/kg Körpergewicht 10 Kindern über 10 Minuten infundiert. Eine Minute nach Ende der Infusion wurde eine Gesamtblutkonzentration von durchschnittlich 6,03 ± 0,93 μg/ml gemessen, 1 Stunde danach noch 3,56 ± 0,49 μg/ml. Die Eliminationshalbwertszeit wurde mit 10 ± 2,6 h berechnet.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Studien zur chronischen Toxizität an Ratten, Hunden und Affen führte die Gabe von >30 mg/kg/d Dantrolen zu Verminderung des Wachstums oder der Körpergewichtsentwicklung und zu toxischen Lebereffekten und möglicherweise Okklusionsnephropathien, die reversibel waren.
In Studien zur Embryotoxizität war nach oraler Gabe von Dantrolen (ab 20 mg/kg/d) bei Ratten wie auch bei Kaninchen die Ausbildung einseitiger oder beidseitiger 13. Rippen signifikant vermehrt. Die orale Gabe von maximal 45 mg/kg/d Dantrolen hatte bei Ratten keine nachteiligen Effekte auf Fertilität oder Reproduktion. Bei oraler Gabe von 60 g/kg/d war das foetale Gewicht der Nachkommen reduziert.
Dantrolen war in In-vitro-Mutagenitätstests (Ames-Tests) bei einigen Bakterienstämmen in An- und Abwesenheit von Rattenleberhomogenat positiv.
In Langzeituntersuchungen mit Ratten und Mäusen wurden nach oraler Dantrolen-Behandlung unterschiedliche Ergebnisse berichtet. Bei weiblichen Sprague-Dawley Ratten wurden im Vergleich zu Kontrollen vermehrt benigne und maligne Mammatumore sowie bei der höchsten Dosierung von 60 mg/kg/d Dantrolen vermehrt hepatische Lymphangiome bzw. Angiosarkome beobachtet. In zusätzlichen Untersuchungen mit Sprague-Dawley- und Fischer-344-Ratten sowie Mäusen ergaben sich keine Hinweise auf ein spezifisches tumorigenes Potential.
Trotz mittlerweile langjähriger Anwendung von Dantrolen beim Menschen wurden bisher keine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Effekte mitgeteilt. Zwar kann eine kanzerogene Wirkung von Dantrolen beim Menschen weiterhin nicht völlig ausgeschlossen werden, das damit verbundene Risiko ist für den Einsatz von Dantrolen bei der potentiell lebensbedrohlichen malignen Hyperthermie jedoch von untergeordneter Bedeutung.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Sonstige Bestandteile: Mannitol (Ph.Eur.), Natriumhydroxid
6.2 Inkompatibilitäten
Die zubereitete Dantrolen-Lösung darf nicht mit anderen Infusionslösungen gemischt oder über denselben venösen Zugang gegeben werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Keine
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
20 mg Dantrolen-Natrium 3.H20 in einer 65 ml Durchstechflasche (Glasart I) mit Gummistopfen und Aluminiumkappe.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Zu jeder Durchstechflasche Revonto Direkt werden 60 ml Wasser für Injektionszwecke gegeben und es wird ca. 20 Sekunden lang geschüttelt, bis die Lösung klar ist.
7. Inhaber der Zulassung
Worth Pharma Ltd.
15 Ringmer Avenue
London SW6 5LP, UK
Tel-Nr:
Fax-Nr:
E-mail:
8. Zulassungsnummer
80531.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
11/04/2011
10. Stand der Information
07/2011