Revonto Direkt
1.3.1. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Revonto Direkt
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Eine Durchstechflasche enthält 20 mg Dantrolen-Natrium 3,5.H20
Sonstige Bestandteile: Mannitol (Ph.Eur.), Natriumhydroxid 10%
3. Darreichungsform
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung bzw. Infusionslösung
Ein helloranges gefriergetrocknetes Pulver
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Revonto Direkt wird zur Behandlung der malignen Hyperthermie angewendet.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung:
Die maligne Hyperthermieist ein lebensbedrohlicher Zustand, der sofortige Therapie benötigt. Deshalb Infusion von 2,5 mg/kg Körpergewicht Dantrolen (8 - 10 Injektionsflaschen beim Erwachsenen) so rasch als möglich. Fortsetzung der Infusion, so lange die klinische Leitsymptomatik Tachykardie, Hypoventilation, anhaltende Übersäuerung (pH- und pCO2-Kontrolle!) und Hyperthermie fortbesteht. In den meisten Fällen ist eine Gesamtdosis von 10 mg/kg KG über 24 Stunden ausreichend, Gesamtdosierungen bis über 40 mg/kg KG sind aus Einzelfällen bekannt. Aufgrund dieser Erfahrungen können im Einzelfall höhere Dosierungen verabreicht werden.
Art der Anwendung:
Zu jeder Durchstechflasche Revonto Direkt werden 60 ml Wasser für Injektionzwecke gegeben und es wird ca. 20 Sekunden lang geschüttelt, bis die Lösung klar ist.
Die zubereitete Revonto - Lösung darf nicht mit anderen Infusionslösungen gemischt oder über den selben venösen Zugang gegeben werden (s. auch Abschnitt 6.2).
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Dantrolen-Natrium oder einen der sonstigen Bestandteile von Revonto Direkt.
4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Revonto Direkt ist kein Ersatz für bisher bekannte unterstützende Maßnahmen. Diese müssen individuell verschieden weitergeführt werden.
Revonto Direkt darf nur intravenösinfundiert werden. Wegen des hohen pH-Wertes der Lösung (pH 9,5) ist extravasale Injektion unbedingt zu vermeiden, weil sie zu Gewebsnekrosen führen kann. Wegen der Gefahr von Gefäßverschlüssen sind intraarterielle Injektionen zu vermeiden.
Jede Injektionsflasche Revonto Direkt enthält 3 g Mannitol (zur Einstellung einer isotonischen Lösung). Diese Menge sollte berücksichtigt werden, falls eine therapeutische Gabe von Mannitol erforderlich sein sollte.
Dantrolen enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit bereits bestehender Hyperkaliämie geboten, da es durch die beim MH-Syndrom auftretende Muskelrigidität zu einer weiteren Freisetzung von intrazellulärem Kalium aus den Muskelzellen kommt und zusätzlich im Tierversuch eine Erhöhung des Serumkaliums durch Dantrolen i.v. gezeigt wurde. Symptome der Hyperkaliämie sind u.a. EKG-Veränderungen und bradykarde Herzrhythmusstörungen.
Unter Revonto-Therapie können Leberschädigungen auftreten. Diese sind abhängig von der Dosierung und der Therapiedauer und können einen letalen Verlauf nehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
Einzelfallberichte und tierexperimentelle Untersuchungen weisen auf eine Wechselwirkung von Dantrolen und Verapamil in Form von Herzschwäche hin. Es wird empfohlen, Revonto Direkt und Verapamil (u. U. auch andere Calciumantagonisten) nicht gleichzeitig anzuwenden (es kann eine Hyperkaliämie ausgelöst bzw. verstärkt werden).
Die gleichzeitige Gabe von Dantrolen und nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien wie Vecuronium kann deren Wirkung verstärken.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Dantrolen mit zentraldämpfenden Arzneimitteln (z.B. Neuroleptika, Anxiolytika, Sedativa, Antidepressiva, Schlafmittel, sedierende Antihistaminika, Anästhetika, Analgetika vom Opiattyp, Antikonvulsiva) kann es zur Verstärkung von Dantrolen - Nebenwirkungen kommen (insbesondere von Schwindel, Benommenheit und Muskelschwäche).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Da Erfahrungen mit Dantrolen-Behandlung schwangerer Frauen fehlen, sollte eine Anwendung nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (vitale Indikation).
Stillzeit:
Dantrolen sollte bei stillenden Müttern nicht angewendet werden. Wenn eine Behandlung mit Dantrolen notwendig ist, sollte abgestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Revonto Direkt hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es zu Schwäche, Schwindel und Benommenheit führen kann. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder anderen das Zentralnervensystem dämpfenden Arzneimitteln.
4.8 Nebenwirkungen
Die angegebenen Häufigkeiten basieren auf Schätzungen nach Spontanmeldungen nach der
Markteinführung, klassifiziert nach dem Schema
sehr häufig (≥1/10)
häufig (≥1/100, <1/10)
gelegentlich (≥1/1000, <1/100)
selten (≥1/10.000, <1/1000)
sehr selten (<1/10.000)
nicht bekannt ( Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar ).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Sehr selten: Lungenödem, zu dem eventuell das Volumen des Lösungsmittels und Mannitol beitragen.
Erkrankungen des Immunsystems:
Sehr selten: Allergische Reaktionen, Anaphylaxie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr selten: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle (wie Rötung, Schwellung, brennendes Gefühl),
Thrombophlebitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Unbekannte Häufigkeit: Dosen von mehr als 10 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht/24 Stunden können
Muskelschwäche hervorrufen.
Die nachfolgend aufgelisteten Nebenwirkungen traten nach oraler Anwendung von Dantrolen-Natrium auf.
Am häufigsten traten Müdigkeit, Schwächegefühl, allgemeines Unwohlsein, Schwindel,
Benommenheit und Durchfall auf.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Gelegentlich: Aplastische Anämie, Leukopenie, lymphozytisches Lymphom, Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems:
Gelegentlich: Anaphylaxie.
Psychiatrische Erkrankungen:
Gelegentlich: Depression, Verwirrtheitszustände, Nervosität, Schlaflosigkeit, Halluzinationen.
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Kopfschmerz, Sprachstörungen, Krampfanfälle, Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel.
Gelegentlich: Auslösung von zerebralen Anfällen, besonders bei Kindern mit zerebralen Lähmungen;
Verstärkung von Paresen bei amyotrophischer Lateralsklerose oder bei Vorhandensein
bulbärparalytischer Symptome.
Augenerkrankungen:
Gelegentlich: Sehstörungen, Doppelbilder, vermehrter Tränenfluss.
Herzerkrankungen:
Gelegentlich: Herzinsuffizienz, Tachykardie.
Über das Auftreten einer Pleuropericarditis sowie eines Pleura-oder Pericardergusses begleitet von
Eosinophilie wurde berichtet.
Gefäßerkrankungen:
Gelegentlich: Phlebitis, Blutdruckschwankungen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Unter der Therapie mit Dantrolen wurde über Atemdepression berichtet.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Appetitlosigkeit, Bauchkrämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.
Gelegentlich: Obstipation, in seltenen Fällen bis hin zum Darmverschluss; Schluckbeschwerden,
Geschmacksstörungen, Blutungen, Magenreizung, vermehrter Speichelfluss.
Leber- und Gallenerkrankungen:
Häufig: Pathologische Leberfunktionswerte, Hepatotoxizität: Bereits bei Tagesdosen bis zu 200 mg können lebertoxische Nebenwirkungen auftreten, meist in Form von Hepatitis mit Ikterus (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Hautausschläge, Akne-ähnliche Hautreaktionen.
Gelegentlich: Erhöhte Schweißsekretion, abnormer Haarwuchs, Juckreiz, Photosensibilisierung.
Sklettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Häufig: Muskelschwäche, die eine funktionelle Beeinträchtigung und Koordinationsstörungen
bedingen kann.
Gelegentlich: Muskel- und Rückenschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Gelegentlich: Harninkontinenz, häufigeres Harnlassen, Kristallurie, Hämaturie, Harnretention,
Nykturie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig: Schüttelfrost, Fieber, Schwächegefühl, allgemeines Unwohlsein.
Bei Dosen über 200 mg Dantrolen pro Tag muß verstärkt mit Nebenwirkungen gerechnet werden
4.9 Überdosierung
Bei der malignen Hyperthermie handelt es sich um eine Notfallsituation, in der die rasche Infusion einer hohen Dosis von Dantrolen notwendig ist (sieheAbschnitt 4.2).
Spezifische Symptome einer Dantrolen-Überdosierung sind nicht bekannt. Vorsicht ist bei Zeichen einer Hyperkaliämie geboten.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Direkt wirkende Muskelrelaxantien; ATC-Code: M03CA01
Dantrolen entkoppelt Nervenreiz und Kontraktion des Skelettmuskels wahrscheinlich durch Interferenz mit der Calciumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Es wirkt selektiv, beeinflusst weder die neuromuskuläre Übertragung noch hat es messbare Wirkung auf die elektrisch erregbare Oberflächenmembran.
Bei dem durch Anästhetika induzierten Syndrom Maligne Hyperthermie weisen Anzeichen auf eine genetisch bedingte Anomalie der Muskelzelle hin. Man nimmt an, dass die Triggersubstanzen einen plötzlichen Anstieg des myoplasmatischen Calciums verursachen, indem sie seine Freisetzung verstärken und die Speicherung im sarkoplasmatischen Retikulum verhindern. Der resultierende Anstieg des myoplasmatischen Calciums führt zu einem Hypermetabolismus, der die Ursache der Hyperthermie, der metabolischen Azidose sowie der weiteren Symptome der malignen Hyperthermie ist.
Dantrolen kann den akuten Katabolismus innerhalb der Muskelzelle verhüten, indem es die Freisetzung von Calcium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in das Myoplasma hemmt. So können die physiologischen, metabolischen und biochemischen Veränderungen, die mit der Krise verbunden sind, umgekehrt oder geschwächt werden. Allerdings kann die Dantrolen-Therapie nur dann greifen, wenn Calcium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum noch nicht vollständig entleert wurde. Das heißt, der Einsatz von Dantrolen sollte so frühzeitig wie möglich erfolgen, solange die Muskeldurchblutung noch ausreichend gewährleistet ist.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Distribution
Dantrolen wird reversibel an Plasma-Albumin gebunden, als In-vitro-Bindungskonstante ergab sich ein Wert von 4,3×104 M–1.
Meatbolisierung
Die Metabolisierung in der Leber erfolgt zum einen über eine 5-Hydroxylierung am Hydantoin-Ring, zum anderen über die Reduktion der Nitro-Gruppe zum Amin mit nachfolgender Acetylierung.
Elimination
Die Muttersubstanz sowie die Metabolite werden hauptsächlich renal und biliär ausgeschieden, wobei die renale Ausscheidung im Verhältnis von 79% 5-Hydroxydantrolen, 17% Acetaminodantrolen und 1 - 4% unverändertem Dantrolen erfolgt. Der Metabolit 5-Hydroxydantrolen ist pharmakologisch aktiv, während Acetaminodantrolen keine muskelrelaxierende Wirkung zeigt. Die renale Clearance (5‑OH-Dantrolen) beträgt 1,8 - 7,8 l/h.
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach intravenöser Applikation von Dantrolen variiert, sie liegt in der Regel zwischen 4 und 8 Stunden, bei Patienten mit maligner Hyperthermie bei 12 Stunden.
Für die diaplazentare Passage von Dantrolen wurde ein Faktor von 0,4 gefunden.
Zur Ermittlung pharmakokinetischer Daten bei Kindern im Alter von 2 bis 7 Jahren wurde Dantrolen in einer Dosierung von 2,4 mg/kg Körpergewicht 10 Kindern über 10 Minuten infundiert. Eine Minute nach Ende der Infusion wurde eine Gesamtblutkonzentration von durchschnittlich 6,03 ± 0,93 μg/ml gemessen, 1 Stunde danach noch 3,56 ± 0,49 μg/ml. Die Eliminationshalbwertszeit wurde mit 10 ± 2,6 h berechnet.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Subakute und chronische Toxizität
In Studien zur chronischen Toxizität an Ratten, Hunden und Affen führte die Gabe von >30 mg/kg/d Dantrolen zu Verminderung des Wachstums oder der Körpergewichtsentwicklung und zu toxischen Lebereffekten und möglicherweise Okklusionsnephropathien, die reversibel waren.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur Embryotoxizität war nach oraler Gabe von Dantrolen (ab 20 mg/kg/d) bei Ratten wie auch bei Kaninchen die Ausbildung einseitiger oder beidseitiger 13. Rippen signifikant vermehrt. Die orale Gabe von maximal 45 mg/kg/d Dantrolen hatte bei Ratten keine nachteiligen Effekte auf Fertilität oder Reproduktion. Bei oraler Gabe von 60 g/kg/d war das foetale Gewicht der Nachkommen reduziert.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Dantrolen war in In-vitro-Mutagenitätstests (Ames-Tests) bei einigen Bakterienstämmen in An- und Abwesenheit von Rattenleberhomogenat positiv.
In Langzeituntersuchungen mit Ratten und Mäusen wurden nach oraler Dantrolen-Behandlung unterschiedliche Ergebnisse berichtet. Bei weiblichen Sprague-Dawley Ratten wurden im Vergleich zu Kontrollen vermehrt benigne und maligne Mammatumore sowie bei der höchsten Dosierung von 60 mg/kg/d Dantrolen vermehrt hepatische Lymphangiome bzw. Angiosarkome beobachtet. In zusätzlichen Untersuchungen mit Sprague-Dawley- und Fischer-344-Ratten sowie Mäusen ergaben sich keine Hinweise auf ein spezifisches tumorigenes Potential.
Trotz mittlerweile langjähriger Anwendung von Dantrolen beim Menschen wurden bisher keine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Effekte mitgeteilt. Zwar kann eine kanzerogene Wirkung von Dantrolen beim Menschen weiterhin nicht völlig ausgeschlossen werden, das damit verbundene Risiko ist für den Einsatz von Dantrolen bei der potentiell lebensbedrohlichen malignen Hyperthermie jedoch von untergeordneter Bedeutung.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Sonstige Bestandteile: Mannitol (Ph.Eur.), Natriumhydroxid 10%
6.2 Inkompatibilitäten
Die zubereitete Dantrolen-Lösung darf nicht mit anderen Infusionslösungen gemischt oder über denselben venösen Zugang gegeben werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In Reichweite von Operationssaal und Aufwachraum lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
20 mg Dantrolen-Natrium 3,5 H20 in einer 65 ml klaren Durchstechflasche (Glasart I) mit Gummistopfen und Aluminiumkappe.
In Packung mit 6 x 1 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösungbzw. Infusionslösung erhältlich.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Zu jeder Durchstechflasche Revonto Direkt werden 60 ml Wasser für Injektionszwecke gegeben und es wird ca. 20 Sekunden lang geschüttelt, bis die Lösung klar ist.
7. Inhaber der Zulassung
FGK Representative Service GmbH
Heimeranstr. 35
D-80339 Munich
Germany
8. Zulassungsnummer
89824.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
28/03/2013
10. Stand der Information
05/2013
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig