Fachinformation

rheotromb-Actavis 500.000 I.E.

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Urokinase (human)

Eine Durchstechflasche enthält 500.000 I.E. Urokinase (human)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstelluing einer Injektionslösung bzw. Infusionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierungen richten sich nach dem jeweiligen Anwendungsgebiet

Periphere arterielle Thrombose

Für die Behandlung der arteriellen Verschlüsse werden initial 250.000 - 600.000 I.E. Urokinase über 10 -20 Minuten i.v. empfohlen sowie als Erhaltungsdosis 80.000 - 150.000 I.E. Urokinase/h.

Eine simultane Heparingabe ist in der Regel notwendig, um einen ausreichenden Schutz gegen eine Rethrombosierung zu gewährleisten. Beginn und Dauer der Heparingabe richten sich am besten nach der Thrombinzeit, die auf das 2- bis 4-fache der Norm bzw. aPTT, die auf das 1,5- bis 2,5- fache der Norm verlängert sein sollten. Im Allgemeinen ist eine Dosierung von 500 - 1.000 I.E. unfraktioniertem Heparin/h i.v. ausreichend.

Thrombose tiefer Venen

Initial werden 250.000 - 600.000 I.E. Urokinase über 10 - 20 Minuten i.v. gegeben. Die Erhaltungsdosis beträgt 40.000 - 100.000 I.E./h.

Eine simultane Heparingabe ist in der Regel notwendig, um einen ausreichenden Schutz gegen eine Rethrombosierung zu gewährleisten. Beginn und Dauer der Heparingabe richten sich am besten nach der Thrombinzeit, die auf das 2- bis 4-fache der Norm bzw. aPTT, die auf das 1,5- bis 2,5- fache der Norm verlängert sein sollten. Im Allgemeinen ist eine Dosierung von 500 - 1.000 I.E. unfraktioniertem Heparin/h i.v. ausreichend.

Lungenembolie

Initial werden 2.000 oder 4.400 I.E. Urokinase/kg KG über 10 - 20 Minuten i.v. gegeben. Die Erhaltungsdosis beträgt 2.000 I.E. Urokinase/kg KG/h über 24 Stunden bei simultaner Verabreichung von Heparin oder 4.400 I.E. Urokinase/kg KG/h über 12 Stunden ohne Heparin. Bei simultaner Heparingabe sollte die Thrombinzeit als Parameter der Heparinzufuhr auf das 2- bis 4-fache der Norm erhöht sein.

Eine anschließende Heparingabe ist in der Regel notwendig, um einen ausreichenden Schutz gegen eine Rethrombosierung zu gewährleisten. Beginn und Dauer der Heparingabe richten sich am besten nach der Thrombinzeit, die auf das 2- bis 4-fache der Norm bzw. aPTT, die auf das 1,5- bis 2,5- fache der Norm verlängert sein sollten. Im Allgemeinen ist eine Dosierung von 500 - 1.000 I.E. unfraktioniertem Heparin/h i.v. ausreichend.

Thrombosierter künstlicher arterio-venöser Shunt

5.000 - 25.000 I.E. Urokinase (in 1 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst) werden je zur Hälfte in die beiden Schenkel des arteriovenösen Shunts instilliert.

Die Urokinase-Applikation kann, falls erforderlich, alle 30 Minuten wiederholt werden. Die Dauer der Anwendung sollte aber auf 2 Stunden begrenzt werden.

rheotromb-Actavis 500.000 I.E. ist zur intravenösen Injektion und/oder Infusion und zur lokalen intraarteriellen Injektion.

Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung bzw. Infusionslösung ist mit 5,0 ml steriler, pyrogenfreier 0,9%iger Natriumchloridlösung oder Wasser für Injektionszwecke aufzulösen.

Kompatible Lösungen zur Weiterverdünnung sind sterile, pyrogenfreie 0,9%ige Natriumchloridlösungen oder 5%ige Glucoselösungen.

Um übermäßige Schaumbildung zu vermeiden, sollte die Durchstechflasche nicht stark geschüttelt, sondern nur geschwenkt werden.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach den jeweiligen Indikationen.

Periphere arterielle Thrombose

Die Behandlungsdauer mit Urokinase hängt vom klinischen Befund sowie von den Ergebnissen diagnostischer Verfahren ab. Die durchschnittliche Behandlungsdauer beträgt 4 - 5 Tage.

Thrombose tiefer Venen

Die Behandlungsdauer beträgt abhängig vom objektiv gesicherten therapeutischen Erfolg im allgemeinen 7 - 14 Tage. In Ausnahmefällen kann sie bis zu 4 Wochen betragen.

Lungenembolie

Die Behandlungsdauer beträgt bei dem niedrig dosierten Urokinase/Heparin-Dosierungsschema 24 Stunden, bei dem hochdosierten Urokinase-Dosierungsschema 12 Stunden.

Thrombosierter künstlicher arterio-venöser Shunt

Die Urokinase-Applikation kann, falls erforderlich, alle 30 Minuten wiederholt werden. Die Dauer der Anwendung sollte aber auf 2 Stunden begrenzt werden.

Über die Anwendung von rheotromb-Actavis 500.000 I.E. bei Kindern liegen keine ausreichende Erfahrungen vor.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit genen Urokinase oder einen der sonstigen Bestandteile

• alle Formen verminderter Blutgerinnungsfähigkeit, insbesondere Spontanfibrinolysen, hämorrhagische Diathese und gleichzeitige Therapie mit oralen Antikoagulantien

-- Magen-Darm-Erkrankungen, z. B. Malignomen, Ulcus ventriculi sive duodeni, akute Colitis ulcerosa

-- Erkrankungen des Urogenitaltraktes, z. B. Malignome, Urolithiasis

-- Lungenerkrankungen, z. B. kavernöse oder Bronchiektasen

-- schweren Lebererkrankungen, z. B. Leberzirrhose, Ösophagusvarizen

-- schweren Nierenerkrankungen.

Urokinase darf nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Intramuskuläre Injektionen und die Verwendung starrer Katheter sollen während der Behandlung mit Urokinase unterbleiben.

Erhöhte Blutungsgefahr besteht bei vorheriger oder gleichzeitiger Gabe von Antikoagulantien oder Plättchen-Aggregationshemmern.

Bei Auftreten von Blutungen sollte entsprechend den nachfolgend gegebenen Anweisungen verfahren werden.

Beim Auftreten von durch Kompression beherrschbaren Blutungen ist die Fortführung der Therapie unter sorgfältiger Überwachung möglich.

Bei durch o.g. Maßnahmen nicht kontrollierbaren und behandlungsbedürftigen Blutungkomplikationen muß die Urokinase-Therapie abgesetzt und ggf. Aprotinin (Antifibrinolytikum) verabreicht werden. Die Dosierung beträgt initial 500.000 - 1.000.000 KIE/h i.v., dann 50.000 KIE/h bis zur Stillung der Blutung (Cave Anaphylaxie!).

Bei schweren oder lebensbedrohlichen Blutungen sowie bei Hyperfibrinolyse ist sofortiges Absetzen der Urokinase-Therapie sowie ggf. die Substitution der Gerinnungsfaktoren mittels Kryopräzipitat, Fibrinogen, Frischplasma oder Frischblut angezeigt.

Bei der Anwendung von aus Humanproteinen hergestellten Arzneimitteln ist die Übertragung von Infektionserkrankungen - auch bislang unbekannter Natur - nicht völlig auszuschließen. Diese Gefahr ist wegen der bei der Herstellung von rheotromb-Actavis 500.000 I.E. durchgeführten doppelten Virusinaktivierung (physikalisch durch klassische Pasteurisierung und chemisch durch pH 4 - Inkubation) aber äußerst gering.

Was ist bei älteren Menschen zu berücksichtigen?

Bei älteren Patienten - insbesondere solchen über 75 Jahre - ist der Nutzen einer Thrombolyse-Therapie gegenüber dem erhöhten Risiko einer cerebralen Blutung sorgfältig abzuwägen.

rheotromb-Actavis 500.000 I.E. enthält Natrium, je Durchstechflasche aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium.

4.5 Wechselwirkungenmit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine erhöhte Blutungsgefahr besteht bei gleichzeitiger Gabe von

-- Acetylsalicylsäure

-- Allopurinol

-- Clofibrinsäurederivate

-- Phenylbutazon

-- Indometazin

-- Dipyridamol

-- Ticlopidin

-- Tetracycline

-- Valproinsäure

-- Thiouracile

-- Sulfonamide

-- Zytostatika

-- Dextrane

-- nichtsteroidale Antiphlogistika

Fibrinolyse hemmende Wirkung auf Urokinase haben folgende Stoffe

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Urokinase sollte bei schwangeren und stillenden Frauen nur angewendet werden, wenn es dringend erforderlich ist, da keine Erfahrungen über die Sicherheit für den Menschen vorliegen. (siehe Abschnitt 5.3)

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 10 Prozent)

Häufig (≥1 Prozent - < 10 Prozent)

Gelegentlich (≥ 0,1 Prozent - < 1 Prozent)

Selten (≥ 0,01 Prozent - < 0,1 Prozent)

Sehr selten (< 0,01 Prozent oder unbekannt)

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Therapie mit Urokinase sind Blutungen. Das Blutungsrisiko ist bei gleichzeitiger Therapie mit Heparin erhöht.

Häufig sind Mikrohämaturie, Blutungen aus Punktionsstellen, Hämatome, Nasenbluten und Zahnfleischblutungen.

Gelegentlich kommt es zu gastrointestinalen oder urogenitalen Blutungen.

Selten kommt es zu lebensbedrohlichen Blutungskomplikationen (z. B. intrakranielle, retroperitoneale, gastrointestinale, urogenitale und intrahepatische oder sonstige parenchymatöse Blutungen).

Zu Beginn der Behandlung tritt häufig ein Hämatokrit-Abfall ohne klinisch feststellbare Blutung auf.

Häufig kommt es zu vorübergehender Erhöhung der Transaminasen.

Gelegentlich kommt es zu Embolien durch den Zerfall von Thromben.

Gelegentlich treten vorübergehende Temperaturerhöhungen auf.

Sehr selten wurden allergische Reaktionen mit Flush, Urticaria, Dyspnoe und Hypotonie beobachtet.

4.9 Überdosierung

Keine Angaben

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Fibrinolytikum

ATC-Code: B01AD04

Urokinase ist eine Serinprotease, die in verschiedenen molekularen Formen vorkommt. Man unterscheidet eine hoch- und eine niedermolekulare Form.

Das mittlere Molekulargewicht der hochmolekularen Form (HUK) beträgt etwa 54.000 Dalton, das der niedermolekularen Form (LUK) wird mit ca. 33.000 Dalton angegeben.

Das Enzym wird vor allem in der Niere gebildet und in den Urin sezerniert. Urokinase kann aus menschlichem Urin oder aus den Überständen von Kulturen menschlicher Nierenzellen isoliert werden oder rekombinant hergestellt werden.

Die Aktivität wird in Internationalen Einheiten anhand von der WHO festgelegter Standardpräparate bestimmt. Diese Einheiten beruhen auf der fibrinolytischen Aktivität von Urokinase.

Pro-Urokinase (SCUPA) ist das Zymogen von Urokinase. Sie wird durch Serinproteasen vom Trypsin-Typ, z. B. Plasmin oder Thrombin in Urokinase (HUK) umgewandelt.

Urokinase hat eine spezifische Affinität zum Plasminogenmolekül und wandelt Plasminogen direkt durch Hydrolyse der Arginin-Valin Bindung in Plasmin um.

Durch die fibrinolytische Wirkung der Protease Plasmin können fibrinhaltige Thromben aufgelöst werden.

Die durch Urokinase ausgelöste Plasminaktivität führt dosisabhängig zu einem Abfall des Plasminogen- und Fibrinogenspiegels sowie zu einem vermehrten Anfall von Fibrin- und Fibrinogenspaltprodukten (FSP), die sowohl direkt antikoagulatorisch wirken als auch die Heparinwirkung verstärken. Diese Urokinasewirkung besteht bis zu 12-24 h nach Infusionsende fort.

Die Umwandlung von Plasminogen in Plasmin durch Urokinase kann kompetitiv mit epsilon-Aminocapronsäure, Tranexamsäure und p-Aminobenzoesäure gehemmt werden. Diese Fibrinolysehemmer heben jedoch die gerinnungshemmende Wirkung von zirkulierenden Fibrinogen/ Fibrinspaltprodukten nicht auf.

Urokinase inhibierende Plasmaproteine können die Urokinaseaktivität individuell verschieden stark hemmen (z.B. bei Urämie).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Urokinase muß parenteral appliziert werden.

Urokinase wird nach intravenöser Gabe schnell aus dem zirkulierenden Blut entfernt.

Die Eliminationshalbwertszeit von Urokinase beträgt ca. 10 - 20 Minuten.

Die Inaktivierung (enzymatischer Abbau) erfolgt wahrscheinlich hauptsächlich in der Leber. Die inaktiven Spaltprodukte werden über die Galle und vor allem über die Niere ausgeschieden.

Die Halbwertszeit der klinischen Wirkung ist von der Wirkdauer des aktivierten Plasmins abhängig und damit länger.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Siehe Abschnitt 4.4

b) Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an verschiedenen Tierspezies ergaben keine Hinweise auf eine spezifische Toxizität von Urokinase.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Urokinase ist ein Polypeptid menschlicher Herkunft; mutagene Wirkungen erscheinen in therapeutischen Dosierungen hinreichend sicher ausgeschlossen.

Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.

d) Reproduktionstoxizität

Embryotoxizitätsuntersuchungen an Ratten, Mäusen und Kaninchen haben keinen Hinweis auf ein teratogenes Potential ergeben. Die Fertilität von Ratten und die peri-/postnatale Entwicklung der Nachkommen wurde nicht beeinträchtigt.

Erkenntnisse zum Übergang von Urokinase in die Muttermilch und Erfahrungen mit der Anwendung bei Schwangeren liegen nicht vor. Das Auftreten von Blutungen und vorzeitigen Wehen sowie eine passive Immunisierung des Feten durch mütterliche Antikörper gegen Urokinase ist nicht auszuschließen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Dextran 40, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumchlorid

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt

6.3Dauer der Haltbarkeit

rheotromb-Actavis 500.000 I.E. ist drei Jahre haltbar.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis und der äußeren Umhüllung nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung:

Die frisch zubereitete Lösung ist in saliner Lösung bei Raumtemperatur 8 Stunden stabil.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Bei+2°C bis +25°C in der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen!

Zu den Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose Durchstechflasche 10 ml

Packungsgrößen:

1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung bzw. Infusionslösung (N1)

5 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung bzw. Infusionslösung (AP)

50 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung bzw. Infusionslösung (AP)

AP = Anstaltspackung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 - 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Elisabeth-Selbert Str. 1

40764 Langenfeld

Telefon: 02173/1674 – 0

Telefax: 02173/1674 – 240

8. Zulassungsnummer

1863.05.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung

01.10.1981 / 28.08.2002

10. Stand der Information

Dezember 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig