FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 84747.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ribavirin Aurobindo200 mgHartkapseln

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Hartkapselenthält 200mgRibavirin.

Sonstiger Bestandteil: Ribavirin Aurobindo enthält 45 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständigeAuflistung dersonstigenBestandteile sieheAbschnitt6.1.

FE 3. Darreichungsform

Hartkapsel.

Weiß/weiß, Hartgelatinekapseln der Größe „1“, gefüllt mit weißem bis fast weißem Granulat und bedruckt mit einem „E“ auf weißer Kappe und einer „81“ auf weißem Körper mit schwarzer Tinte.

FG 4. KLINISCHE ANGABEN

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Ribavirin Aurobindoist indiziertzur Behandlungder chronischenHepatitis CVirusinfektion (HCV)bei Erwachsenen, Kindernab demAlter von3 Jahrenund Jugendlichenund darfnur alsTeil eines Kombinations-DosierungsschemasmitInterferonalfa-2b angewendetwerden. EineRibavirin- Monotherapiedarf nichtangewendet werden.

Es liegenkeine Informationenzur Unbedenklichkeitoder Wirksamkeitfür dieAnwendung von Ribavirin mitanderen Formenvon Interferon(d.h. keinalfa-2b) vor.

Naive Patienten

Erwachsene:

RibavirinAurobindo istin KombinationmitInterferonalfa-2b indiziertzur Behandlungvon erwachsenenPatienten mitchronischer HepatitisC jedenTypsaußer Genotyp1, dienicht vorbehandelt sind,ohne Leberdekompensationsind, erhöhteAlanin-Aminotransferase-Werte(ALT- Werte) habenund dieHepatitis CVirus-Ribonukleinsäure(HCV-RNA) positivsind (sieheAbschnitt 4.4).

Kinder ab dem Altervon3JahrenundJugendliche:

Ribavirin Aurobindoist, inKombinationmitInterferon alfa-2b,bestimmtzur BehandlungvonKindernund Jugendlichenim Altervon 3Jahren undälter mit chronischer HepatitisC jedenTypsaußer Genotyp1, dienicht vorbehandeltsind, keine Leberdekompensationzeigen unddie HCV-RNApositiv sind.

Bei derEntscheidung,eine Therapienicht biszum Erwachsenenalterzu verschieben,ist unbedingtzu berücksichtigen, dassdie Kombinationstherapieeine Hemmungdes Wachstumsinduziert. Esist unklar, obdieseWachstumshemmungreversibel ist.Die Entscheidungüber eineBehandlung sollte von Fallzu Fallabgewogen werden(siehe Abschnitt4.4).

Patienten, dieauf einevorangegangeneTherapienichtangesprochenbzw. einenRückfallerlitten haben(Nonresponderbzw.Relapser)

Erwachsene:

Ribavirin Aurobindoist inKombinationmitInterferonalfa-2b indiziertzur Behandlungvon erwachsenenPatienten mitchronischer HepatitisC, diezunächst aufeine Interferonalfa-Monotherapieangesprochen haben(mitNormalisierungder ALT-Werteam Endeder Behandlung), jedoch spätereinen Rückfallerlittenhaben. (sieheAbschnitt 5.1).

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlungsollte voneinem Arztmit Erfahrunginder Behandlungvon chronischerHepatitis C eingeleitet undüberwacht werden. Ribavirin Aurobindomussin KombinationmitInterferon alfa-2bangewendet werden.

Die Zusammenfassungder Merkmaledes Arzneimittels(Fachinformation) zuInterferon alfa-2bist für Informationenzur Verschreibungdes jeweiligenProduktes ebenfallszu beachten.

Anzuwendende Dosierung

Die DosierungvonRibavirinAurobindo basiertauf demKörpergewicht desPatienten. DieRibavirin Kapseln werdentäglich inzwei geteiltenDosen (morgensund abends)mitNahrung eingenommen.

Erwachsene:

Die Ribavirin-Dosisbasiert aufdem Gewichtdes Patienten(Tabelle 1).

Ribavirin Aurobindomussin KombinationmitInterferonalfa-2b (3MillionenInternationaleEinheiten (Mio.I.E.) dreimalin derWoche) angewendetwerden. DieWahl desKombinations-Dosierungsschemashängt vonder Charakteristikdes Patientenab. Das angewendete Dosierungsschemasollte aufder erwartetenUnbedenklichkeit undWirksamkeitder Kombinationsbehandlung für denindividuellenPatienten basieren(siehe Abschnitt5.1).

Tabelle 1 Ribavirin-Dosierung basierend auf dem Körpergewicht
Gewicht des Patienten [kg]	Tägliche Ribavirin-Dosis	Anzahl der 200 mg Kapseln
< 65	800 mg	4a
65-80	1,000 mg	5b
81-105	1,200 mg	6c
> 105	1,400 mg	7d

^a: 2morgens, 2abends

^b: 2morgens, 3abends

^c: 3morgens, 3abends

^d: 3morgens, 4abends

_{RibavirinKapselninKombinationmitInterferonalfa-2b:}

Basierendauf denErgebnissenklinischer Studienwird empfohlen,dass Patientenmindestens sechs Monate behandeltwerden. Währenddieserklinischen Studien,indenen Patientenüber dieDauer von einemJahr behandeltwurden, wares unwahrscheinlich,dass Patienten,die nachsechs Monaten Behandlung keinvirologisches Ansprechenzeigten (HCV-RNAunter derunterenErfassungsgrenze), dochnoch einanhaltendes virologischesAnsprechen zeigen(HCV-RNA unterder unteren Erfassungsgrenze sechsMonate nachAbsetzen derBehandlung).

Dauer derBehandlung– NaivePatienten

Die Entscheidung,die BehandlungbeiPatienten mitnegativemHCV-RNA-Nachweis nachsechs MonatenBehandlung aufein Jahrfortzusetzen,sollte aufanderen prognostischenFaktoren basieren(z.B. Alter> 40Jahre, männlich,Bindegewebsbrücken).

Dauer derBehandlung– erneuteTherapie

Die Behandlungsollte fürweiteresechs Monate(d.h. Gesamtdauer1 Jahr)bei Patienten fortgesetztwerden,die einennegativenHCV-RNA-Nachweisnach sechsMonaten Behandlungzeigen.

Die Entscheidung,die BehandlungbeiPatienten mitnegativemHCV-RNA-Nachweis nachsechs MonatenBehandlung aufein Jahrfortzusetzen, sollteauf anderen prognostischenFaktoren basieren(z.B. Alter> 40Jahre, männlich,Bindegewebsbrücken).

Kinder abdem Altervon 3Jahren undJugendliche:

Anmerkung:für Patienten,die <47kgwiegen oderkeine Kapselnschlucken könnensteht Ribavirin Lösung zumEinnehmenzur Verfügung undsollteentsprechend angewendetwerden.

Die Dosierungbei Kindernund Jugendlichenwird fürRibavirin Aurobindoanhand desKörpergewichts und für Interferonalfa-2b anhandder Körperoberflächebestimmt.

AnzuwendendeDosierungfür dieKombinationstherapiemitInterferonalfa-2b:

In denin dieserPopulation durchgeführtenklinischenStudien wurdenRibavirin undInterferon alfa-2b in einerDosierung von15 mg/kg/Tagbzw. 3MillionenInternationaleEinheiten (Mio.I.E.)/m²dreimal _{inderWocheverabreicht(Tabelle2).}

Tabelle 2 Ribavirin-Dosierung basierend auf dem Körpergewicht bei Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2b bei Kindern und Jugendlichen
Gewicht des Patienten [kg]	Tägliche Ribavirin-Dosis	Anzahl der 200 mg Kapseln
47-49	600 mg	3 Kapselna
50-65	800 mg	4 Kapselnb
> 65	Siehe bitte Dosierung für Erwachsene (Tabelle 1)

^a: 1 morgens,2 abends

^b: 2 morgens,2 abends

Dauer derBehandlungvon KindernundJugendlichen

Genotyp 2oder3: DieempfohleneBehandlungsdauerbeträgt 24Wochen.

DosierungsänderungfürallePatienten

Treten schwereNebenwirkungenoderabnormaleLaborwertewährend derBehandlungmitRibavirin und Interferonalfa-2b auf,ist dieDosierung einesjedenArzneimittelsentsprechendabzuändern, bis die Nebenwirkungenabklingen.Richtlinienfür dieDosierungsänderungwurden inklinischenStudien entwickelt (sieheRichtlinien zurDosierungsänderung,Tabelle 3).Da dieEinhaltung derempfohlenen Dosierung fürden Erfolgder Therapiewichtig seinkann, solltedie Dosisso nahwie möglichan der empfohlenenStandarddosisgehalten werden.Der potentiellenegative Einflusseiner Dosisreduktion von Ribavirinauf dieWirksamkeitkonnte nichtausgeschlossen werden.

Tabelle 3 Richtlinien für die Dosierungsänderung auf Grundlage von Laborparametern
Laborwerte	Nur die tägliche Ribavirin-Dosis reduzieren (siehe Anmerkung 1), wenn:	Nur die Dosis von Interferon alfa-2b reduzieren (siehe Anmerkung 2), wenn:	Absetzen der Kombinationstherapie, wenn der unten stehende Wert gemessen wird:**
Haemoglobin	< 10 g/dl	-	< 8,5 g/dl
Erwachsene: Haemoglobin bei Patienten mit stabiler Herzerkrankung in der Anamnese Kinder und Jugendliche: Nicht anwendbar (siehe Abschnitt 4.4)	Abnahme des Hämoglobins ≥ 2 g/dl über einen beliebigen 4-wöchigen Zeitraum während der Behandlung (dauerhafte Dosisreduzierung)			< 12 g/dl nach 4 Wochen mit reduzierter Dosis
Leukozyten	-	< 1,5 x 109/l	< 1,0 x 109/l
Neutrophile	-	< 0,75 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Thrombozyten	-	< 50 x 109/l (Erwachsene) < 70 x 109/l (Kinder und Jugendliche)	< 25 x 109/l (Erwachsene) < 50 x 109/l (Kinder und Jugendliche)
Direktes Bilirubin	-	-	2,5 x ONG*
Indirektes Bilirubin	> 5 mg/dl	-	> 4 mg/dl (Erwachsene) > 5 mg/dl (über > 4 Wochen) (Kinder und Jugendliche, die mit Interferon alfa-2b behandelt werden)
Kreatinin	-	-	> 2,0 mg/dl
Alanin- Aminotransferase/ Aspartat-Aminotransferase-Werte (ALT/AST)	-	-	2 x Ausgangswert und > 10 x ONG*

^* Obere Normgrenze

^** Für Dosisanpassungund TherapieabbruchFachinformationfür Interferonalfa-2b beachten

Anmerkung1: Bei erwachsenenPatienten beträgtdie ersteRibavirinAurobindo-Dosisreduktion 200mg/Tag(außer beiPatienten, die1.400mgerhalten, beidenen die Dosisreduktion 400mg/Tagbetragen sollte).Falls notwendigist einezweite RibavirinAurobindo-Dosisreduktionum weitere200 mg/Tagvorzunehmen.Patienten, derenRibavirin Aurobindo-Dosisauf 600mg/Tagreduziert wird,erhalten eine200 mg- Kapselam Morgenundzwei 200mg-Kapselnam Abend.

Bei Kindernund jugendlichenPatienten, diemitRibavirin AurobindoundInterferon alfa-2bbehandelt werden,ist dieRibavirinAurobindo-Dosis auf7,5 mg/kg/Tagzu reduzieren.

Anmerkung2: Bei erwachsenenPatienten, KindernundjugendlichenPatienten, diemitRibavirin Aurobindo undInterferonalfa-2b behandeltwerden,ist dieDosis vonInterferonalfa-2b auf dieHälfte zureduzieren.

_{BesondereBehandlungsgruppen}

Anwendung beiNierenfunktionsstörungen:

Die pharmakokinetischenParametervon Ribavirinbei Patienten mitNierenfunktionsstörungensind aufgrundeiner offensichtlichenVerminderungder Clearance verändert(siehe Abschnitt5.2). Daherwird empfohlen,die Nierenfunktionbei allen Patienten vorder AnwendungvonRibavirinzu bestimmen.Patienten miteiner Kreatininclearance <50 ml/mindürfen nichtmit Ribavirinbehandelt werden(siehe Abschnitt4.3). Patientenmiteiner eingeschränktenNierenfunktion solltennoch engmaschigerauf dieEntwicklung einerAnämiehin kontrolliertwerden. WennderSerumkreatinin-Spiegelauf >2 mg/dlsteigt (Tabelle3), müssen Ribavirin undInterferon alfa-2babgesetztwerden.

Anwendung beiLeberfunktionsstörungen:

PharmakokinetischeWechselwirkungen zwischenRibavirin und derLeberfunktion bestehennicht (sieheAbschnitt5.2). Daheristkeine Dosierungsanpassungvon Ribavirin beiPatienten mitLeberfunktionsstörungen nötig.

Anwendung inderGeriatrie(≥ 65Jahre):

Anscheinend gibtes keinesignifikante,altersbedingte Auswirkungauf diePharmakokinetik vonRibavirin.Trotzdem muss,wie auchbei jüngerenPatienten, dieNierenfunktion vorBeginn einerTherapiemitRibavirinuntersucht werden(siehe Abschnitt5.2).

Anwendung beiPatientenunter18 Jahren:

Ribavirin kannin KombinationmitInterferon alfa-2bzur Behandlung vonKindern (imAlter von3 Jahrenund älter)und Jugendlicheneingesetzt werden.Die Auswahl derDarreichungsform basiertauf individuellenMerkmalendes Patienten. Die Unbedenklichkeit undWirksamkeitder Anwendungvon Ribavirinmitanderen Formenvon Interferonen (d.h.nicht alfa-2b)ist beidiesen Patientenbislang nichtnachgewiesen.

HCV/HIV-co-infiziertePatienten:

Patienten,die eineNRTI-Therapie zusammenmit Ribavirinund Interferonalfa-2b erhalten,sind unterUmständeneinemerhöhten Risikofür mitochondrialeToxizität, Laktatazidoseund hepatischeDekompensationausgesetzt(siehe Abschnitt4.4). Bittebeachten Sie ebenfalls dieentsprechendeFachinformationfür antiretroviraleArzneimittel.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Schwangere Frauen (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.3). Mit Ribavirin darf solange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest kurz vor dem Beginn der Therapie vorliegt.

• Stillende Frauen.

• Anamnestisch vorbestehende schwere Herzkrankheit, einschließlich instabile oder nicht beherrschte Herzerkrankung in den letzten sechs Monaten (siehe Abschnitt 4.4).

• Schwere, stark schwächende Erkrankungen, einschließlich Niereninsuffizienz, Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/Minute und/oder dialysepflichtigen Patienten.

• Schwere Leberfunktionsstörungen oder dekompensierte Leberzirrhose.

• Hämoglobinopathien (z.B. Thalassämie, Sichelzellenanämie).

• Die Therapie mit Peginterferon alfa-2b ist bei HCV/HIV-Patienten mit Zirrhose und einem Child-Pugh-Wert von ≥ 6 kontraindiziert.

Kinder undJugendliche:

Aufgrund derkombiniertenAnwendungmitPeginterferonalfa-2boderInterferonalfa-2b:

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Psyche und zentrales Nervensystem (ZNS): Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen wie vor allem Depressionen, Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Ribavirin-Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b und auch nach Beendigung der Behandlung vor allem während der 6 Folgemonate bei einigen Patienten beobachtet worden. Bei Kindern und Jugendlichen, die mit einer Kombinationstherapie aus Ribavirin und Interferon alfa-2b behandelt wurden, wurde häufiger von Suizidabsichten und Suizidversuchen während der Behandlung und während der 6 Folgemonate nach der Behandlung im Vergleich zu erwachsenen Patienten (2,4 % zu 1 %) berichtet. Wie Erwachsene entwickelten Kinder und Jugendliche andere psychiatrische Nebenwirkungen (z.B. Depression, emotionale Labilität und Somnolenz). Andere zentralnervöse Auswirkungen wie aggressives Verhalten (manchmal gegen andere Personen gerichtet wie Mordgedanken), bipolare Störung, Manie, Konfusion und Veränderungen des mentalen Status sind mit alfa-Interferonen beobachtet worden. Die Patienten sollten auf jegliche Anzeichen oder Symptome von psychiatrischen Störungen eng überwacht werden. Falls solche Symptome auftauchen, muss die mögliche Ernsthaftigkeit dieser unerwünschten Effekte vom verschreibenden Arzt berücksichtigt werden und die Notwendigkeit von geeigneten therapeutischen Maßnahmen sollte bedacht werden. Dauern die psychiatrischen Symptome an, verschlimmern sie sich oder zeigen sich Selbstmordabsichten, wird empfohlen die Behandlung mit Ribavirin und Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b abzubrechen und den Patienten mit angemessener psychiatrischer Betreuung zu beobachten. Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Begleiterkrankungen: Falls die Behandlung mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b bei erwachsenen Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Begleiterkrankungen für notwendig erachtet wird, sollte diese nur begonnen werden, nachdem eine geeignete individuelle Diagnostik und Therapie der psychiatrischen Begleiterkrankung gewährleistet ist. Die Anwendung von Ribavirin und Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b bei Kindern und Jugendlichen mit bestehenden oder in der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Störungen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit Drogenkonsum und -missbrauch HCV-infizierte Patienten, die eine gleichzeitige, substanzbezogene (Alkohol, Cannabis, etc.) Störung haben, sind einem erhöhten Risiko der Entwicklung psychischer Krankheiten oder der Verstärkung bereits bestehender psychischer Krankheiten ausgesetzt, wenn sie mit Alpha-Interferon gehandelt werden. Wird eine Behandlung mit Alpha-Interferon bei diesen Patienten für notwendig erachtet, sollte das Vorhandensein psychiatrischer Komorbiditäten und die Möglichkeit des weiteren Drogenkonsums sorgfältig eingeschätzt und vor Einleitung der Therapie entsprechend berücksichtigt werden. Falls notwendig, sollte ein interdisziplinäres Herangehen einschließlich eines psychiatrischen Dienstleisters oder Suchtexperten in Erwägung gezogen werden, um den Patienten zu bewerten, behandeln und zu betreuen. Die Patienten sollten während der Therapie und auch nach Beendigung der Behandlung engmaschig überwacht werden. Ein frühes Eingreifen bei Wiederauftreten oder Entwicklung psychischer Krankheiten und Drogenkonsums wird empfohlen.

Wachstum und Entwicklung (Kinder und Jugendliche): Während der Kombinationstherapie mit Interferon (Standard-Interferon oder pegyliertes Interferon) und Ribavirin über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen wurden bei Patienten im Alter zwischen 3 und 17 Jahren häufig eine Gewichtsabnahme und eine Hemmung des Wachstums beobachtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die verfügbaren Langzeitdaten bei Kindern, die mit der Kombinationstherapie mit Standard-Interferon und Ribavirin behandelt wurden, weisen auf eine beachtliche Wachstumshemmung (Abnahme > 15 Perzentilen in der Körpergrößenperzentilen im Vergleich zum Ausgangswert) bei 21 % der Kinder hin, obwohl deren Behandlung bereits mehr als 5 Jahre zurück liegt. Fallspezifische Nutzen-Risiko-Abwägung bei Kindern Der erwartete Nutzen der Behandlung sollte sorgfältig gegen die in den klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen beobachteten Sicherheitsdaten abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass die Kombinationstherapie eine Wachstumshemmung induzierte, deren Reversibilität unsicher ist. Dieses Risiko muss gegen das Krankheitsbild des Kindes, wie etwa Hinweise auf eine Krankheitsprogression (insbesondere Fibrose), Begleiterkrankungen, die die Krankheitsprogression negativ beeinflussen könnten (z.B. eine HIV-Co-Infektion) sowie Faktoren mit prognostischem Wert für das Ansprechen (HCV-Genotyp und Viruslast), abgewogen werden. Um das Risiko einer Wachstumshemmung möglichst gering zu halten, sollten Kinder nach Möglichkeit erst nach dem pubertären Wachstumsschub behandelt werden. Es liegen keine Daten zu Langzeitfolgen hinsichtlich der Geschlechtsreife vor.

Den Ergebnissenklinischer Studienzufolge istRibavirin alsMonotherapienicht wirksamund Ribavirin darfdaher nichtalleine angewendetwerden. DieUnbedenklichkeit undWirksamkeitdieser Kombinationwurde nurfür RibavirinKapseln zusammenmitPeginterferon alfa-2boder Interferon alfa-2b-Injektionslösungnachgewiesen.

In ausgewähltenklinischen Studienzur HepatitisC wurdebei allenPatienten vorEinschluss indie Studie eineLeberbiopsiedurchgeführt. Inbestimmten Fällen(d.h. beiPatienten mitGenotyp2 oder3) könnte eineBehandlungjedoch auchohnehistologischeBestätigung möglichsein. Fürdie Frageder Notwendigkeit einerLeberbiopsie vorBeginnder BehandlungsolltenaktuelleBehandlungsrichtlinien zu Rategezogenwerden.

Hämolyse:Bei biszu 14% dererwachsenenPatienten undbei 7% derKinder undJugendlichen,die imRahmenklinischer StudienmitRibavirinin KombinationmitPeginterferon alfa-2boder Interferon alfa-2b behandeltwurden, kames zueinerAbnahmedes Hämoglobinspiegelsauf <10 g/dl.Obwohl Ribavirin keinedirekte kardiovaskuläreWirkung aufweist,kann eineAnämiein Verbindung mit Ribavirin zueiner Verschlechterungder Herzfunktionoder einerExazerbation derSymptomeeiner Koronarerkrankungoderbeidemführen. DahermussRibavirin beiPatienten mitvorbestehenden kardiovaskulärenErkrankungen mitVorsicht angewendetwerden (sieheAbschnitt4.3). Derkardiale Zustand mussvor Therapiebeginnbestimmt werdenund währendder Therapieklinisch überwacht werden. Tritteine Verschlechterungein, mussdie Therapieabgebrochen werden(siehe Abschnitt4.2).

KardiovaskuläresSystem:ErwachsenePatienten, beidenen ausder Vorgeschichteeine dekompensierteHerzinsuffizienz oderein Myokardinfarktbekannt istund/oderdie HerzrhythmusstörungenalsVor- oderBegleiterkrankungaufweisen, müsseneng überwachtwerden. Bei PatientenmitkardialenBegleiterkrankungensolltemanvor undwährend derBehandlung wiederholt einElektrokardiogrammanfertigen.Herzrhythmusstörungen(vor allemsupraventrikuläre) sprechenin derRegel aufkonventionelleTherapiemaßnahmengut an,könnenaberauch zueinem Abbruch derBehandlung zwingen.Bei Kindernund Jugendlichenmit Herzerkrankungenin der Vorgeschichte sindkeine Datenverfügbar.

AkuteÜberempfindlichkeitsreaktion:Tritt eineakuteÜberempfindlichkeitsreaktion(z.B. Urtikaria, Angioödem,Bronchokonstriktion,Anaphylaxie)auf, mussRibavirin Aurobindounverzüglichabgesetzt und einegeeignete medizinischeBehandlung eingeleitetwerden. EinvorübergehendesAuftreten von Hautausschlägen erfordertkeine Unterbrechungder Therapie.

Augenveränderungen:Ribavirin wirdals Kombinationstherapiemitalfa-Interferonenangewendet. VonRetinopathie,einschließlich retinalerHämorrhagien,Retina-Exsudaten,Papillenödem,optischer Neuropathie undretinalem Arterien-oder Venenverschluss,die ineinem Verlustdes Sehvermögens resultieren kann,wurde inder Kombinationstherapiemit alfa-Interferonenselten berichtet.Alle Patienten solltenbei Therapiebeginneiner Augenuntersuchungunterzogenwerden. JederPatient, der übereine Verminderungoderden Verlustdes Sehvermögensklagt, isteiner sofortigenund vollständigenAugenuntersuchung zuunterziehen.Patienten mitvorbestehendenophthalmologischen Erkrankungen (z.B.diabetischer oderhypertensiverRetinopathie) solltenwährend der Kombinationstherapiemitalfa-InterferonenperiodischenophthalmologischenUntersuchungen unterzogen werden.Bei PatientenmitNeuentwicklung oderVerschlechterungophthalmologischer Erkrankungenist dieKombinationstherapiemitalfa-Interferonenabzubrechen.

Leberfunktion:Jeder Patient,der währendder BehandlungLeberfunktionsstörungenentwickelt, muss engmaschig kontrolliertwerden. DieBehandlung istbeiPatienten abzubrechen,die eineVerlängerung derGerinnungsmarkerentwickeln, dadies aufeine Leberdekompensationhinweisenkönnte.

Mögliche Verschlimmerung der Immunsuppression: In der Literatur wurde berichtet, dass Panzytopenie und Knochenmarksuppression innerhalb von 3 bis 7 Wochen nach Anwendung eines Peginterferons und Ribavirin zusammen mit Azathioprin auftraten. Diese Myelotoxizität war reversibel innerhalb von 4 bis 6 Wochen nach Absetzen der HCV Antiviraltherapie und des begleitendend verabreichten Azathioprins und trat nach Wiederaufnahme der jeweiligen Einzeltherapie nicht wieder auf (siehe Abschnitt 4.5).

Kontrolle derSchilddrüsenfunktionbei KindernundJugendlichen

Annähernd 12% - 21 %der Kinder,die mitRibavirin undInterferonalfa-2b (pegyliertundnicht-pegyliert)behandeltwurden, entwickeltenerhöhteThyreoidea-stimulierendesHormon(TSH)-Werte. Weitere ca.4 %zeigten einevorübergehendeAbnahmeunter dieuntereNormgrenze.Vor Beginn einerInterferon-alfa-2b-Therapie,mussder TSH-Spiegelbewertet undjegliche zudiesem Zeitpunkt festgestellteSchilddrüsenerkrankungmiteiner konventionellenTherapiebehandelt werden.Eine Interferon alfa-2b(pegyliertundnicht-pegyliert)-Therapiekann begonnenwerden,wenn derTSH- Spiegel durchMedikation imNormalbereichgehalten werdenkann.Schilddrüsenstörungenwährend der BehandlungmitRibavirin undInterferonalfa-2bund währendder BehandlungmitRibavirin und Peginterferon alfa-2bsind beobachtetworden. FallseineSchilddrüsenerkrankungfestgestellt wird, sollten dieSchilddrüsenwerte desPatientenkontrolliertwerden undangemessen medizinisch behandelt werden.Kinder undjugendlichePatienten solltenalle 3Monate aufAnzeichen einer Schilddrüsenfunktionsstörunghinuntersuchtwerden (z.B.TSH).

HCV/HIVCo-Infektion:

MitochondrialeToxizitätundLaktatazidose:Vorsicht istangebracht beiHIV-positiven und gleichzeitig mitHCV infiziertenPatienten,die eineBehandlung mitNukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren(NRTI) (insbesondereddI undd4T)sowie eineInterferonalfa-2b/Ribavirin-Behandlungerhalten.In einerHIV-positivenBehandlungsgruppe,dieein NRTI-Regimeerhält, sollten die Ärztesorgfältig aufHinweise fürmitochondrialeToxizität undLaktatazidose achten,wenn Ribavirinmitangewendet wird.Insbesondere:

• die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin Aurobindo und Didanosin wird aufgrund des Risikos für eine mitochondriale Toxizität nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

• die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin Aurobindo und Stavudin sollte vermieden werden, um das Risiko einer überlappenden mitochondrialen Toxizität zu begrenzen.

HepatischeDekompensationbei HCV/HIVco-infiziertenPatientenmitfortgeschrittenerZirrhose:

Co-infizierte PatientenmitfortgeschrittenerZirrhose, dieeine HAART-Therapieerhalten, sindunter Umständeneinem erhöhtenRisiko fürhepatischeDekompensationund Todausgesetzt. Die zusätzliche Therapiemitalfa-Interferonenallein oderin KombinationmitRibavirinkann diesesRisiko in dieserPatienten-Untergruppeerhöhen.Andere Faktorenbei co-infiziertenPatienten, diemit einem erhöhtenRisiko füreine Leberdekompensationin Zusammenhangstehen können,sind eine Behandlung mitDidanosin underhöhteBilirubin-Serumkonzentrationen.

Co-infizierte Patienten,die sowohleine antiretrovirale(ARV) Behandlungals aucheine Behandlung gegen dieHepatitis erhalten,sind insbesonderehinsichtlich ihrerLeberfunktionstreng zuüberwachen. BeiEntwicklung einerLeberdekompensationsollte dieHepatitis-Therapiesofort abgebrochenund die ARV-Therapieneu überdachtwerden.

HämatologischeAuffälligkeitenbei HCV/HIVco-infiziertenPatienten:

HCV/HIVco-infiziertePatienten,die einePeginterferonalfa-2b/RibavirinBehandlungundHAART erhalten,könnten einemerhöhtenRisiko ausgesetztsein, hämatologischeAbnormalitäten (z.B. Neutropenie, Thrombozytopenieund Anämie)zu entwickeln,verglichen mitHCV monoinfizierten Patienten. Obwohldiese mehrheitlichmittelseiner Dosisreduktionzubeherrschen waren,sollten die hämatologischenParameterin dieserPatientengruppestreng überwachtwerden (sieheAbschnitt4.2 und unter„Labortests“und Abschnitt4.8).

Patienten, diemit RibavirinundZidovudinbehandeltwerden, habenein erhöhtesRisiko eineAnämie zuentwickeln. Daherwird diegleichzeitige Anwendungvon Ribavirinund Zidovudinnicht empfohlen (siehe Abschnitt4.5).

Patienten mitniedrigenCD4-Werten:

Bei HCV/HIVco-infizierten Patienten,die CD4-Wertevon wenigerals 200Zellen/μlhaben, liegen nurbegrenzte Datenzur Wirksamkeitund Sicherheit(N=25) vor.Vorsichtist daherbei der BehandlungvonPatienten mitniedrigenCD4-Werten geboten.

Bitte beachtenSie dieentsprechendeFachinformationder antiretroviralenArzneimittel,die gleichzeitig mitder HCV-Behandlungangewendetwerden,um diefür jedesProdukt spezifischen Toxizitätsreaktionen sowiedie möglicheÜberlagerungvonToxizitätsreaktionenmit denenvon RibavirinundPeginterferon alfa-2berkennen undbehandeln zukönnen.

Zahn- undZahnfleischerkrankungen:Zahn- undZahnfleischerkrankungen, die zumVerlust derZähne führen können,sind beiPatienten berichtetworden, dieeine Kombinationstherapieaus Ribavirinund Peginterferonalfa-2b oderInterferon alfa-2berhielten.Zusätzlich könntewährend einerlangfristigen Behandlung mitder Kombinationvon RibavirinundPeginterferonalfa-2b oderInterferon alfa-2bein trockener Mundeinen schädigendenEffektauf dieZähne unddie Mundschleimhauthaben. Die Patienten solltenihre Zähnezweimaltäglichgründlich putzenund regelmäßigezahnärztliche Untersuchungendurchführen lassen.Zusätzlich könneneinige Patientenan Erbrechenleiden. Wenn diesauftritt, sollteihnen geratenwerden, danachden Mundgründlichauszuspülen.

Labortests: VorEinleitung derTherapie müssenbei allenPatienten diestandardmäßigen Blutuntersuchungendurchgeführtwerden unddie klinischenLaborwerte (vollständigesBlutbildmit Differentialblutbild,Thrombozytenzahl,Elektrolyte,Serumkreatinin,Leberfunktionstest,Harnsäure) bestimmtwerden. FolgendeAusgangswerte könnenalsRichtlinie vorEinleitung derTherapiemit Ribavirinals akzeptabelerachtetwerden:

Hämoglobin Erwachsene:≥ 12g/dl (weiblich);≥ 13g/dl (männlich)

Kinder undJugendliche:≥ 11g/dl(weiblich);≥ 12g/dl(männlich) Thrombozyten ≥100.000/mm³

Neutrophilenzahl ≥1.500/mm³

Die Laboruntersuchungensind inden Wochen2 und4 derTherapieund danachin regelmäßigen Abständen durchzuführen,wenn klinischindiziert. Währendder Behandlungist regelmäßigdie HCV- RNAzu bestimmen(sieheAbschnitt 4.2).

Frauen imgebärfähigenAlter:

Weibliche Patientenmüssen sichwährendder Behandlungund über vierMonate nachAbschluss derBehandlungroutinemäßigmonatlicheinemSchwangerschaftstest unterziehen.Partnerinnen vonmännlichenPatienten müssensich währendder Behandlungund über siebenMonate nachAbschlussder BehandlungroutinemäßigmonatlicheinemSchwangerschaftstest unterziehen (sieheAbschnitt4.6).

Die Harnsäure-Wertekönnen unterRibavirin aufgrundvonHämolyseansteigen, dahermüssen Patienten miteiner Prädispositionfür Gichtsorgfältig überwachtwerden.

Anwendung bei Patienten mit seltenen Erbkrankheiten:

Jede Ribavirin-Kapsel enthält 40 mg Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ergebnisse vonin vitroStudien,bei denenLeber-Mikrosomen-Präparationenvon Ratteund Mensch verwendet wurden,zeigten keinenCytochromP450 vermitteltenMetabolismusvon Ribavirin. Ribavirin hemmtnicht dieCytochromP450-Enzyme.Toxizitätsstudienergaben keinenHinweis darauf, dass Ribavirin Leberenzymeinduziert.Daher istdie Wahrscheinlichkeitfür P450-Enzymvermittelte Wechselwirkungensehr gering.

Ribavirin, welcheseinen inhibitorischenEffekt aufdieInosin-Monophosphat-Dehydrogenasehat, kann mitdem Metabolismusvon Azathioprininterferieren undmöglicherweisezu einer Akkumulation von6-Methylthioinosin-Monophosphat

(6-MTIMP) führen,die mitder Myelotoxizitätbei Patienten, die mitAzathioprinbehandeltworden waren,in Zusammenhanggebracht wurde.

Die Anwendungvon pegyliertenalfa-Interferonen undRibavirinzusammenmit Azathioprinsollte vermiedenwerden. In Einzelfällen, beidenen derNutzen dergleichzeitigenVerabreichung vonRibavirinund Azathioprin das potentielleRisiko rechtfertigt,wird währendder gleichzeitigenAnwendung mitAzathioprin eine enge hämatologischeÜberwachung empfohlen,um Anzeicheneiner Myelotoxizitätzu erkennen.Im Falle desAuftretenseiner Myelotoxizitätsollte dieBehandlung mitdiesen Arzneimittelnsofort beendet werden(siehe Abschnitt4.4).

Außer mitPeginterferon alfa-2b,Interferon alfa-2bundAntazida wurdenkeine WechselwirkungsstudienzwischenRibavirin undanderen Arzneimittelndurchgeführt.

Interferon alfa-2b:Es wurdenkeine pharmakokinetischenWechselwirkungen zwischenRibavirin und Peginterferon alfa-2boder Interferonalfa-2b ineiner pharmakokinetischenMehrfachdosis-Studie beobachtet.

Antazida: DieBioverfügbarkeitvon Ribavirin600 mgwurde durchdie gleichzeitigeAnwendung einesMagnesium-,Aluminium-und Simethicon-haltigenAntazidums vermindert.AUC_tf nahmum 14% ab.Möglicherweise wardie verminderteBioverfügbarkeit indieser Studieauf eineverzögerte Passage vonRibavirin odereinen verändertenpH-Wert zurückzuführen.Diese Wechselwirkungwird jedoch alsklinisch nichtrelevant angesehen.

Nukleosid-Analoga: DieAnwendung vonNukleosid-Analoga,alleinoder inKombinationmit anderen Nukleosiden, führtezu Laktatazidose.In vitroerhöhtRibavirin pharmakologischdie phosphorylierten Metaboliten vonPurin-Nukleosiden.Diese Aktivitätkönnte dasRisiko einerPurin-Nukleosid-Analoga (z.B. Didanosinoder Abacavir)induzierten Laktatazidoseerhöhen. DiegleichzeitigeAnwendung von Ribavirin undDidanosin wirdnicht empfohlen.Es gabBerichte überFälle mitochondrialerToxizität, insbesondere Laktatazidoseund Pankreatitis,von deneneinige tödlichverliefen(siehe Abschnitt4.4).

Über dieVerschlechterung einerAnämieaufgrund vonRibavirin wurdeberichtet, wennZidovudin Bestandteil einesHIV-Behandlungsschemaswar; dergenaue Mechanismusist nochnicht geklärt.Die gleichzeitigeAnwendung vonRibavirinund Zidovudinwird aufgrundeines erhöhtenAnämie-Risikos nicht empfohlen(siehe Abschnitt4.4).Essollte inBetracht gezogenwerden, Zidovudin,falls es Bestandteil desantiretroviralenBehandlungsregimes(ART) ist,auszutauschen, soferndieses bereits aufgenommenwurde. Dieswäre insbesonderebei Patientenmiteineranamnestischvorbekannten Zidovudin-induziertenAnämievon Bedeutung.

Jegliche möglicheWechselwirkung kannbis zuzwei Monate(fünf Halbwertszeitenvon Ribavirin) nach Absetzender TherapiemitRibavirin aufgrundderlangen Halbwertszeitanhalten (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibtkeine Hinweisedarauf,dass RibavirinWechselwirkungen mitnicht-nukleosidalenReverse-Transkriptase-Inhibitorenoder Protease-Inhibitoreneingeht.

In derLiteratur findensich widersprüchlicheAussagenbezüglich dergleichzeitigenAnwendung von Abacavir undRibavirin. EinigeDaten weisendarauf hin,dass HIV/HCVco-infizierte Patienten,die eine ARTmitAbacavir erhalten,möglicherweiseeine geringereAnsprechrate aufeine Therapiemit pegyliertemInterferon/Ribavirinhaben. Einegleichzeitige Therapiemitbeiden Arzneimittelnsollte unter besondererVorsicht erfolgen.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Die AnwendungvonRibavirinAurobindo istwährendder Schwangerschaftkontraindiziert.

Präklinische Daten:

• ^{Fertilität: Ribavirin zeigte in tierexperimentellen Studien reversible Auswirkungen auf die} Spermatogenese (siehe Abschnitt 5.3).

• Teratogenität: Bei allen Tierspezies, bei denen entsprechende Studien durchgeführt wurden, zeigte Ribavirin ein deutliches teratogenes und/oder embryotoxisches Potential bereits bei Dosen, die einem Zwanzigstel der für den Menschen empfohlenen Dosis entsprachen (siehe Abschnitt 5.3).

• Genotoxizität: Ribavirin induziert Genotoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Weibliche Patienten:Ribavirin darfnichtvonschwangeren Fraueneingenommen werden(siehe Abschnitte 4.3,4.4 und5.3).Es mussbesondere Vorsorgedafür getragenwerden, eine Schwangerschaft beiweiblichen Patientenzu vermeiden.Mit derRibavirin-Therapiedarf nicht begonnen werden,bevor nichtein negativerSchwangerschaftstestunmittelbarvorBeginn der Therapie vorliegt.Frauen imgebärfähigen Alterund ihrePartner müssenbeide wirksameMethoden zurEmpfängnisverhütungwährend derBehandlung sowieeinschließlich vierMonate nach Beendigung derTherapie anwenden;während dieserZeit müssenregelmäßigemonatliche Schwangerschaftstestsdurchgeführt werden(siehe Abschnitt4.4). Solltetrotzdem eine Schwangerschaft währendder Behandlungoderinnerhalbvonvier Monatennach Therapieende auftreten, mussdie Patientinüber dasaußerordentlicheteratogene Risikovon Ribavirinfür denFetus aufgeklärt werden.

Männliche Patientenund derenPartnerinnen:BesondereAufmerksamkeitist nötig,um bei Partnerinnen männlicherPatienten, dieRibavirin einnehmen,eine Schwangerschaftzu vermeiden (siehe Abschnitte4.3, 4.4und 5.3).Ribavirin kumuliertintrazellulär undwird sehrlangsam ausdem Körper eliminiert.Es istnichtbekannt, obin denSpermienenthaltenes Ribavirinseine potentiellen teratogenen odergenotoxischenWirkungenauch aufden menschlichenEmbryo/Fetusausübt. Obwohl Daten ausannähernd300prospektiv verfolgtenSchwangerschaften,miteiner Ribavirin-Belastung väterlicherseits, wederein erhöhtesRisiko fürMissbildungenim Vergleichzur breitenBevölkerung, nochirgendeinspezifischesMissbildungsmusterzeigten,mussmännlichenPatienten undderen Partnerinnen imgebärfähigen Alterzu einerwirksamen, vonbeiden einzuhaltenden Empfängnisverhütungwährend derBehandlung sowieeinschließlich dersieben Monatenach Beendigung derTherapie dringendgeraten werden.Männer, derenPartnerinnen schwangersind, müssenangehalten werden,ein Kondomzu verwenden,um eineÜbertragung vonRibavirinauf die Partnerinso geringwie möglichzu halten.

Stillzeit: Esist nichtbekannt, obRibavirinin dieMuttermilchübertritt. Wegendes Nebenwirkungspotentialsfür gestillteSäuglinge mussvor Behandlungsbeginnabgestillt werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ribavirin hatkeinen odervernachlässigbarenEinflussauf dieVerkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zumBedienenvon Maschinen.Aber dasin Kombinationgegebene Peginterferonalfa-2b oder Interferon alfa-2bkann eineWirkung haben.

Dahermüssen Patienten,bei denenwährend der Behandlung Müdigkeit,Schläfrigkeitoder Verwirrtheit auftritt, vorsichtigsein unddas Führenvon Fahrzeugen oderBedienen vonMaschinen unterlassen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Erwachsene:

Die UnbedenklichkeitvonRibavirin Kapselnwurde ausDaten vonvier klinischenStudien an Patienten ohne vorherigeInterferonbehandlung(Interferon-naivePatienten) ermittelt:Zwei Studien untersuchten Ribavirinin Kombinationmit Interferonalfa-2b, zweiStudien untersuchtenRibavirin in Kombinationmit Peginterferonalfa-2b.

Patienten, dienach einemvorherigen Rückfallnach Interferon-Therapieoder einerkürzeren BehandlungsdauermitInterferon alfa-2bund Ribavirinbehandelt werden,scheinenein verbessertes Unbedenklichkeitsprofil zuhaben, alsdas, wasnachfolgendbeschrieben wird.

Die inTabelle 4aufgeführtenNebenwirkungen basierenauf denErfahrungenausklinischen Studien bei erwachsenen therapienaivenPatienten, dieüber einJahr behandeltwurden, undaus derAnwendung nachMarkteinführung.Einegewisse Anzahlvon Nebenwirkungen,die imAllgemeinen der Interferontherapie zugeschriebenwird,von denenaber auchimKontext derHepatitis CTherapie(in KombinationmitRibavirin) berichtetwurde, istals Referenzin Tabelle4 ebenfallsaufgeführt. Die einer InterferonMonotherapiezugeschriebenenNebenwirkungen entnehmenSie bitteden Fachinformationenfür Peginterferonalfa-2b undInterferonalfa-2b.

Innerhalb derSystemorganklassen sind dieNebenwirkungen nachHäufigkeit infolgendeKategorien eingeteilt:sehr häufig(≥1/10);häufig (≥1/100bis <1/10);gelegentlich (≥1/1.000bis <1/100);selten (≥1/10.000bis <1/1.000);sehr selten(<1/10.000);unbekannt.Innerhalbjeder Häufigkeitsgruppewerden dieNebenwirkungennach abnehmendemSchweregradangegeben.

Tabelle 4 In klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtete Nebenwirkungen bei Verwendung von Ribavirin mit pegyliertem Interferon alfa-2b oder Interferon alfa- 2b
	Systemorganklasse		Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig:			Virusinfektion, Pharyngitis
Häufig:			Bakterielle Infektion einschließlich Sepsis, Pilzinfektion, Influenza, Infektion der Atemwege, Bronchitis, Herpes simplex, Sinusitis, Otitis media, Rhinitis, Harnwegsinfektion
Gelegentlich:			Infektionen an der Injektionsstelle, Infektion der unteren Atemwege
Selten:	Selten		Pneumonie*
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig:	Häufig		Neoplasie (n. n. b.)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig:			Anämie, Neutropenie
Häufig:	Häufig		Hämolytische Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Lymphopenie
Sehr selten:			Aplastische Anämie*
Unbekannt:			Erythrozytenaplasie, idiopathische thrombozytopenische Purpura, thrombotisch thrombozytopenische Purpura
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich:			Arzneimittelüberempfindlichkeit
Selten:	Selten		Sarkoidose*, rheumatoide Arthritis (Neuauftreten oder Verschlechterung)
	Unbekannt:		Vogt-Koyanagi-Harada Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis, akute Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria, angioneurotisches Ödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie
Endokrine Erkrankungen
Häufig:		Hypothyreose, Hyperthyreose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig:		Anorexie
Häufig:		Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypocalcämie, Dehydratation, gesteigerter Appetit
Gelegentlich:		Diabetes mellitus, Hypertriglyzeridämie*
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig:		Depression, Angst, emotionale Instabilität, Schlaflosigkeit
Häufig:		Suizidgedanken, Psychose, aggressives Verhalten, Verwirrtheit, Agitiertheit, Zorn, Stimmungsänderung, Verhaltensstörung, Nervosität, Schlafstörungen, verminderte Libido, Apathie, ungewöhnliche Träume, Weinen
Gelegentlich:		Selbstmordversuche, Panikattacke, Halluzination
Selten:		Bipolare Störung*
Sehr selten:		Selbstmord*
Unbekannt:		Mordgedanken*, Manie*, Veränderung des mentalen Status
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:		Kopfschmerzen, Schwindel, Mundtrockenheit, Konzentrationsstörungen
Häufig:		Amnesie, vermindertes Erinnerungsvermögen, Synkope, Migräne, Ataxie, Parästhesie, Dysphonie, Geschmacksverlust, Hypästhesie, Hyperästhesie, Hypertonie, Somnolenz, Aufmerksamkeitsstörung, Tremor, Dysgeusie
Gelegentlich:		Neuropathie, periphere Neuropathie
Selten:		Krampfanfall*
Sehr selten:		Zerebrovaskuläre Hämorrhagie*, zerebrovaskuläre Ischämie*, Enzephalopathie*, Polyneuropathie*
Unbekannt:		Gesichtslähmung, Mononeuropathien
Augenerkrankungen
Häufig:		Sehstörungen, verschwommenes Sehen, Konjunktivitis, Reizung am Auge, Augenschmerzen, Veränderung des Sehens, Störung der Tränendrüsen, trockenes Auge
Selten:		Retinale Hämorrhagien*, Retinopathien (einschließlich Makulaödeme)*, retinaler Arterienverschluss*, retinaler Venenverschluss*, Optikusneuritis*, Papillenödem*, Verminderung der Sehschärfe oder des Gesichtsfeldes*, Retina-Exsudate
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig:		Drehschwindel, Hörstörungen/Hörverlust, Tinnitus, Schmerzen am Ohr

Herzerkrankungen
Häufig:		Palpitation, Tachykardie
Gelegentlich:		Myokardinfarkt
Selten:		Kardiomyopathie*, Arrhythmie*
Sehr selten:		Kardiale Ischämie*
Unbekannt:		Perikarderguss*, Perikarditis
Gefäßerkrankungen
Häufig:		Hypotonie, Hypertonie, Flushing
Selten:		Vaskulitis
Sehr selten:		Periphere Ischämie*
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig:	Dyspnoe, Husten
Häufig:	Nasenbluten, Atemstörung, Atemwegsblockade, Verstopfung der Nasennebenhölen, verstopfte Nase, Rhinorrhoe, vermehrte Sekretion in den oberen Atemwegen, pharyngolaryngeale Schmerzen, Reizhusten
Sehr selten:	Lungeninfiltrate*, Pneumonitis*, interstitielle Pneumonitis*
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:	Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerzen
Häufig:	Ulzerative Stomatitis, Stomatitis, Mundulzera, Colitis, Schmerzen im oberen rechten Quadranten, Dyspepsie, gastroösophogealer Reflux*, Glossitis, Cheilitis, Blähbauch, Zahnfleischbluten, Gingivitis, dünner Stuhl, Störungen an den Zähnen, Obstipation, Flatulenz
Gelegentlich:	Pankreatitis, Schmerzen im Mund
Selten:	Ischämische Colitis*
Sehr selten:	Colitis ulcerosa*
Unbekannt:	Erkrankungen des Zahnfleisches, Erkrankungen der Zähne
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig:	Hepatomegalie, Ikterus, Hyperbilirubinämie*
Sehr selten:	Hepatotoxizität (einschließlich Todesfälle)*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig:	Alopezie, Pruritus, Hauttrockenheit, Hautausschlag
Häufig:	Psoriasis, Psoriasisverschlechterung, Ekzem, Photosensitivitätsreaktionen, makulopapulöser Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Nachtschweiß, Hyperhidrose, Dermatitis, Akne, Furunkel, Erythem, Urtikaria, Veränderungen der Haut, Bluterguss, vermehrtes Schwitzen, anormale Haarstruktur, Nagelerkrankungen*
Selten:	Kutane Sarkoidose
Sehr selten:	Stevens-Johnson-Syndrom*, toxisch epidermale Nekrolyse*, Erythema multiforme*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig:	Arthralgie, Myalgie, Muskel-/Skelettschmerzen
Häufig:	Arthritis, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten
Gelegentlich:	Knochenschmerzen, Muskelschwäche
Selten:	Rhabdomyolyse*, Myositis*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig:	Erhöhte Miktionsfrequenz, Polyurie, abnormaler Harn
Selten:	Nierenversagen, Niereninsuffizienz*
Sehr selten:	Nephrotisches Syndrom*
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig:	Bei Frauen: Amenorrhoe, Menorrhagie, Menstruationsstörung, Dysmenorrhoe, Schmerzen in der Brustdrüse, ovariale Erkrankung, vaginale Erkrankung. Bei Männern: Impotenz, Prostatitis, erektile Dysfunktion, Sexuelle Dysfunktion (n. n. b.)*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:	Entzündung an der Injektionsstelle, Veränderung an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Schüttelfrost, Pyrexie, grippeartige Symptome, Asthenie, Reizbarkeit
Häufig:	Schmerzen im Brustkorb, Beschwerden im Brustkorb, periphere Ödeme, Malaise, Schmerzen an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Durst
Gelegentlich:	Gesichtsödem
Selten:	Nekrose am Injektionsort
Untersuchungen
Sehr häufig:	Gewichtsverlust
Häufig:	Herzgeräusch

^* DaRibavirinstetsmiteinemalfa-InterferonenthaltendenArzneimittelverschriebenwird unddieaufgeführten Nebenwirkungen dieErfahrungnach Markteinführungwiderspiegeln, dieseErfahrungeineexakte Quantifizierungder Nebenwirkungen abernicht erlaubt,entstammen obenstehendeHäufigkeitsangabenklinischenStudienmit Ribavirinin Kombination mitInterferon alfa-2b(pegyliertoder unpegyliert).

Eine AbnahmederHämoglobinkonzentrationvon> 4g/dl wurdebei30 %der Patientenbeobachtet, diemitRibavirinundPeginterferonalfa-2b behandeltwurden bzw.bei 37% derPatienten, diemit RibavirinundInterferon alfa-2bbehandeltwurden. DieHämoglobinwertefielen unter10 g/dlbei bis zu 14% dererwachsenen Patientenund 7% derKinderund Jugendlichen,die mitRibavirin entweder in KombinationmitPeginterferon alfa-2boder inKombinationmitInterferon alfa-2bbehandelt wurden.

Die meistenFälle vonAnämie,Neutropenie undThrombozytopeniewaren mäßig(WHO-Grad 1oder 2) ausgeprägt.Es gabeinigeschwerere Fällevon Neutropeniebei Patienten,die mitRibavirin in Kombinationmit Peginterferonalfa-2b behandeltwurden (WHO-Grad3: 39von186[21%] und WHO-Grad4: 13von 186[7%]);es wurdeauch vonLeukopenie WHOGrad 3bei 7% dieser Behandlungsgruppeberichtet.

Eine Erhöhungdes Harnsäurespiegelsund desindirektenBilirubinsverbunden mitHämolysewurde bei einigenPatientenbeobachtet,die inklinischen StudienmitRibavirin inKombinationmit Peginterferon alfa-2boder Interferonalfa-2b behandeltwurden. DieWerte gingenjedoch innerhalb von vierWochen nachBehandlungsende aufden Ausgangswertzurück. Unterden Patientenmit erhöhtenHarnsäurewertenentwickelten nursehr wenige,mitder Kombinationbehandelte Patienten eine klinischeGicht, vondenenwiederum keinereine Dosierungsänderungbenötigteoder ausden klinischen Studienausgeschlossen werdenmusste.

HCV/HIVco-infiziertePatienten:

Bei HCV/HIVco-infiziertenPatienten,die Ribavirinin KombinationmitPeginterferon alfa-2b erhielten, warenweitere Nebenwirkungen(über diebeimono-infiziertenPatienten nichtberichtet wurde),über diein denStudienmiteiner Häufigkeitvon> 5% berichtetwurde: oraleCandidose (14 %),erworbene Lipodystrophie(13%),verminderteCD4-Lymphozytenzahl(8 %),verminderter Appetit (8%), erhöhteGamma-Glutamyltransferase(9 %),Rückenschmerzen(5 %),erhöhte Blutamylase(6 %),erhöhte Laktat-Werteim Blut(5 %),zytolytischeHepatitis (6 %),erhöhte Lipasewerte(6%) undGliederschmerzen(6 %).

MitochondrialeToxizität:

Über mitochondrialeToxizitätund Laktatazidosewurdebei HIV-positivenPatienten berichtet,die eine BehandlungmitNRTIs zusammenmit Ribavirinbei HCVCo-Infektion erhielten(siehe Abschnitt 4.4).

Laborwerte beiHCV/HIVco-infiziertenPatienten:

Obwohl diedurch diehämatologische ToxizitätverursachteNeutropenie,Thrombozytopenieund Anämiehäufigerbei HCV/HIVco-infiziertenPatientenauftrat, konntesie mehrheitlichmittelseiner Dosisanpassungenbeherrscht werdenund esbedurfte nurselten einesvorzeitigen Behandlungsabbruchs(siehe Abschnitt4.4). ÜberhämatologischeAuffälligkeiten wurdehäufiger bei Patienten berichtet,die Ribavirinin KombinationmitPeginterferon alfa-2berhieltenals beiPatienten, die Ribavirinin KombinationmitInterferon alfa-2berhielten. InStudie1 (sieheAbschnitt 5.1)wurde bei 4% (8/194)der Patientenein Abfallder absolutenNeutrophilenzahl unter500Zellen/mm³ beobachtetundbei 4% (8/194)der Patienten,die Ribavirinin KombinationmitPeginterferon alfa-2b erhielten, wurdeein Abfallder Thrombozytenunter 50.000/mm³beobachtet. ÜberAnämie (Hämoglobin< 9,4 g/dl)wurde bei12 %(23/194) derPatienten berichtet,die mitRibavirin in Kombinationmit Peginterferonalfa-2b behandeltwurden.

Abnahme derCD4-Lymphozyten:

Die BehandlungmitRibavirin inKombinationmitPeginterferon alfa-2bwar miteiner Abnahmeder absolutenCD4⁺-Zellzahlinnerhalb derersten 4Wochenverbundenohneeine Reduktiondes Anteils an CD4⁺-Zellen. DieAbnahme derCD4⁺-Zellzahlwarnach DosisreduktionoderAbsetzen der Therapie reversibel.Die AnwendungvonRibavirin inKombinationmitPeginterferon alfa-2bhatte keinen erkennbarennegativen Einflussauf dieKontrolleder HIV-Virämiewährend derTherapie oder derNachbeobachtungszeit. Fürco-infiziertePatienten mitCD4⁺-Zellzahl< 200/μlsind nur eingeschränkte Datenzur Sicherheit(N=25)verfügbar (sieheAbschnitt4.4).

Bitte beachtenSie dieentsprechendeFachinformationder antiretroviralenArzneimittel,die gleichzeitig mitder HCV-Behandlungverabreicht werden,um diefür jedesProdukt spezifischen Toxizitätsreaktionen sowiedie möglicheÜberlagerungvonToxizitätsreaktionenmit denenvon RibavirinundPeginterferon alfa-2berkennen undbehandeln zukönnen.

Kinder undJugendliche:

In KombinationmitPeginterferonalfa-2b

In einerklinischenStudie mit107 Kindernund jugendlichenPatienten (imAlter von3 bis17Jahren), die eineKombinationstherapiemitPeginterferon alfa-2bundRibavirinerhielten, warenbei 25% der PatientenDosismodifikationenerforderlich, meistensaufgrund vonAnämie,Neutropenie oder Gewichtsabnahme.Generell wardas Profilan unerwünschtenArzneimittelwirkungenbei Kindernund Jugendlichen ähnlichdem vonErwachsenen, allerdingsbestehen spezifischfür pädiatrischePatienten Bedenken wegender beobachtetenWachstumshemmung.

Diese Wachstumshemmungwird während einer biszu 48-wöchigenBehandlung mitpegyliertemInterferon alfa-2bund Ribavirinbeobachtet.Es ist unklar,ob siereversibel ist(siehe Abschnitt4.4).Gewichtsabnahmeund Wachstumshemmung traten währendder Behandlungsehr häufigauf (amEnde derBehandlung betrugdie mittlere Abnahme 15Körpergewichtsperzentilebzw. 8Körpergrößenperzentilevom Ausgangswert),und die Wachstumsratewar reduziert(< 3.Perzentil bei70 %der Patienten).

Am Endeder 24-wöchigenNachbeobachtungnach Behandlungsendebetrug diemittlere Abnahmeder Körpergewichtsperzentilenoch 3Perzentilen bzw.derKörpergrößenperzentilenoch 7Perzentilen vomAusgangswert,und 20% derKinder zeigtenweiterhin eineWachstumshemmung (Wachstumsrate< 3.Perzentile). Basierendauf Datenaus einerZwischenauswertung der Langzeitnachbeobachtung zudieser Studiewar bei22 %der Kinder(16/74) die Körpergrößenperzentile um> 15Perzentilenreduziert. Vondiesen Kindernzeigten 3(4 %)eine Reduktion um> 30Perzentilen, unddiestrotz derTatsache, dassder Behandlungsabschlussschon mehr als1 Jahrzurücklag. DerRückgang dermittlerenPerzentile fürdie Körpergrößeam Endedes ersten JahresderLangzeitnachbeobachtungwar beipräpubertärenKindern besondersstark ausgeprägt (siehe Abschnitt4.4).

In dieserStudie warendie amhäufigsten vorkommendenNebenwirkungenbei allenPatienten Pyrexie (80 %),Kopfschmerzen(62 %),Neutropenie (33%),Müdigkeit(30%),Anorexie (29%)und Erythemean derInjektionsstelle(29 %).Nur 1Patient brachdie Behandlungals Folgeeiner Nebenwirkung(Thrombozytopenie)ab. DiemeistenimRahmender Studiebeschriebenen Nebenwirkungenwaren leichtbis mittelschwer.Schwere Nebenwirkungenwurdenbei 7% (8/107) aller Patienten beschriebenund umfasstenSchmerzenan derInjektionsstelle(1 %),Gliederschmerzen (1 %),Kopfschmerzen(1 %),Neutropenie (1%)und Pyrexie(4 %).Wichtige unterder Therapie aufgetretene unerwünschteReaktionen indiesemKollektivwaren Nervosität(8 %),Aggression(3 %), Wut(2 %),Depression/depressiveVerstimmung(4 %)und Hypothyreose(3 %).5 Patientenwurden aufgrund einerHypothyreosebzw. eineserhöhten TSH-Spiegelsmit Levothyroxinbehandelt.

In KombinationmitInterferonalfa-2b

In klinischenStudien mit118 KindernoderJugendlichenim Altervon 3bis 16Jahren, diemiteiner Kombinationstherapieaus Interferonalfa-2b undRibavirinbehandeltwurden, brachen6 %die Therapie aufgrundvonNebenwirkungenab. Generellwar dasNebenwirkungsprofilin derbegrenzten BehandlungsgruppeuntersuchterKinderund Jugendlicherähnlich demder Erwachsenen,obwohl eine spezifisch pädiatrischeBeobachtung,dieWachstumshemmung,während derBehandlung auftrat,die sich inder AbnahmederKörpergrößenperzentile(Abweichungder mittlerenPerzentile nachunten um 9Perzentilen) undderKörpergewichtsperzentile(Abweichungder mittlerenPerzentile nachunten um 13Perzentilen) zeigte.In der5-jährigenNachbeobachtungnach Behandlungsendewiesen dieKinder eine mittlereKörpergröße aufder 44.Perzentileauf,was wenigerals dermedianeNormwertin der Allgemeinbevölkerungund wenigerals derAusgangswertfür diemittlere Körpergrößedieser Kinder war(48. Perzentile).Am EndederLangzeitnachbeobachtung(d.h. nachbis zu5 Jahren)bestand bei insgesamt20 von97 Kindern(21 %)eine um> 15Perzentilen reduzierteAbnahmedes Größenwachstums,und bei10 dieser20 Kinderlag dieRate desGrößenwachstumsum> 30 Perzentilen niedrigerals vorBehandlungsbeginn.Während einerbis zu48-wöchigen Kombinationsbehandlungmit Interferonalfa-2b undRibavirin wirdeine Wachstumshemmung beobachtet. Esist unklar,ob dieseWachstumshemmungreversibel ist.Bei präpubertärenKindern war dieAbnahme dermittlerenPerzentile fürdie Körpergrößevom Anfangbis zumEnde der Langzeitnachbeobachtung besondersstark ausgeprägt(siehe Abschnitt4.4).

Des Weiterenwurde währendder Behandlungundwährend der6 Folgemonatenachder Behandlung häufiger vonSuizidgedanken undSuizidversuchenim Vergleichzu erwachsenenPatienten (2,4% zu 1%) berichtet.Wie Erwachseneentwickeltenauch KinderundJugendlicheandere psychiatrische Nebenwirkungen (z.B.Depression, emotionaleLabilität undSomnolenz)(siehe Abschnitt4.4). Zusätzlich tratenBeschwerdenan derInjektionsstelle,Pyrexie,Anorexie, Erbrechenund Gefühlsschwankungenbei Kindernund Jugendlichenhäufiger alsbei Erwachsenenauf. Dosisänderungenwaren bei30 %der Patientennötig, hauptsächlichwegen Anämieund Neutropenie.

Die inTabelle 5aufgeführtenNebenwirkungen basierenauf derErfahrung auszweimultizentrischen klinischen Studienbei Kindernund Jugendlichen,in denenRibavirinin KombinationmitInterferon alfa-2b bzw.Peginterferon alfa-2bangewendet wurde.Innerhalb derSystemorganklassensind die Nebenwirkungen nachHäufigkeit infolgendeKategorien eingeteilt:sehr häufig(≥1/10);häufig (≥1/100bis <1/10)und gelegentlich(>1/1.000 bis<1 /100).Innerhalbjeder Häufigkeitsgruppewerden die Nebenwirkungennach abnehmendemSchweregrad angegeben.

Tabelle 5 Sehr häufig, häufig und gelegentlich gemeldete Nebenwirkungen in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen mit Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b
	Systemorganklasse	Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig:			Virusinfektion, Pharyngitis
Häufig:		Pilzinfektion, bakterielle Infektion, pulmonale Infektion, Nasopharyngitits, Streptokokken-Pharyngitis, Otitis media, Sinusitis, Zahnabszess, Influenza, orale Herpesinfektion, Herpes simplex, Harnwegsinfektion, Vaginitis, Gastroenteritis
Gelegentlich:			Pneumonie, Askariasis, Enterobiasis, Herpes zoster, Entzündung des Unterhautzellgewebes
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig:			Neoplasie (n. n. b.)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig:			Anämie, Neutropenie
Häufig:			Thrombozytopenie, Lymphadenopathie
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig:			Hypothyreose
Häufig:			Hyperthyreose, Virilismus
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig:			Anorexie, gesteigerter Appetit, verminderter Appetit
Häufig:			Hypertriglyzeridämie, Hyperurikämie
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig:			Depression, Schlaflosigkeit, emotionale Instabilität
Häufig:			Suizidgedanken, Aggression, Verwirrtheit, Neigung zu Affekthandlungen, Verhaltensstörung, Agitiertheit, Somnambulismus, Angst, Stimmungsänderungen, Ruhelosigkeit, Nervosität, Schlafstörungen, ungewöhnliche Träume, Apathie
Gelegentlich:			Ungewöhnliches Verhalten, depressive Verstimmung, emotionale Störung, Furcht, Alptraum

Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:	Kopfschmerzen, Schwindel
Häufig:	Hyperkinese, Tremor, Dysphonie, Parästhesie, Hypästhesie, Hyperästhesie, Konzentrationsstörungen, Somnolenz, Aufmerksamkeitsstörung, schlechte Schlafqualität
Gelegentlich:	Neuralgie, Lethargie, psychomotorische Hyperaktivität
Augenerkrankungen
Häufig:	Konjunktivitis, Augenschmerzen, Sehstörungen, Störung der Tränendrüsen
Gelegentlich:	Bindehautblutung, Juckreiz im Auge, Keratitits, verschwommenes Sehen, Photophobie
Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths
Häufig:	Vertigo
Herzerkrankungen
Häufig:	Tachykardie, Palpitationen
Gefäßerkrankungen
Häufig:	Blässe, Flushing
Gelegentlich:	Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig:	Dyspnoe, Tachypnoe, Epistaxis, Husten, verstopfte Nase, Reizung der Nase, Rhinorrhoe, Niesen, Rachen- und Kehlkopfschmerzen
Gelegentlich:	Giemen, Nasenbeschwerden
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:	Abdominalschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit,
Häufig:	Geschwüre im Mund, ulzerative Stomatitis, Stomatitis, aphthöse Stomatitis, Dyspepsie, Cheilitis, Glossitis, gastroösophagealer Reflux, rektale Erkrankung, gastrointestinale Erkrankung, Verstopfung, dünner Stuhl, Zahnschmerzen, Beschwerden an den Zähnen, Magenbeschwerden, Schmerzen im Mund
Gelegentlich:	Gingivitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig:	Abnormale Leberfunktion
Gelegentlich:	Hepatomegalie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig:	Alopezie, Hautausschlag
Häufig:	Pruritus, Photosensitivitätsreaktion, makulopapulöser Hautausschlag, Ekzem, Hyperhidrose, Akne, Veränderung der Haut, Nagelerkrankung, Verfärbung der Haut, Hauttrockenheit, Erythem, Bluterguss
Gelegentlich:	Pigmentstörung, atopische Dermatitis, Abschälung der Haut

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig:	Arthralgie, Myalgie, Muskel-/ Skelettschmerzen
Häufig:	Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkontraktur
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig:	Enuresis, Miktionsstörung, Harninkontinenz
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig:	Bei Mädchen: Amenorrhoe, Menorrhagie, Menstruationsstörung, vaginale Erkrankung. Bei Jungen: Hodenschmerzen
Gelegentlich:	Bei Mädchen: Dysmenorrhoe
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:	Entzündung an der Injektionsstelle, Veränderung an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Müdigk