Dezember 2012

Seite 1

Hikma

Ribocadex 150 mg

Fachinformation

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ribocadex 150 mg Filmtabletten Bicalutamid

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 150 mg Bicalutamid.

Sonstiger Bestandteil: Eine Filmtablette enthält 178,6 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 10,5 mm und einer Bruchkerbe auf einer Seite. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Filmtablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Ribocadex 150 mg ist angezeigt entweder als alleinige Therapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom und hohem Progressionsrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene Männer einschließlich ältere Patienten: eine Filmtablette (150 mg) täglich mit oder ohne Nahrungsaufnahme.

Art der Anwendung: zum Einnehmen

Die Tabletten sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit einzunehmen.

Die Behandlung mit Bicalutamid sollte kontinuierlich über mindestens 2 Jahre oder bis zur Progression der Krankheit fortgeführt werden.

Kinder und Jugendliche: Ribocadex 150 mg ist nicht angezeigt zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Nierenfunktionseinschränkung: Für Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von

Bicalutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) vor.

Leberfunktionseinschränkung: Für Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Das Arzneimittel kann bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionseinschränkung akkumulieren (siehe Abschnitt 4.4).

4.3    Gegenanzeigen

Ribocadex 150 mg ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Bicalutamid oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels.. Ribocadex 150 mg ist kontraindiziert bei Frauen, Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit Ribocadex 150 mg ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bicalutamid wird in der Leber weitgehend metabolisiert. Bisherige Untersuchungsergebnisse legen nahe, dass die Elimination bei Probanden mit schwerer Leberfunktionseinschränkung verlangsamt sein und es dadurch zu einer vermehrten Akkumulation von Bicalutamid kommen kann. Daher ist Bicalutamid bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionseinschränkung mit Vorsicht anzuwenden.

Schwere Leberveränderungen wurden unter Bicalutamid selten beobachtet und tödliche Ausgänge wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei schweren Veränderungen ist die Therapie mit Bicalutamid abzubrechen.

Wegen der Möglichkeit von Leberveränderungen sind regelmäßige Leberfunktionstests angeraten. Die Mehrzahl der Veränderungen ist in den ersten sechs Monaten der Bicalutamid-Therapie zu erwarten.

Da es keine Erfahrungen mit der Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) gibt, sollte Bicalutamid bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit einer Herzerkrankung ist eine regelmäßige Kontrolle der Herzfunktion ratsam.

Bei Patienten mit objektiver Progression der Erkrankung in Verbindung mit erhöhten PSA-Werten sollte eine Beendigung der Therapie mit Bicalutamid in Betracht gezogen werden.

Ribocadex 150 mg enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass das R-Enantiomer von Bicalutamid ein CYP-3A4-Inhibitor ist mit geringerem inhibitorischen Effekt auf die CYP-2C9-, -2C19- und -2D6-Aktivität.

Obgleich in-vitro-Studien auf die Möglichkeit einer Hemmung von Cytochrom 3A4 durch Bicalutamid hinweisen, zeigen etliche klinische Studien, dass das Ausmaß dieser Hemmung für die meisten der durch Cytochrom P450 metabolisierten Arzneimittel wahrscheinlich klinisch nicht bedeutend ist.

Dennoch könnte bei in der Leber metabolisierten Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite die durch Bicalutamid verursachte CYP-3A4-Hemmung von Relevanz sein. Deshalb ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Bicalutamid mit Verbindungen wie Ciclosporin und Kalziumkanalblockern. Bei diesen Arzneimitteln kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, insbesondere bei Hinweisen auf eine verstärkte oder unerwünschte Arzneimittelwirkung. Bei Ciclosporin wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen und den klinischen Zustand nach der Einleitung bzw. Beendigung der Bicalutamid-Therapie engmaschig zu überwachen.

Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Bicalutamid an Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die Oxidationsprozesse in der Leber hemmen, wie z. B. Cimetidin und Ketoconazol. Dies könnte in erhöhten Plasmakonzentrationen von Bicalutamid resultieren, was theoretisch zu einer Zunahme von Nebenwirkungen führen könnte.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Bicalutamid das Kumarin-Antikoagulans Warfarin von seiner Proteinbindungsstelle verdrängen kann. Es wird daher empfohlen, die Prothrombinzeit engmaschig zu überwachen, falls mit einer Bicalutamid-Therapie bei Patienten begonnen wird, die bereits Antikoagulanzien vom Kumarin-Typ erhalten.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Nicht zutreffend, da dieses Arzneimittel nicht für die Anwendung bei Frauen vorgesehen ist.

Fruchtbarkeit

Eine reversible Beeinträchtigung der männlichen Fertilität wurde in Tierversuchen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Bei Männern ist mit einer Phase verminderter Fruchtbarkeit bzw. Unfruchtbarkeit zu rechnen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist jedoch zu beachten, dass gelegentlich Schwindel oder Schläfrigkeit auftreten können (siehe Abschnitt 4.8). Davon betroffene Patienten sollten Vorsicht walten lassen.

4.8 Nebenwirkungen

Unter der Behandlung mit Ribocadex 150 mg können die folgenden Nebenwirkungen auftreten.

Organsystemklassen	Häufigkeit	Bicalutamid 50 mg (+LHRH Analoga)	Bicalutamid 150 mg (Monotherapie)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig	Anämie
	Häufig		Anämie
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Schwindel
	Häufig	Somnolenz	Schwindel, Somnolenz
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Hitzewallungen
	Häufig		Hitzewallungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Bauchschmerzen, Obstipation, Erbrechen
	Häufig	Dyspepsie, Flatulenz	Bauchschmerzen, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz, Übelkeit
Erkrankungen er Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig		Hautausschlag
	Häufig	Haarausfall, Hirsutismus/Nachwachsen der Haare, trockene Haut, Juckreiz, Hautausschlag	Haarausfall, Hirsutismus/Nachwachsen der Haare, trockene Hautd, Juckreiz
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig	Hämaturie
	Häufig		Hämaturie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Sehr häufig	Gynäkomastie, Spannungsgefühl in der Brustb	Gynäkomastie, Spannungsgefühl in der Brusta
	Häufig	Erektile Dysfunktion	Erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erab rei chungsort	Sehr häufig	Kraftlosigkeit, Ödeme	Kraftlosigkeit
	Häufig	Brustschmerzen	Brustschmerzen, Ödeme
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	verminderter Appetit	verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankunsen	Häufig	Verminderte Libido, Depression	Verminderte Libido, Deoression

Herzerkrankungen	Häufig	Myokardinfarkt (tödliche Fälle wurden berichtet)g, Herzversageng
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig	Hepatotoxizität, Ikterus, Transaminasämiec	Hepatotoxizität, Ikterus, Transaminasämiec
	Selten	Leberversagenf (tödliche Fälle wurden berichtet)	Leberversagenf (tödliche Fälle wurden berichtet)
Untersuchungen	Häufig	Gewichtszunahme	Gewichtszunahme
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich	interstitielle Lungenerkrankung6 (tödliche Fälle wurden berichtet)_	interstitielle Lungenerkrankunge (tödliche Fälle wurden berichtet)_

a)    Die Mehrheit der Patienten, die 150 mg Bicalutamid als Monotherapie erhalten, leiden an Gynäkomastie und/oder Brustschmerzen. In Studien wurden diese Symptome bei bis zu 5 % der Patienten als schwer eingestuft. Gynäkomastie verschwindet nicht sofort nach Abbruch der Therapie, besonders nach einer Langzeitbehandlung.

b)    Kann durch gleichzeitige Kastration vermindert werden.

c)    Leberveränderungen sind selten schwerwiegend und waren oft nur vorübergehend und verschwanden oder besserten sich bei Fortsetzen der Therapie oder nach Therapieabbruch.

d)    Aufgrund der in den EPC Studien verwendeten Kodierungsrichtlinien, wurde die unerwünschte Nebenwirkung „trockene Haut“ unter dem COSTART-Ausdruck „Hautausschlag“ kodiert. Deshalb kann für die Biaclutamid 150mg-Dosierung keine separate Angabe zur Häufigkeit getroffen werden. Es kann aber dieselbe Häufigkeit wie für die 50 mg-Dosis angenommen werden.

e)    Nach Durchsicht von Post-Marketing-Daten als eine unerwünschte Nebenwirkung gelistet. Die Häufigkeit wurde anhand der Anzahl der berichteten unerwünschten Fälle einer interstitiellen Pneumonie in der randomisierten Behandlungszeit der 150 mg EPC Studien bestimmt.

f)    Nach Durchsicht von Post-Marketing-Daten als eine unerwünschte Nebenwirkung gelistet. Häufigkeit wurde anhand der Anzahl der berichteten unerwünschten Fälle eines Leberversagens bei Patienten, die während der offenen Behandlungsphase im offenen Bicalutamid-Arm der 150 mg EPC Studien behandelt wurden, bestimmt.

g)    Wurde in einer pharmako-epidemiologischen Studie mit LHRH-Antagonisten und Antiandrogenen zur Behandlung von Prostatakrebs beobachtet. Das Risiko erschien erhöht bei der Verwendung von Bicalutamid 50mg in Kombination mit LHRH-Antagonisten. Es gab allerdings kein erhöhtes Risiko bei einer Monotherapie von Prostatakrebs mit Bicalutamid 150mg.

4.9 Überdosierung

Es wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet. Da Bicalutamid zu den Anilid-Verbindungen gehört, besteht ein theoretisches Risiko der Entwicklung einer Methämoglobinämie. Eine Methämoglobinämie wurde bei Tieren nach einer Überdosierung beobachtet. Dementsprechend kann ein Patient mit einer akuten Intoxikation zyanotisch sein.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Behandlung muss symptomatisch erfolgen. Eine Dialyse ist wahrscheinlich nicht hilfreich, da Bicalutamid in hohem Maße an Protein

bindet und nicht unverändert im Urin wiedergefunden wird. Angezeigt sind allgemein unterstützende Maßnahmen, die eine häufige Kontrolle der Vitalzeichen einschließen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormon-Antagonisten und verwandte Mittel, Antiandrogene, ATC-Code: L02BB03.

Bicalutamid ist ein nicht-steroidales Antiandrogen ohne sonstige endokrine Aktivität. Es bindet an Androgenrezeptoren ohne die Genexpression zu aktivieren und hemmt somit den Androgenstimulus. Aus dieser Hemmung resultiert die Rückbildung von Prostatatumoren. Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogenentzugssyndrom führen.

Bicalutamid ist ein Racemat, dessen antiandrogene Wirkung fast ausschließlich vom (R)-Enantiomer ausgeht.

Bicalutamid in einer Dosierung von 150 mg wurde untersucht bei Patienten mit lokalisiertem (T1-T2, N0 oder NX, M0) oder lokal fortgeschrittenem (T3-T4, alle N, M0, T1-T2, N+, M0) nicht-metastasiertem Prostatakrebs in einer kombinierten Analyse von 3 Plazebo-kontrollierten, doppelblinden Studien an 8113 Patienten, in denen Bicalutamid als unmittelbare Hormontherapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie (vor allem externe Strahlentherapie) verabreicht wurde. Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren trat bei 27,4 % und 30,7 % aller mit Bicalutamid bzw. mit Plazebo behandelten Patienten eine objektive Progression der Erkrankung auf.

Eine Verminderung des Risikos einer objektiver Progression der Erkrankung wurde bei den meisten Patientengruppen beobachtet, jedoch war diese bei den Patientengruppen mit dem höchsten Progressionsrisiko am deutlichsten. Deshalb könnte der behandelnde Arzt entscheiden, dass für einen Patienten mit geringem Progressionsrisiko, insbesondere in der adjuvanten Situation nach einer radikalen Prostatektomie, ein Aufschieben der hormonalen Therapie bis zum Auftreten von Anzeichen einer Krankheitsprogression die optimale Behandlungsstrategie ist.

Bei einer Mortalität von 22,9% (HR=0,99; 95% CI 0,91 bis 1,09) wurde nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren kein Unterschied hinsichtlich Gesamtüberleben beobachtet.

Dennoch waren in exploratorischen Subgruppen-Analysen einige Tendenzen ersichtlich.

Die Daten hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens der Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst:

Tabelle 1: Progressionsfreies Überleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach Therapie-Subgruppen

	Bicalutamid Patienten	Plazebo Patienten	Ratio (95 % KI)
Watchful Wait-ing (Beobachtendes Abwarten)	193/335 (57,6)	222/322 (68,9)	0,60 (0,49 bis 0,73)
Strahlentherapie	66/161 (41,0)	86/144 (59,7)	0,56 (0,40 bis 0,78)
Radikale Prostatektomie	179/870 (20,6)	213/849 (25,1)	0,75 (0,61 bis 0,91)

Tabelle 2: Gesamtüberleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach Therapie_Subgruppen_

Population	Todesfälle (%) Bicalutamid Patienten	Plazebo Patienten	Hazard-Ratio (95 % KI)
Watchful Wait-ing (Beobachtendes Abwarten)	164/335 (49,0)	183/322 (56,8)	0,81 (0,66 bis 1,01)
Strahlentherapie	49/161 (30,4)	61/144 (42,4)	0,65 (0,44 bis 0,95)
Radikale Prostatektomie	137/870 (15,7)	122/849 (14,4)	1,09 (0,85 bis 1,39)

Bei Patienten mit lokalisierter Erkrankung, die Bicalutamid alleine erhielten, konnte kein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben nachgewiesen werden. Bei diesen Patienten gab es einen Trend zu verminderter Überlebensdauer im Vergleich zu mit Plazebo behandelten Patienten (HR=1,16; 95 % KI 0,99 bis 1,37). Vor diesem Hintergrund wird das Nutzen-Risiko-Profil für die Anwendung von Bicalutamid bei dieser Patientengruppe als unvorteilhaft erachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bicalutamid wird nach oraler Verabreichung gut absorbiert. Es liegen keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme vor.

Das (S)-Enantiomer wird im Verhältnis zum (R)-Enantiomer rasch abgebaut, wobei Letzteres eine Plasmaeliminationshalbwertzeit von etwa 1 Woche besitzt.

Nach langfristiger Verabreichung von Bicalutamid beträgt die Spitzenkonzentration des (R)-Enantiomers im Plasma im Vergleich zu den nach der Gabe einer Einzeldosis von 50 mg Bicalutamid gemessenen Werten etwa das 10-fache.

Das Dosierungsschema von 150 mg Bicalutamid täglich resultiert in einer Steady-State-Konzentration des R-Enantioners von 22 gg/ml und infolge seiner langen Halbwertszeit wird das Steady-State nach etwa 1 Behandlungsmonat erreicht.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften des (R)-Enantiomers werden durch das Alter, eine Nierenfunktionseinschränkung oder eine leichte bis mittelschwere Leberfunktionseinschränkung nicht beeinflusst. Es gibt Hinweise darauf, dass bei Probanden mit schwerer Leberfunktionseinschränkung das (R)-Enantiomer langsamer aus dem Plasma eliminiert wird.

Bicalutamid bindet in hohem Maße an Protein (Racemat zu 96 %, R-Enantiomer > 99 %) und wird weitgehend metabolisiert (über Oxidation und Glucuronidierung); seine Metaboliten werden über die Nieren und die Galle in etwa gleichen Anteilen eliminiert.

In einer klinischen Studie lag die mittlere Konzentration von (R)-Bicalutamid im Samen von Männern, die 150 mg Bicalutamid erhalten hatten, bei 4,9 Mikrogramm/ml. Die Menge an Bicalutamid, die während des Geschlechtsverkehrs potentiell auf den weiblichen Partner übertragen wird, ist gering und entspricht in etwa 0,3 Mikrogramm/kg.

Dies liegt unterhalb der Menge, die erforderlich ist, um im Labor bei Nachkommen von Versuchstieren Veränderungen hervorzurufen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen beim Menschen und an Versuchstieren hat sich Bicalutamid als reiner und wirkstarker Androgen-Rezeptor-Antagonist erwiesen. Die wichtigste sekundäre pharmakologische Wirkung ist die Induktion von CYP-450-abhängigen Oxidasen unterschiedlicher Funktion in der Leber. Beim Menschen wurde keine Enzyminduktion beobachtet. Veränderungen in den Zielorganen bei Tieren sind eindeutig bedingt durch die primären und sekundären pharmakologischen Wirkungen von Bicalutamid. Diese beinhalten die Involution von Androgen-abhängigen Geweben, Adenome der Schilddrüsenfollikel, Hyperplasien von Leberzellen und Leydig-Zellen sowie Neoplasien oder Krebs, Störungen der sexuellen Differenzierung bei den männlichen Nachkommen sowie eine reversible Beeinträchtigung der Fertilität bei Männern. Alle in Tierstudien beobachtete Nebenwirkungen werden als nicht relevant für die Behandlung von Patienten mit fortgeschritttenem Prostatakarzinom erachtet.

Bei der Atrophie der Samenkanälchen handelt es sich um eine bekannte Wirkung der Substanzklasse der Antiandrogene, die bei allen untersuchten Spezies beobachtet wurde. In einer Toxizitätsstudie bei Ratten mit wiederholten Gaben über 12 Monate benötigte die vollständige Rückbildung einer Hodenatrophie 24 Wochen, obgleich sich eine funktionelle Erholung in Reproduktionsstudien bereits 7 Wochen nach Ende einer 11-wöchigen Verabreichungszeit zeigte.

Beim Mann ist davon auszugehen, dass während einer gewissen Zeit die Fertilität eingeschränkt ist oder eine Infertilität vorliegt.

Genotoxizitätsstudien ergaben kein mutagenes Potential von Bicalutamid.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose Monohydrat

Povidon K 25

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Opadry OY-S-9622 bestehend aus:

Hypromellose Titandioxid (E 171)

Propylenglycol

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium Blisterpackung mit jeweils 10 Filmtabletten

10 Filmtabletten 30 Filmtabletten 90 Filmtabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen. Nicht verwendetes Arzneimittel ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Hikma Farmaceutica (Portugal) S.A.

Estrada do Rio da Mo 8, 8A e 8B - Ferven9a

2705-906, Terrugem SNT

Portugal

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

70813.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

29.01.2009

10.    STAND DER INFORMATION

Dezember 2012

11.    VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig