Document: 01.10.2008   Fachinformation (deutsch) change

• 01.10.2008   Fachinformation (deutsch)
• 14.10.2015   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ribocarbo^®-L

10 mg/ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml enthält: Carboplatin 10 mg.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ribocarbo-L ist allein oder in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Medikamenten bei der Behandlung folgender maligner Geschwülste angezeigt:

• epitheliale Ovarialkarzinome

• kleinzellige Bronchialkarzinome

• Karzinome des Kopf-Hals-Bereichs

• Zervixkarzinome, bei Lokalrezidiven oder Fernmetastasierung

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Unvorbehandelte Erwachsene mit normaler Nierenfunktion erhalten 400 mg Carboplatin/m²Körperoberfläche als i.v. Kurzzeitinfusion (15-60 Minuten). Alternativ kann die Dosierung nach unten angegebener Formel berechnet werden.

Die Therapiekurse sollten nicht früher als in 4-wöchigen Abständen wiederholt werden und/oder wenn die Thrombozytenzahl 100 000/µl und die Leukozytenzahl 4000/µl betragen. Bei Patienten mit Risikofaktoren (Vorbehandlung mit myelosuppressiv wirksamen Medikamenten und/oder Strahlentherapie, deutlich herabgesetzter Allgemeinzustand) sollte die Anfangsdosis auf 300-320 mg Carboplatin/m²Körperoberfläche herabgesetzt werden.

Bei Patienten im Alter von mehr als 65 Jahren ist während des ersten und bei den nachfolgenden Therapiekursen die Anpassung der Carboplatin-Dosierung an den Allgemeinzustand erforderlich.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min) muss die Carboplatin-Dosis reduziert und der glomerulären Filtrationsrate angepasst werden. Eine engmaschige Kontrolle der Nieren- und Leberfunktion, des Blutbildes, der Thrombozyten und der Elektrolyte ist grundsätzlich erforderlich (siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Bei einer glomerulären Filtrationsrate von 30 bis 60 ml/min sollte Carboplatin in Abhängigkeit vom Ausgangswert der Thrombozyten in folgender Dosierung verabreicht werden:

Bei einer glomerulären Filtrationsrate 30 ml/min darf Carboplatin nicht mehr angewendet werden.

Dosierung nach AUC (Area Under the Curve)

Alternativ zu oben angegebener Initialdosis kann diese über folgende mathematische Formel berechnet werden, die die Nierenfunktion einbezieht. Dadurch wird die Gefahr einer Über- oder Unterdosierung aufgrund individueller Unterschiede der Nierenfunktion reduziert.

Formel nach Calvert:

Gesamtdosis (mg) = (angestrebter AUC-Wert*) x (GFR + 25)

Hinweis:

Die Formel nach Calvert errechnet die Gesamtdosis in mg, nichtin mg/m².

Bei intensiv vorbehandelten Patienten, die bereits mit folgenden Therapieregimen vorbehandelt sind, sollte die Formel nach Calvert nicht verwendet werden:

• Mitomycin-C

• Nitrosurea

• Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid/Cisplatin

• Chemotherapie mit 5 oder mehr verschiedenen Wirkstoffen, oder

• Strahlentherapie 4500 rad fokussiert auf ein Feld von 20 x 20 cm oder auf mehr als ein Feld

Kombinationstherapie

In der Kombinationstherapie mit anderen knochenmarkhemmenden Medikamenten ist die Carboplatin-Dosis dem jeweils angewandten Behandlungsschema anzupassen.

Dosierung bei Kindern

Für Kinder können derzeit keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gegeben werden, da bei diesen Patienten noch nicht genügend Erfahrungen mit Carboplatin vorliegen.

Art der Anwendung

Ribocarbo-L darf nur intravenös verabreicht werden.

Ribocarbo-L wird als i.v. Kurzzeit-Infusion über 15-60 Minuten verabreicht.

Die Infusionslösung kann mit 5%iger Glukoselösung bis zu einer Endkonzentration von 0,5 mg/ml weiterverdünnt werden.

Dauer der Anwendung

Eine generelle Begrenzung ist für die Therapie mit Carboplatin nicht vorgesehen.

Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Ribocarbo-L abgesetzt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Ribocarbo-L ist kontraindiziert bei

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Carboplatin und/oder andere Platinverbindungen

• bestehender Schwangerschaft und während der Stillzeit

• schweren Nierenschäden (glomeruläre Filtrationsrate 30 ml/min)

• bestehender schwerer Knochenmarkdepression und/oder bei blutenden Tumoren

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ribocarbo-L sollte nur von Ärzten angewendet werden, die in der Tumortherapie erfahren sind. Beim Umgang mit Ribocarbo-L sollten, wie bei allen gleichartigen zytotoxisch wirksamen Substanzen, entsprechende Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden.

Vor Therapiebeginn und vor jedem Therapiekurs sollten Blutbild und Thrombozyten, Elektrolyte sowie die Nieren- und Leberfunktion kontrolliert werden.

Eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes und der Thrombozyten im therapiefreien Intervall ist vor allem bei der Kombinationstherapie mit knochenmarkhemmenden Medikamenten zu empfehlen, um, falls erforderlich, Dosisanpassungen vornehmen zu können. Kontrollen der Nierenfunktion sowie neurologische Untersuchungen sollten regelmäßig erfolgen. Die Behandlung mit Ribocarbo-L in der Dosierung von 400 mg/m²Körperoberfläche sollte nur bei normaler Funktion des blutbildenden Systems, der Nieren und des Nervensystems bzw. nach Normalisierung der Funktion dieser Organe durchgeführt bzw. wiederholt werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Wirkung von Carboplatin auf das blutbildende System ausgeprägter und länger anhaltend als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei dieser Risikogruppe muss die Therapie mit Ribocarbo-L mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten, die in der Vorgeschichte mit platinhaltigen Arzneimitteln behandelt wurden, ist das Risiko allergischer Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, erhöht (siehe 4.8 „Nebenwirkungen“).

Kinder und ältere Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Carboplatin bei Kindern wurde nicht systematisch untersucht.

Im Alter kann die Nierenfunktion eingeschränkt sein. Dies solIte ggf. bei der Dosierung in Betracht gezogen werden (siehe 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

Empfängnisverhütung und genetische Beratung

Wegen der erbgutschädigenden, embryotoxischen und teratogenen Wirkung von Carboplatin (siehe 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“) werden weiblichen Patienten im geschlechtsreifen Alter während der Chemotherapie, männlichen Patienten im geschlechtsreifen Alter während und bis zu 6 Monate nach Beendigung der Chemotherapie kontrazeptive Maßnahmen bzw. Abstinenz empfohlen.

Männern wird empfohlen, sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach Therapie mit Carboplatin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei der Kombination von Carboplatin mit knochenmarkhemmend wirkenden Substanzen kann die Wirkung von Carboplatin und/oder der zusätzlich verordneten Medikamente auf das Knochenmark verstärkt werden.

Während der Therapie mit Carboplatin kann durch die Verabreichung von nephro- und/oder ototoxisch wirkenden Arzneimitteln (z. B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika) die Organtoxizität der Medikamente erhöht werden.

Die gleichzeitige Gabe von Ribocarbo-L und Komplexbildnern sollte vermieden werden, da dies theoretisch zu einer Abschwächung der antineoplastischen Wirkung von Carboplatin führen kann.

Im Tierexperiment und in der Klinik wurde allerdings die antineoplastische Wirkung von Carboplatin durch Diethyldithiocarbamat nicht beeinflusst.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin und Carboplatin wurde über eine Verminderung des Phenytoin-Serumspiegels berichtet, die zu einem Wiederauftreten von Krampfanfällen führte und eine Erhöhung der Phenytoin-Dosis erforderlich machte.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft, Frauen im gebärfähigen Alter, Fruchtbarkeit

Erfahrungen über die Anwendung von Ribocarbo-L bei Schwangeren liegen nicht vor. Wie andere zytotoxische Arzneimittel kann Ribocarbo-L, wenn es an Schwangere verabreicht wird, zu Schäden des Fötus führen. Ribocarbo-L ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie während der Behandlung mit Ribocarbo-L eine Schwangerschaft vermeiden und, falls dennoch eine Schwangerschaft eintritt, sofort den behandelnden Arzt informieren sollten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ribocarbo-L ist während der Stillzeit kontraindiziert. Während der Behandlung mit Ribocarbo-L sollte abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Bei der Behandlung mit Ribocarbo-L kann es zu Übelkeit und Erbrechen sowie in Einzelfällen zu akuten Überempfindlichkeitsreaktionen mit Blutdruckabfall kommen und damit indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit und der Bedienung von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden üblicherweise folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

sehr häufig ≥ 10 %

häufig ≥ 1 % - < 10 %

gelegentlich ≥ 0,1 % - < 1 %

selten ≥ 0,01 % - < 0,1 %

sehr selten < 0,01 % oder unbekannt

Die dosisbegrenzende Nebenwirkung von Carboplatin ist die im Allgemeinen reversible Einschränkung der Knochenmarkfunktion.

Blut und blutbildendes System

Bei der Behandlung mit Carboplatin in der höchsten verträglichen Dosis werden bei ca. 30 % der Patienten Thrombozytentiefstwerte von weniger als 50 000/µl und bei ungefähr 20 % der Patienten Leukozytentiefstwerte von weniger als 2000/µl gefunden. Der Nadir wird bei Monotherapie meist nach 21 Tagen erreicht, bei Kombinationstherapie nach 15 Tagen. Die Thrombozyten und Leukozyten haben meist nach 28 Tagen ihre Ausgangswerte wieder erreicht.

Manchmal erfolgt der Anstieg der Thrombozyten und Leukozyten auf ihre Ausgangswerte erst nach 35 bzw. 42 Tagen. In diesen Fällen sollte die Behandlung mit Carboplatin erst wiederholt werden, wenn die Thrombozytenzahl 100 000/µl und die Leukozytenzahl 4000/µl beträgt.

Ein Hämoglobinabfall auf ≤ 9,5 g/100 ml wird bei 48 % der Patienten beobachtet.

Anämie tritt häufig auf und kann kumulativ sein. Fälle von febriler Neutropenie wurden berichtet.

Die Einschränkung der Knochenmarkfunktion ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, intensiver Vorbehandlung, herabgesetztem Allgemeinzustand und mit einem Alter von mehr als 65 Jahren schwerer und länger anhaltend als bei Patienten ohne diese Risikofaktoren. Die Dosierung sollte entsprechend angepasst werden (siehe 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

Die Störungen der Knochenmarkfunktion sind gewöhnlich reversibel und nicht kumulativ, wenn Carboplatin nach den Empfehlungen in der Dosierungsanleitung angewendet wird. In Ausnahmefällen kann eine Erythrozytensubstitution notwendig werden. Infektionen und/oder Blutungen wurden manchmal beobachtet. In Einzelfällen können diese Komplikationen lebensbedrohlich verlaufen.

Niere

Bei der Verabreichung von Carboplatin ohne Bewässerungsprogramme und forcierte Diurese treten Nierenfunktionsstörungen mit einem meist reversiblen Anstieg des Serumkreatinins und/oder des Harnstoff-Stickstoffs mit einer Häufigkeit von 15 % auf.

Ein Abfall der Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min, der meist reversibel ist, wird manchmal beobachtet.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor Therapiebeginn waren Nierenfunktionsstörungen häufiger und ausgeprägter als bei Patienten mit normaler Organfunktion.

Ungeklärt ist derzeit, ob durch Bewässerungsprogramme bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine weitere Verschlechterung der Organfunktion vermieden werden kann. Bei mäßiggradigen Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 60-30 ml/min) muss die Dosis von Carboplatin in Abhängigkeit von der Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate (siehe 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“) reduziert oder das Medikament abgesetzt werden.

Bei einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min ist Carboplatin kontraindiziert.

Hyperurikämie

Eine Hyperurikämie wird bei ca. 25 % der mit Carboplatin behandelten Patienten beobachtet. Durch Allopurinol-Gabe können die erhöhten Serum-Harnsäurewerte wirksam gesenkt werden.

Endokrinologisches System

Ein Abfall der Plasmaelektrolyte (Magnesium, Kalium, Natrium, selten Kalzium) wird nach Gabe von Carboplatin häufig beobachtet. Die Elektrolytverluste sind geringfügig und verlaufen meist ohne klinische Symptome. Einzelfälle von Hyponatriämie wurden berichtet, wobei der Kausalzusammenhang nicht gesichert ist. Jedoch sollte insbesondere bei Risikopatienten, z. B. Patienten unter Diuretika-Therapie, die Möglichkeit einer Hyponatriämie in Betracht gezogen werden.

Nervensystem

Periphere Polyneuropathien, die sich meist durch Kribbeln, Taubheitsgefühl und/oder eine Abnahme der tiefen Sehnenreflexe äußern, werden mit einer Häufigkeit von 6 % beschrieben. Bei älteren Patienten über 65 Jahre oder Patienten, die mit Cisplatin vorbehandelt sind, sind diese Nebenwirkungen ausgeprägter und häufiger. Parästhesien als Folge einer Cisplatin-Behandlung können bei einer nachfolgenden Therapie mit Ribocarbo-L manchmal weiter verschlimmert werden. Zentralnervöse Symptome wurden gelegentlich berichtet und scheinen häufig auf Antiemetika-Therapie zurückzuführen zu sein.

Ohr

Hörstörungen außerhalb des Sprechbereichs mit Einschränkungen im Hochfrequenzbereich (4000-8000 Hz) wurden bei serienmäßigen audiometrischen Untersuchungen mit einer Häufigkeit von 15 % gefunden. Hörstörungen im Sprechbereich, meist verursacht durch Tinnitus, traten nur bei 1 % der Patienten auf. Bei Patienten mit durch Cisplatin vorgeschädigtem Hörorgan kommt es unter der Behandlung mit Ribocarbo-L manchmal zu einer weiteren Verschlechterung der Hörfunktion. Bei Kindern, die in Kombination mit anderen ototoxischen Arzneimitteln höhere Carboplatin-Dosen als empfohlen erhielten, traten klinisch signifikante Hörstörungen auf.

Auge

In Einzelfällen wurden Entzündungen der Sehnerven mit Sehstörungen einschließlich Erblindung beobachtet.

Leber

Ein meist reversibler Anstieg von Leberenzymen, der nicht eindeutig auf die maligne Erkrankung zurückgeführt werden konnte, wurde nach Verabreichung von Carboplatin mit einer Häufigkeit von 15-36 % beobachtet. Bei einzelnen Patienten, die sehr hohe Carboplatin-Dosen und autologe Knochenmarktransplantation erhalten hatten, trat eine schwere Erhöhung der Leberfunktionswerte auf.

Magen-Darm-Trakt

Übelkeit ohne Erbrechen nach Carboplatin-Gabe wird bei 25 % der Patienten und Übelkeit mit Erbrechen bei 53 % der Patienten beobachtet. Bei vorbehandelten Patienten, insbesondere bei Vorbehandlung mit Cisplatin, scheint Erbrechen häufiger zu sein.

36 % der Patienten hatten leichtes Erbrechen, welches keine antiemetische Therapie erforderte. 16 % der Patienten hatten Erbrechen in einem Schweregrad, der eine antiemetische Therapie erforderte.

Medikamentös nicht beherrschbares Erbrechen wurde nur bei 1 % der Patienten beobachtet.

Das Erbrechen begann ungefähr 6 Stunden nach der Verabreichung von Carboplatin. Es war von relativ kurzer Dauer und klang nach 24 Stunden meist wieder ab.

Durch Antiemetika können Übelkeit und Erbrechen im Allgemeinen beherrscht und durch ihre prophylaktische Verabreichung häufig vermieden werden.

Schmerzhafte, gastrointestinale Beschwerden traten bei 17 % der Patienten auf. Diarrhoe oder Obstipation traten bei 6 % bzw. 4 % der Patienten auf.

Einzelfälle von Anorexie wurden berichtet.

Immunsystem

Allergische Reaktionen werden nach Carboplatin-Gabe bei weniger als 2 % der Patienten beobachtet. Sie äußern sich in der Regel durch Ausschlag, Urtikaria, Juckreiz, Fieber und/oder Hautrötungen.

Während der Infusion von Carboplatin können in Einzelfällen Hypersensitivitätsreaktionen mit Bronchospasmus und Blutdruckabfall auftreten, die entsprechende Behandlungsmaßnahmen (Antihistaminika, Glukokortikoide, Adrenalin) erfordern.

Lokale Reaktionen

Über Reaktionen an der Injektionsstelle (Brennen, Schmerzen, Rötung, Schwellung, Urtikaria, Nekrose im Zusammenhang mit Extravasation) wurde berichtet.

Andere Nebenwirkungen

Über das Auftreten einer akuten Promyelozytenleukämie 6 Jahre nach einer Monotherapie mit Carboplatin und vorausgegangener Strahlentherapie wurde berichtet. Über Zweitmalignome nach Carboplatin enthaltenden zytostatischen Kombinationstherapien wurde ebenfalls in Einzelfällen berichtet.

Haarausfall, Fieber und Schüttelfrost, Mukositis, Asthenie, Unwohlsein sowie Geschmacksveränderungen wurden gelegentlich beobachtet. Fälle von Hypertonie wurden berichtet.

In Einzelfällen trat ein hämolytisch-urämisches Syndrom auf. Einzelfälle von kardiovaskulären Ereignissen (Herzinsuffizienz, Embolie) sowie Einzelfälle von zerebrovaskulären Ereignissen (Apoplexie) wurden berichtet, wobei der Zusammenhang mit Carboplatin nicht gesichert ist.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Ribocarbo-L wurde in einer Dosierung bis 1600 mg/m²i.v. pro Kurs verabreicht. Bei dieser Dosierung wurden lebensbedrohliche hämatologische Nebenwirkungen mit Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet.

Die Tiefstwerte der Granulozyten, Thrombozyten und des Hämoglobins wurden zwischen den Tagen 9 und 25, im Median zwischen den Tagen 12 und 17 beobachtet. Nach 8-14 (Median 11) Tagen hatten die Granulozyten und nach 3-8 (Median 7) Tagen die Thrombozyten wieder Werte von 500/µl bzw. 25 000/µl erreicht.

Außerdem traten folgende nicht-hämatologische Nebenwirkungen auf: Nierenfunktionsstörungen mit Abfall der glomerulären Filtrationsrate um 50 %, Neuropathien, Ototoxizität, Sehverlust, Hyperbilirubinämie, Mukositis, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen mit Kopfschmerzen, Hautrötungen, schwere Infektionen. Die Hörstörungen waren meist vorübergehend und reversibel.

Therapie von Intoxikationen

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Die Knochenmarktransplantation und Transfusionen (Thrombozyten, Blut) können wirksame Maßnahmen zur Beherrschung hämatologischer Nebenwirkungen darstellen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Platinverbindung

ATC-Code: L01XA02

Carboplatin wirkt antineoplastisch und zytozid. Seine zytozide Wirkung beruht auf einer Quervernetzung der DNA-Einzel- und -Doppelstränge durch Platinierung mit einer Störung der Matrizenfunktion der DNA.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Kinetik von Carboplatin im Menschen kann nach einem offenen 2-Kammermodell erster Ordnung beschrieben werden.

Nach der i.v. Gabe sind die Spitze des Plasmaspiegels, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve an unveränderter Substanz, filtrierbarem Platin und Gesamtplatin linear abhängig von der verabreichten Carboplatin-Dosis.

Nach i.v. Verabreichung von Carboplatin als Kurzzeitinfusion (< 1 h) fällt der Plasmaspiegel biphasisch exponentiell ab.

Die t_½beträgt für unverändertes Carboplatin und filtrierbares Platin 90 Minuten, für Platin 100 Minuten. Die t_½ßbeträgt für filtrierbares Platin 6 h, für Platin > 24-40 h.

Bei multipler, über 5 Tage wiederholter Gabe von Carboplatin als i.v. Kurzzeitinfusion wird keine Kumulation von Platin im Plasma gefunden. Die pharmakokinetischen Parameter am 1. Tag der Verabreichung sind weitgehend identisch mit denen an den Tagen 2-5.

Die Plasmaproteinbindung von Carboplatin beträgt nach 4 h 20-25 % und nach 24 h > 90 %. Carboplatin wird vorwiegend renal eliminiert. Die Urin-Recovery beträgt nach 24 h 60-80 % der verabreichten Platindosis.

Bei Carboplatin korrelieren Gesamtkörper-Clearance, renale Clearance und Ausscheidung an filtrierbarem Platin im Harn mit der Kreatinin-Clearance. Die Elimination von Carboplatin ist somit weitgehend von der glomerulären Filtrationsrate abhängig.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte deshalb die Carboplatin-Dosis in Abhängigkeit von der Clearance-Einschränkung reduziert werden, da seine myelosuppressive Wirkung von der Fläche an filtrierbarem Platin unter der Konzentrations-Zeit-Kurve abhängig ist.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zur präklinischen Toxizität von Carboplatin wurden am Kleintier (Maus, Ratte) und an Hunden durchgeführt. Hierbei wurde Carboplatin als Einzeldosis und in multipler Dosierung auch in multiplen Therapiekursen verabreicht. Die letalen Dosen für die Maus bei i.v. Einmalgabe und bei multipler i.v. Verabreichung täglich über 5 Tage sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

	Einzeldosis i.v.		tägliche Verabreichung i.v. über 5 Tage
	mg/kg	(mg/m2)	mg/kg	(mg/m2)
LD10	123	(369)	37,7	(113)
LD50	149	(448)	40,3	(139)
LD90	182	(542)	56,9	(171)

Nach der Verabreichung in letalen Dosen wurden bei Maus und Ratte Gewichtsverlust, blutige Diarrhoe mit Entzündungen der Darmmukosa, Blutungen aus Nase und Rachen, geschwollene Augen und Lethargie beobachtet.

Bei der LD₅₀induzierte Carboplatin bei Maus und Ratte einen Abfall der Leukozyten, Granulozyten und Anämie. Im Knochenmark der Ratte wurde eine Veränderung des Anteils der Myelozyten/Erythrozyten mit einer Erhöhung der Myelozyten gefunden. Ein Anstieg des Blut-Harnstoff-Stickstoffs um 248 % und 48 % wurde bei Maus und Ratte nach Gabe der LD₅₀ beobachtet. In einer Dosis von 75 % der LD₅₀trat dagegen bei der Maus keine Erhöhung des Blut-Harnstoff-Stickstoffs auf.

Histopathologische Veränderungen wurden nach Gabe der LD₅₀an der Rattenniere nicht gefunden. Bei der Ratte und beim anästhesierten Hund induzierte Carboplatin in Dosierungen von 300 mg/m²bzw. 400 mg/m²als i.v. Einzeldosis keine Veränderungen an ZNS und Kardiovaskulär-System.

Für das Großtier (Hund) wurden bei täglicher i.v. Verabreichung über 5 Tage folgende nicht-toxische und toxische Dosen für Carboplatin ermittelt:

	mg/kg	(mg/m2)
höchste nicht-toxische Dosis (HNTD)	1,5	(30)
niedrige toxische Dosis (TDL)	3	(60)
hohe toxische Dosis (TDH)	6	(120)
letale Dosis (LD)	12	(240)

In der letalen Dosis induzierte Carboplatin beim Hund Anorexie, Erbrechen, massive intestinale Blutungen und blutige Diarrhoe. Die gleichen Nebenwirkungen mit geringeren Schweregraden wurden nach der Verabreichung der TDH beobachtet.

Reversible Leukozytopenie, Retikulozytopenie und Thrombozytopenie traten zwischen den Tagen 16-23 nach der Gabe von Carboplatin in der TDH auf. Diese hämatologischen Parameter hatten am Tag 30 nach der Verabreichung ihre Ausgangswerte wieder erreicht. Eine geringfügige Abnahme des Hämoglobins, der Erythrozyten und des Hämatokrits wurde ebenfalls gefunden. Nach Verabreichung der LD war die myelosuppressive Wirkung von Carboplatin vergleichbar bis ausgeprägter. Ein reversibler Anstieg der AP und SGPT wurde durch Carboplatin in der TDH induziert.

Nach Gabe der LD wurde neben einem Anstieg dieser Enzyme eine Erhöhung des Serumkreatinins und Blut-Harnstoff-Stickstoffs sowie ein Abfall der Plasmaelektrolyte (K⁺, Mg⁺⁺) gefunden.

Bei der LD verursachte Carboplatin histopathologische Veränderungen an der Niere (Nephrose) und am Knochenmark (Hypozellularität).

An der Leber wurden Veränderungen in den Hepatozyten bereits nach der TDH beobachtet. Bei weiblichen Hunden wurde eine Atrophie der Ovarien nach Verabreichung von Carboplatin in der LD beobachtet.

Die niedrigste emetische Dosis für Carboplatin betrug 120 mg/m²pro Tag. Beim Meerschweinchen wurde im Versuch über 21 Tage mit 28 mg bzw. 56 mg Carboplatin/m²s.c. keine Abnahme des Preyerschen Reflexes und kein histologisches Korrelat als Zeichen einer Ototoxizität gefunden. In den klinischen Prüfungen zeigten sich jedoch Anzeichen einer Ototoxizität (siehe 4.8 „Nebenwirkungen“).

Mutagenität/Kanzerogenität

Mutagene Wirkungen und Chromosomen-Aberrationen wurden in der Zellkultur nachgewiesen. Aufgrund dieser Daten muss angenommen werden, dass Carboplatin erbgutverändernd und kanzerogen wirkt.

Eine Langzeitstudie zur Prüfung der Kanzerogenität liegt nicht vor.

Reproduktionstoxizität

Carboplatin wurde jeweils 25 Ratten in Dosierungen von 12, 24, 36 und 48 mg/m²i.v. an den Tagen 6-15 während der Schwangerschaft verabreicht. Einer Kontrollgruppe gleicher Größe wurden 2 ml/kg physiologische Kochsalzlösung gegeben.

Während der Untersuchungsperiode von 21 Tagen verstarben in der Behandlungs- und Kontrollgruppe keine Tiere.

14 bzw. 87 % Aborte wurden in den Tiergruppen beobachtet, die 36 mg/m²bzw. 48 mg/m²Carboplatin täglich über 9 Tage erhalten hatten.

Die Nahrungsaufnahme und Zunahme des Körpergewichts war bei den Muttertieren, die Carboplatin in Dosierungen von 36 und 48 mg/m²erhalten hatten, geringer als bei den Tieren, welche mit niedrigeren Dosierungen behandelt worden waren, und bei der Kontrollgruppe. In den Behandlungsgruppen wurden bei den Feten Abnormalitäten an äußeren und inneren Organen beobachtet. Es wurden Vergrößerungen der Gehirnkammer, Hernien und Tumore im Abdominalraum und Herzdislokationen gefunden. Diese Veränderungen wurden bei den Feten der mit 24 mg/m²behandelten Tiere gelegentlich und in der nächsthöheren Dosierungsstufe häufiger beobachtet. In der Tiergruppe, die mit der höchsten Carboplatin-Dosis behandelt worden war, konnten nur 3 Feten untersucht werden. Hierbei wurden keine Abnormalitäten gefunden.

Am Skelett wurden Missbildungen, Entwicklungsstörungen, unvollständige oder fehlende Knochenbildung beobachtet. Diese Abnormalitäten wurden primär am Brustbein, seltener an Schädel, Wirbelsäule und Rippen beobachtet. Die Skelettabnormalitäten wurden in den Gruppen, die Carboplatin in Dosierungen von 24, 36 und 48 mg/m²erhalten hatten, häufiger beobachtet und waren ernsthafter als bei den anderen Tiergruppen.

Carboplatin wirkte bei schwangeren Ratten embryotoxisch und teratogen, wenn es während der Organogenese in täglichen Dosierungen von > 24 mg/m²i.v. täglich gegeben wurde.

Untersuchungen über die Kinetik von Carboplatin bei schwangeren Tieren und Menschen wurden nicht durchgeführt.

Darüber hinaus liegen keine Erfahrungen über die embryotoxische und teratogene Wirkung der Substanz beim Menschen vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Sonstige Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Carboplatin sollte nicht mit aluminiumhaltigen Teilen in Kontakt kommen, da Aluminium mit Carboplatin reagiert und Ausfällungen und/oder Wirkverlust verursachen kann.

Es wurde eine Inkompatibilität/Instabilität mit NaCl-Lösung festgestellt. Aus diesem Grund soll Ribocarbo-L nicht mit chloridhaltigen Lösungen verdünnt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C aufbewahren!

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Braunglas, pyrolytische Klasse 1, und Gummistopfen.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1, 5 und 10 Durchstechflaschen mit 5 ml, 15 ml, 45 ml und 60 ml.

Die nachfolgende Aufstellung zeigt das Volumen und die Wirkstoffmenge der sich auf dem Markt befindlichen Durchstechflaschen:

Durchstechflasche	Carboplatin
5 ml	50 mg
15 ml	150 mg
45 ml	450 mg
60 ml	600 mg

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Verdünnungen von Ribocarbo-L in 5%iger Glukoselösung (Endkonzentration: 0,4 bzw. 2,0 mg/ml) sind bei Raumtemperatur unter Lichtschutz 8 Stunden, im Kühlschrank bis zu 24 Stunden stabil.

Ribocarbo-L enthält keine Konservierungsstoffe.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Falls ein sofortiger Verbrauch nicht vorgesehen ist, liegt die sachgemäße Aufbewahrung der gebrauchsfertigen Zubereitung bzw. des angebrochenen Arzneimittels in der Verantwortung des Benutzers und sollte eine Frist von 24 h bei 2-8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Zubereitung hat unter kontrollierten und nachweisbar aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Entsorgungshinweis

Nicht verwendetes Ribocarbo-L und alle Gegenstände, die zur Herstellung und Verabreichung von Ribocarbo-L verwendet werden bzw. mit Ribocarbo-L in Kontakt kommen, müssen gemäß den nationalen/örtlichen Richtlinien für die Entsorgung von zytotoxischen Substanzen vernichtet werden.

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó, n° 8, 8A e 8B - Fervença

2705-906 Terrugem SNT (Portugal)

Vertrieb:

Hikma Pharma GmbH

Am Woog 11 Ribosepharm-Logo

55268 Nieder-Olm

8. ZULASSUNGSNUMMER

3002152.00.00

9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

14. August 2002

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2008

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig