Document: 23.11.2006   Fachinformation (deutsch) change

• 22.04.2013   Fachinformation (deutsch)
• 23.11.2006   Fachinformation (deutsch)

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SPC
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ribodronat^®3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 3,0 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz*, entsprechend 2,527 mg Pamidronsäure.

* hergestellt in situ während des Herstellungsprozesses des Endproduktes durch eine Reaktion zwischen Pamidronsäure und Natriumhydroxid.

1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 15 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz.

1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 30 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz.

1 Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 60 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz.

1 Durchstechflasche mit 30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 90 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz.

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare und farblose Lösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Erkrankungen die mit einer gesteigerten Osteoklastenaktivität einhergehen:

- tumorinduzierte Hyperkalzämie

- osteolytische Läsionen bei Patientinnen mit Knochenmetastasen infolge eines Mammakarzinoms zusätzlich zu einer spezifischen Tumortherapie

- osteolytische Läsionen bei multiplem Myelom im Stadium III

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nur zur intravenösen Anwendung. Pamidronsäure, Dinatriumsalz darf nie als Bolusinjektion gegeben werden. Die Lösung muss vor Gebrauch verdünnt (siehe unten) und die zubereitete Lösung langsam infundiert werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Für Informationen zur Kompatibilität mit Infusionslösungen siehe Abschnitt 6.6.

Die Infusionsgeschwindigkeit sollte 60 mg/h (1 mg/min) nicht überschreiten und die Konzentration von Pamidronsäure, Dinatriumsalz in der Infusionslösung sollte

90 mg in 250 ml nicht übersteigen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Verdacht auf Niereninsuffizienz (z. B. Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie oder multiplem Myelom) sollte die Infusionsgeschwindigkeit 20 mg/h nicht überschreiten (siehe auch Abschnitt 4.2 “Niereninsuffizienz” weiter unten). Eine Dosis von 90 mg in 250 ml Infusionslösung sollte üblicherweise über einen Zeitraum von mindestens 2 Stunden gegeben werden. Um lokale Reaktionen an der Infusionsstelle möglichst zu vermeiden, sollte die Kanüle vorsichtig in eine relativ große Vene eingeführt werden.

Die Gabe von Pamidronsäure, Dinatriumsalz sollte unter ärztlicher Überwachung mit der Möglichkeit zur Kontrolle der klinischen und biochemischen Wirkungen erfolgen.

Es sind nur frisch zubereitete und klare Verdünnungen zu verwenden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren)

Zur Anwendung von Pamidronat bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) liegen nicht genügend klinische Erfahrungen vor.

Tumorinduzierte Hyperkalzämie

Es wird empfohlen, die Patienten vor und während der Behandlung mit 0,9 % (m/V) Natriumchloridlösung zu rehydrieren.

Die für einen Behandlungszyklus verwendete Gesamtdosis von Pamidronsäure, Dinatriumsalz hängt von den Ausgangswerten des Serum-Calciumspiegels des Patienten ab. Die folgenden Leitlinien basieren auf klinischen Daten mit unkorrigierten Calciumwerten. Jedoch gelten die innerhalb der einzelnen Bereiche angegebenen Dosierungen auch für Calciumwerte, die für Serumprotein oder -albumin bei rehydrierten Patienten korrigiert wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Initialer Plasma-Calciumspiegel		Konzentration der Infusionslösung	Maximale Infusionsgeschwindigkeit	Empfohlene Gesamtdosis von Pamidronsäure, Dinatriumsalz
(mmol/l)	(mg %)	(mg/ml)	(mg/h)	(mg)
< 3,0	< 12,0	0,24 (30/125)	20	15-30
3,0-3,5	12-14,0	0,24 (30/125; 60/250)	20	30-60
3,5-4,0	14,0-16,0	0,24-0,18 (60/250; 90/500)	20	60-90
> 4,0	> 16	0,18 (90/500)	20	90

Die Gesamtdosis von Pamidronsäure, Dinatriumsalz kann entweder als Einmalinfusion oder auf mehrere Infusionen verteilt über 2-4 Tage hintereinander gegeben werden. Die Höchstdosis pro Behandlungszyklus beträgt sowohl für den ersten Zyklus als auch für die weiteren Zyklen 90 mg. Mit höheren Dosierungen wird das klinische Ergebnis nicht verbessert.

In den 24-48 Stunden nach der Anwendung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz wird im Allgemeinen ein signifikanter Abfall der Serum-Calciumspiegel beobachtet und eine Normalisierung tritt in der Regel innerhalb von 3-7 Tagen ein. Falls in diesem Zeitraum keine Normokalzämie erreicht wird, kann eine weitere Dosis gegeben werden. Die Ansprechdauer kann je nach Patient unterschiedlich lang sein und die Behandlung kann wiederholt werden, sobald wieder eine Hyperkalzämie auftritt. Die bisherigen klinischen Erfahrungen sprechen dafür, dass die Wirksamkeit von Pamidronsäure, Dinatriumsalz mit zunehmender Zahl der Behandlungszyklen abnehmen kann.

Osteolytische Läsionen bei multiplem Myelom

Die empfohlene Dosis beträgt 90 mg alle 4 Wochen.

Indikation	Behandlungsschema	Infusionslösung (mg/ml)	Infusionsgeschwindigkeit (mg/h)
Multiples Myelom	90 mg/4 h alle 4 Wochen	0,18 (90/500)	22,5

Osteolytische Läsionen bei Knochenmetastasen infolge Mammakarzinom

Die empfohlene Dosis beträgt 90 mg alle 4 Wochen. Falls gewünscht, kann diese Dosis auch in 3-wöchigen Abständen gegeben werden, damit sie zeitlich mit der Chemotherapie zusammenfällt.

Die Behandlung sollte fortgeführt werden, solange keine deutliche Verschlechterung im Allgemeinzustand des Patienten auftritt.

Indikation	Behandlungsschema	Infusionslösung (mg/ml)	Infusionsgeschwindigkeit (mg/h)
Knochenmeta- stasen	90 mg/2 h alle 4 Wochen	0,36 (90/250)	45

Niereninsuffizienz

Pamidronsäure, Dinatriumsalz sollte nicht bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) angewendet werden, außer in Fällen von lebensbedrohender Tumor-induzierter Hyperkalzämie, wo der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich bei leichter (Kreatinin-Clearance 61-90 ml/min) bis mäßiger (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) Niereninsuffizienz. Bei solchen Patienten sollte die Infusionsgeschwindigkeit 90 mg/4 h (ungefähr 20-22 mg/h) nicht überschreiten.

Wie bei anderen intravenös angewendeten Bisphosphonaten, wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen, z. B. Messungen des Serumkreatinins vor jeder Gabe von Pamidronsäure, Dinatriumsalz. Bei Patienten, die Pamidronsäure, Dinatriumsalz wegen Knochenmetastasen erhalten und Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte die Behandlung mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz abgesetzt werden, bis die Nierenfunktion nicht mehr als 10 % von dem Ausgangswert abweicht.

Leberinsuffizienz

Es liegen keine veröffentlichten Daten zur Anwendung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor. Daher können keine speziellen Empfehlungen zu Pamidronsäure, Dinatriumsalz für diese Patientengruppe gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit geringer bis mäßiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung nötig.

4.3 Gegenanzeigen

Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Pamidronsäure, Dinatriumsalz, andere Bisphosphonate oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Behandlung mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz wird nur für erwachsene Patienten empfohlen, bis weitere Erfahrungen zur Anwendung bei Kindern vorliegen.

Stillen ist kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.6).

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Pamidronsäure, Dinatriumsalz Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nie als Bolusinjektion angewendet werden, da schwere lokale Reaktionen und eine Thrombophlebitis auftreten können. Die Lösung muss vor Gebrauch verdünnt und die zubereitete Lösung langsam infundiert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium in der Höchstdosis (90 mg), d. h., es ist nahezu “natriumfrei”.

Pamidronsäure, Dinatriumsalz Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung soll nicht zusammen mit anderen Bisphosphonaten gegeben werden. Wenn gleichzeitig mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz andere Substanzen zur Senkung der Calciumspiegel verwendet werden, kann eine signifikante Hypokalzämie auftreten.

Bei einigen Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie traten infolge der Elektrolytveränderungen, die durch diese Erkrankung und ihre effektive Behandlung bedingt sind, Krampfanfälle auf.

Vorsichtsmaßnahmen

Die Serumelektrolyte, Calcium- und Phosphatspiegel sollten nach Einleitung einer Therapie mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz überwacht werden. Bei Patienten mit Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie sollten regelmäßig die hämatologischen Parameter kontrolliert werden.

Patienten, bei denen eine Schilddrüsenoperation durchgeführt wurde, können wegen des relativen Hypoparathyreoidismus besonders anfällig für die Entwicklung einer Hypokalzämie sein.

Obwohl Pamidronat in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden wird, wurde es auch bei Patienten mit signifikant erhöhten Plasma-Kreatininspiegeln (einschließlich von Patienten, die eine Nierenersatztherapie mit Hämodialyse und Peritonealdialyse erhielten) verwendet, ohne dass eine Zunahme von Nebenwirkungen erkennbar war. Jedoch sind die Erfahrungen mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Serumkreatinin: > 440 µmol/l oder 5 mg/dl bei TIH-Patienten [tumorinduzierte Hyperkalzämie];

180 µmol/l oder 2 mg/dl bei Patienten mit multiplem Myelom) begrenzt. Wenn unter klinischen Gesichtspunkten entschieden wird, dass der potenzielle Nutzen das Risiko in solchen Fällen übersteigt, sollte Pamidronsäure, Dinatriumsalz vorsichtig angewendet und die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden.

Die Flüssigkeitsbalance (Urinausscheidung, tägliche Gewichtsmessung) sollte sorgfältig überwacht werden.

Über die Anwendung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, gibt es nur sehr wenig Erfahrung.

Da bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz keine klinischen Daten vorliegen, können keine speziellen Empfehlungen gegeben werden.

Bei den Patienten sollten regelmäßig die Standardlaborwerte (Serumkreatinin und BUN [Blut-Harnstoff-Stickstoff]) und die klinischen Nierenfunktionsparameter kontrolliert werden. Dies gilt insbesondere für Patienten, die über längere Zeit häufig Pamidronsäure-Dinatriumsalz-Infusionen erhalten, sowie bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung oder einer Prädisposition für eine Niereninsuffizienz (z. B. Patienten mit multiplem Myelom und/oder tumorinduzierter Hyperkalzämie). Wenn sich die Nierenfunktion unter der Therapie mit Pamidronat verschlechtert, muss die Infusion abgesetzt werden. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion (einschließlich Nierenversagen) wurde nach Langzeitbehandlung mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei Patienten mit multiplem Myelom berichtet. Jedoch lag bei diesen Patienten auch eine Progression der Grunderkrankung und/oder Begleitkomplikationen vor, so dass der Kausalzusammenhang mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz nicht nachgewiesen ist.

Bei der Initialbehandlung einer tumorinduzierten Hyperkalzämie ist es wesentlich, zur Wiederherstellung der Urinausscheidung eine intravenöse Rehydratation durchzuführen. Die Patienten sollten während der Behandlung ausreichend hydriert werden, wobei jedoch eine übermäßige Hydratation zu vermeiden ist. Bei herzkranken Patienten, insbesondere bei älteren, kann eine zusätzliche Kochsalzbelastung Herzversagen (linksventrikuläre Insuffizienz oder Stauungsinsuffizienz) auslösen. Auch Fieber (grippeähnliche Symptome) kann zur Entwicklung der Herzinsuffizienz beitragen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Osteonekrose des Kiefers wurde bei Krebspatienten mit Behandlungsschemata, welche auch vorwiegend intravenös applizierte Bisphosphonate einschloss, berichtet. Die Mehrheit der berichteten Fälle war mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) assoziiert. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Chemotherapie und Corticosteroide. Osteonekrosen des Kiefers wurden auch bei Osteoporose-Patienten, welche oral angewendete Bisphosphonate erhielten, berichtet.

Eine zahnärztliche Untersuchung mit einer angemessenen zahnärztlichen Prophylaxe sollte vor einer Therapie mit Bisphosphonaten bei Patienten mit erhöhtem Risiko (z. B. Krebs, Chemotherapie, Radiotherapie, Corticosteroid-Behandlung, schlechte Mundhygiene) erwogen werden.

Während der Behandlung sollten die Patienten invasive zahnärztliche Maßnahmen, soweit möglich, vermeiden. Bei Patienten unter Bisphosphonat-Therapie, die eine Osteonekrose des Kiefers entwickelt haben, kann ein kieferchirurgischer Eingriff diese Erkrankung verstärken. Es liegen keine Daten vor, inwieweit eine Unterbrechung der Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers für Patienten, die einen zahnärztlichen Eingriff benötigen, senkt.

Klinische Beurteilungen des behandelnden Arztes sollten dem Behandlungsplan eines jeden Patienten, basierend auf einer individuellen Risiko-Nutzen-Analyse, zugrunde liegen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pamidronsäure, Dinatriumsalz wurde gleichzeitig mit häufig verwendeten Arzneimitteln gegen Tumore angewendet, ohne dass signifikante Wechselwirkungen auftraten.

Pamidronsäure, Dinatriumsalz soll nicht gleichzeitig mit anderen Bisphosphonaten angewendet werden.

Bei Patienten mit schwerer Hyperkalzämie wurde Pamidronsäure, Dinatriumsalz erfolgreich sowohl in Kombination mit Calcitonin als auch mit Mithramycin angewendet, um den Calcium-senkenden Effekt zu beschleunigen und zu verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Bisphosphonaten, anderen antihypercalcämischen Arzneimitteln oder Calcitonin kann eine klinisch symptomatische Hypocalcämie (Parästhesien, Tetanie, Hypotonie) auftreten.

Da Pamidronat an Knochen bindet, könnte es theoretisch die Ergebnisse einer Skelettszintigraphie beeinflussen.

Vorsicht ist geboten, wenn Pamidronsäure, Dinatriumsalz zusammen mit anderen potenziell nephrotoxischen Arzneimitteln angewendet wird.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung in der Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei schwangeren Frauen vor. Tierversuche ergaben keine eindeutigen Hinweise für eine Teratogenität. Pamidronat könnte aufgrund der pharmakologischen Wirkung auf die Calcium-Homöostase ein Risiko für den Fötus und das Neugeborene darstellen. Bei Verabreichung an Tiere während der gesamten Trächtigkeitsdauer kann Pamidronat Störungen der Knochenmineralisation, insbesondere der langen Röhrenknochen mit daraus resultierender Verkrümmung verursachen. Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Deshalb sollte — außer in Fällen einer lebensbedrohlichen Hypercalcämie — Pamidronsäure, Dinatriumsalz während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Anwendung in der Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pamidronsäure, Dinatriumsalz beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da in Tierversuchen gezeigt wurde, dass Pamidronsäure, Dinatriumsalz in die Muttermilch übertritt, kann ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausgeschlossen werden. Daher ist Stillen kontraindiziert für Frauen, die mit Pamidronsäure, Dinatriumsalz behandelt werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Pamidronsäure, Dinatriumsalz hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass nach einer Infusion von Pamidronsäure, Dinatriumsalz in seltenen Fällen Somnolenz und/oder Schwindel auftreten können. In diesem Fall sollten die Patienten nicht Auto fahren, keine potenziell gefährlichen Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausführen, die wegen der verminderten Aufmerksamkeit eine Gefährdung mit sich bringen könnten.

4.8 Nebenwirkungen

a) Allgemeine Beschreibung

Die Nebenwirkungen von Pamidronsäure, Dinatriumsalz sind im Allgemeinen leicht und vorübergehend. Die häufigsten (>1/10) symptomatischen Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome und leichtes Fieber. Dieses leichte Fieber (Anstieg der Körpertemperatur um 1 – 2 °C) tritt üblicherweise innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Gabe auf. Die Reaktion ist dosisabhängig, selbstlimitierend, oft ohne weitere Begleitsymptome und dauert gewöhnlich nicht länger als 24 Stunden. Die akuten ,,grippeähnlichen‘‘ Symptome treten üblicherweise nur nach der ersten Pamidronatinfusion auf.

Insbesondere nach Gabe der höchsten Dosis tritt häufig (>1/100, <1/10) eine lokale Entzündung des Gewebes an der Infusionsstelle auf.

Eine symptomatische Hypocalcämie tritt gelegentlich(> 1/1000, < 1/100) auf.

Einteilung der Häufigkeitsangaben:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10.000), einschließlich Einzelfälle

b) Tabelle der Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Lymphozytopenie

Gelegentlich:

Anämie, Leukopenie

Sehr selten:

Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

Überempfindlichkeit einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, Bronchospasmus, Dyspnoe, Quincke(angioneurotisches)-Ödem

Sehr selten:

Anaphylaktischer Schock, Reaktivierung von Herpes-simplex- und Herpes-zoster-Viren

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

Hypokalzämie, Hypophosphatämie

Häufig:

Hypomagnesiämie

Gelegentlich:

Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypernatriämie

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:

Kopfschmerzen

Gelegentlich:

Symptomatische Hypokalzämie (Parästhesie, Tetanie), Agitation, Verwirrtheitszustand, Schwindel, Schlaflosigkeit, Somnolenz, Lethargie

Sehr selten:

Krampfanfälle, optische Halluzinationen

Augenerkrankungen

Selten:

Uveitis (Iritis, Iridocyclitis), Skleritis, Episkleritis, Konjunktivitis

Sehr selten:

Xanthopsie, Augenhöhlenentzündung

Herzerkrankungen/Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:

Hypotonie, Hypertonie

Sehr selten:

Verschlechterung einer Herzerkrankung (linksventrikuläre Insuffizienz/Stauungsinsuffizienz) mit Dyspnoe, Lungenödem aufgrund von Flüssigkeitsüberlastung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:

Übelkeit, Erbrechen

Gelegentlich:

Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Obstipation, Dyspepsie

Sehr selten:

Gastritis

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten:

Erhöhte Leberwerte

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:

Ausschlag, Juckreiz

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:

Vorübergehende Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, allgemeine Schmerzen

Gelegentlich:

Muskelkrämpfe

Sehr selten:

Vorwiegend im Kieferbereich lokalisierte Osteonekrosen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten:

Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten mit multiplem Myelom und bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenerkrankung. Fokal-segmentale Glomerulosklerose einschließlich der “collapsing”-Variante, nephrotisches Syndrom, renal-tubuläre Erkrankung, Glomerulonephropathie, tubulointerstielle Nephritis

Sehr selten:

Hämaturie, akutes Nierenversagen, Verschlechterung der Nierenfunktion, erhöhte Kreatinin- und Harnstoff-Serumspiegel

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

Fieber und grippeähnliche Symptome, manchmal begleitet von Unwohlsein, Rigor, Müdigkeit und Flush

Häufig:

Reaktionen an der Infusionsstelle wie Schmerzen an der Infusionsstelle, Ausschlag an der Infusionsstelle, Verhärtung an der Infusionsstelle, Phlebitis an der Infusionsstelle, Thrombophlebitis

Viele der oben aufgelisteten Nebenwirkungen könnten mit der Grundkrankheit zusammenhängen.

c) Einzelne schwerwiegende bzw. häufige Nebenwirkungen

Nach Markteinführung wurden sehr selten Osteonekrosen (vorwiegend des Kiefers) bei Patienten, welche Bisphosphonate erhielten, berichtet. Viele hatten Zeichen einer lokalen Infektion einschließlich einer Osteomyelitis. Die Mehrheit der berichteten Fälle war mit Zahnextraktionen oder anderen zahnärztlichen Eingriffen assoziiert. Es gibt zahlreiche, gut dokumentierte Risikofaktoren für Osteonekrosen des Kiefers einschließlich nachgewiesener Krebs, Begleittherapien (z. B. Chemotherapie, Radiotherapie, Corticosteroid-Behandlung) und gleichzeitig bestehender Erkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen, bereits bestehende Erkrankungen im Mund). Obwohl der Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen werden kann, wird angeraten, zahnärztliche Eingriffe zu unterlassen, da die Heilung verlängert sein kann (siehe Abschnitt 4.4)

4.9 Überdosierung

Patienten, die höhere als die empfohlenen Dosen erhalten haben, sollten sorgfältig überwacht werden. Bei einer klinisch signifikanten Hypokalzämie mit Parästhesie, Tetanie und Hypotonie kann die Wirkung durch eine Calciumgluconat-Infusion aufgehoben werden. Eine akute Hypokalzämie ist mit Pamidronat nicht zu erwarten, da die Plasma-Calciumspiegel nach der Behandlung über mehrere Tage langsam abfallen.

Es liegen keine Informationen über eine Überdosierung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz vor.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation, Bisphosphonate

ATC: M05 BA 03

Pamidronsäure, Dinatriumsalz, der arzneilich wirksame Bestandteil von Ribodronat^® 3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, ist ein potenter Hemmstoff der Knochenresorption durch Osteoklasten. Sie bindet stark an Hydroxyapatit-Kristalle und hemmt in vitro die Bildung und Auflösung dieser Kristalle. Die Hemmung der osteoklastischen Knochenresorption in vivo könnte zumindest teilweise durch die Bindung des Wirkstoffs an das Knochenmineral bedingt sein.

Pamidronat verhindert den Eintritt von Osteoklastenvorstufen in den Knochen. Jedoch scheint in vitro und in vivo die lokale und direkte antiresorptive Wirkung des skelettgebundenen Bisphosphonats der primäre Wirkungsmechanismus zu sein.

Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Pamidronat die tumorinduzierte Osteolyse hemmt, wenn es vor oder gleichzeitig mit einer Inokulation oder Transplantation von Tumorzellen gegeben wird. Die biochemischen Veränderungen, die Ausdruck der Hemmwirkung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz auf die tumorinduzierte Hyperkalzämie sind, sind durch eine Abnahme von Serumcalcium und –phosphat und sekundär durch eine Abnahme der Urinausscheidung von Calcium, Phosphat und Hydroxyprolin charakterisiert.

Eine Hyperkalzämie kann zu einer Verminderung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens und zu einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR) führen. Die Behebung der Hyperkalzämie verbessert bei den meisten Patienten die GFR und senkt erhöhte Serum-Kreatininspiegel.

Mit einer Dosis von 90 mg Pamidronat wird eine Normocalcämie bei mehr als 90 % der Patienten erreicht. Die Normalisierung des Plasma-Calciumwertes kann auch den Plasma-Parathormon-Wert bei ausreichend rehydratisierten Patienten normalisieren. Die Serumspiegel des Parathormon-related Protein (PTHrP) korrelieren umgekehrt proportional mit der Wirkung von Pamidronat. Arzneimittel, welche die tubuläre Rückresorption von Calcium oder die PTHrP-Sekretion hemmen, können bei Patienten eingesetzt werden, welche nicht auf eine Pamidronat-Therapie ansprechen.

Bei Anwendung in Kombination mit einer systemischen antineoplastischen Therapie reduziert Pamidronat skelettale Komplikationen nicht-vertebraler Frakturen sowie die Notwendigkeit strahlentherapeutischer/chirurgischer Maßnahmen wegen Knochenkomplikationen und steigert die Zeitspanne bis zum Auftreten eines ersten skelettalen Ereignisses.

Bei ca. 50 % der Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs und klinisch erkennbaren Knochenmetastasen kann Pamidronat auch Knochenschmerzen vermindern. Bei Frauen mit verändertem Knochenszintigramm, jedoch normalem Röntgenbild, sollte der Schmerz Leitsymptom für die Behandlungsplanung sein. Bei Patienten mit fortgeschrittenem multiplen Myelom zeigte Pamidronat eine Verminderung des Schmerzes, eine Reduktion der Anzahl pathologischer Frakturen sowie der Notwendigkeit einer Bestrahlung, eine Korrektur der Hypercalcämie und eine Verbesserung der Lebensqualität.

Im Rahmen einer Metaanalyse von mehr als 1100 Patienten mit multiplem Myelom, die mit Bisphosphonaten behandelt wurden, wurde ein NNT-Wert (Anzahl der Patienten, die behandelt werden müssen) von 10 festgestellt, um eine Wirbelsäulenfraktur zu verhindern, bzw. von 11 Patienten, um einen Patienten zusätzlich vor Schmerz zu bewahren. Die besten Effekte wurden hierbei mit Pamidronat und Clodronat beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Merkmale

Pamidronat hat eine starke Affinität zu kalzifizierten Geweben. Die Gesamtelimination von Pamidronat aus dem Körper lässt sich im Zeitrahmen experimenteller Studien nicht bestimmen. Kalzifizierte Gewebe werden daher als Orte der “apparenten Elimination” betrachtet.

Resorption

Pamidronsäure, Dinatriumsalz wird als intravenöse Infusion angewendet. Definitionsgemäß ist die Resorption am Ende der Infusion vollständig.

Verteilung

Die Plasmakonzentrationen von Pamidronat steigen nach Beginn einer Infusion rasch an und fallen rasch wieder ab, wenn die Infusion beendet wird. Die apparente Verteilungshalbwertzeit im Plasma beträgt etwa 0,8 Stunden. Apparente Steady-state-Konzentrationen werden daher bei Infusionen mit einer Dauer von mehr als etwa 2-3 Stunden erreicht. Maximale Plasmakonzentrationen von Pamidronat von etwa 10 nmol/ml werden nach einer intravenösen Infusion von 60 mg über 1 Stunde erreicht. Die apparente Plasmaclearance beträgt etwa

180 ml/min.

Unabhängig von der Infusionszeit (4 oder 24 Stunden) verbleiben nach Anwendung unterschiedlicher Dosen von Pamidronsäure, Dinatriumsalz (30 – 90 mg) vergleichbare prozentuale Anteile (in etwa 50 %) der Dosis im Körper. Die Akkumulation von Pamidronat im Knochen wird daher nicht durch die Bindungskapazität begrenzt, sondern hängt ausschließlich von der verabreichten kumulativen Gesamtdosis ab. Der Anteil des an Plasmaproteine gebundenen, zirkulierenden Pamidronats ist relativ gering (weniger als 50 %) und nimmt zu, wenn die Calciumkonzentration pathologisch erhöht ist.

Elimination

Pamidronat wird offenbar nicht über Biotransformation eliminiert. Nach einer intravenösen Infusion werden etwa 20-55 % der Dosis innerhalb von 72 Stunden im Urin als unverändertes Pamidronat wieder gefunden. Innerhalb des Zeitrahmens experimenteller Studien wird der übrige Teil der Dosis im Körper zurückgehalten. Der zurückgehaltene Teil ist weder von der Höhe der Dosis (bei Dosen von 15 bis 180 mg) noch von der Infusionsgeschwindigkeit (Bereich 1,25 bis 60 mg/h) abhängig.

Bei der Ausscheidung von Pamidronat im Urin lassen sich 2 Abfallphasen mit apparenten Halbwertszeiten von etwa 1,6 und 27 Stunden erkennen. Die apparente Plasmaclearance beträgt etwa 180 ml/min. Die apparente renale Clearance beträgt etwa 54 ml/min. Es besteht tendenziell eine Korrelation der renalen Clearance mit der Kreatinin-Clearance.

Spezielle Patientengruppen

Die hepatische und metabolische Clearance von Pamidronat ist unbedeutend. Es ist daher nicht zu erwarten, dass eine Beeinträchtigung der Leberfunktion die Pharmakokinetik von Pamidronsäure, Dinatriumsalz beeinflusst. Pamidronsäure, Dinatriumsalz zeigt sowohl metabolisch als auch im Hinblick auf die Proteinbindung nur ein geringes Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen (siehe oben unter Abschnitt 5.2).

In einer pharmakokinetischen Studie an Tumorpatienten wurden keine Unterschiede in der Plasma-AUC von Pamidronat zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion und solchen mit geringfügiger bis mittlerer Einschränkung der Nierenfunktion gezeigt. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) wiesen eine ca. 3-fach höhere AUC auf als Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >90 ml/min).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei trächtigen Ratten wurde gezeigt, dass Pamidronat die Plazentaschranke passiert und im foetalen Knochen in ähnlicher Weise akkumuliert, wie dies bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde. Pamidronsäure, Dinatriumsalz verlängert die Gestationszeit und Geburtsdauer bei Ratten, was zu einer Zunahme der Mortalität der Jungtiere führt, wenn es oral in Tagesdosen von 60 mg/kg und mehr gegeben wird (das 0,7fache der höchsten beim Menschen für eine einmalige intravenöse Infusion empfohlenen Dosis).

In Studien mit intravenöser Verabreichung von Pamidronsäure, Dinatriumsalz an trächtige Ratten ergaben sich keine eindeutigen Hinweise auf eine Teratogenität, obwohl bei hohen Dosen (12 und 15 mg/kg/Tag) toxische Wirkungen bei den Muttertieren und Entwicklungsstörungen bei den Foeten (foetales Ödem und verkürzte Knochen) auftraten und bei Dosen von 6 mg/kg und mehr eine reduzierte Ossifikation festgestellt wurde. Niedrigere intravenöse Dosen von Pamidronsäure, Dinatriumsalz (1-6 mg/kg/Tag) beeinträchtigten die normale Geburt bei Ratten (vorgeburtlicher Distress und Foetotoxizität), was mit der Hypokalzämie bei den Muttertieren erklärt werden kann.

Bei trächtigen Kaninchen wurden nur niedrige intravenöse Dosen untersucht, weil bei den Muttertieren toxische Wirkungen auftraten. Bei der höchsten verwendeten Dosis (1,5 mg/kg/Tag) kam es aber zu einer Zunahme der Resorptionsrate und einer reduzierten Ossifikation. Es fand sich jedoch kein Hinweis auf Teratogenität.

Die Toxizität von Pamidronat ist charakterisiert durch direkte (cytotoxische) Wirkungen an gut durchbluteten Organen wie Magen, Lungen und Nieren. In tierexperimentellen Studien mit intravenöser Verabreichung waren die vorherrschenden und durchgängig beobachteten unerwünschten Wirkungen der Behandlung Läsionen an den Nierentubuli.

Karzinogenese und Mutagenese

Es liegen keine Daten aus tierexperimentellen Untersuchungen zur chronischen Toxizität der intravenösen Infusion vor.

In einer 104-wöchigen Karzinogenitätsstudie wurde bei männlichen Ratten, die täglich Pamidronat peroral erhielten, eine positive Dosis-Wirkungs-Beziehung bei der Inzidenz von Phäochromozytom beobachtet. Dasselbe Phänomen wurde bei den weiblichen Tieren beobachtet, war aber statistisch nicht signifikant. Wenn die Dosisberechnungen entsprechend der bei Ratten beobachteten geringen oralen Bioverfügbarkeit adjustiert wurden, war die niedrigste Tagesdosis bei Phäochromozytom der Nebenniere ebenso hoch wie die beim Menschen empfohlene klinische Dosis.

In einer 80-wöchigen und einer 104-wöchigen Studie bei Mäusen zeigte Pamidronsäure, Dinatriumsalz bei täglicher oraler Verabreichung kein kanzerogenes Potenzial.

In den üblichen Tests auf Genmutationen und Chromosomenschäden zeigte Pamidronsäure, Dinatriumsalz keine genotoxische Aktivität.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Natriumhydroxid

Salzsäure 4 % (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da Pamidronat mit bivalenten Kationen Komplexe bildet, darf es nicht mit Calcium-haltigen Infusionslösungen gemischt werden.

Lösungen von Pamidronsäure, Dinatriumsalz sind nicht in lipophilen Lösungen zur parenteralen Ernährung, z. B. Sojabohnen-Öl, löslich.

Dieses Arzneimittel sollte, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 36 Monate

Haltbarkeit nach Verdünnung mit 5%iger (50 mg/ml) Glucoselösung oder mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 96 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose 5 ml, 10 ml, 20 ml, 30 ml Durchstechflaschen aus Glas (Typ 1) mit Brombutyl-Gummistopfen (Typ 1) und Sicherheitskappen aus Aluminium.

Packungsgrößen:

1, 4 oder 10 Durchstechflaschen mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1, 4 oder 10 Durchstechflaschen mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1, 4 oder 10 Durchstechflaschen mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1, 4 oder 10 Durchstechflaschen mit 30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Hinweise für die Handhabung

Muss vor der Anwendung mit 5%iger (50 mg/ml) Glucoselösung oder 0,9%iger

(9 mg/ml) Natriumchloridlösung verdünnt werden.

Die Konzentration von Pamidronsäure, Dinatriumsalz in der Infusionslösung sollte 90 mg/250 ml nicht überschreiten.

Ribodronat^® 3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Die Infusionslösung ist vor der Anwendung visuell zu untersuchen. Die Infusionslösung darf nur verwendet werden, wenn die Lösung klar und praktisch frei von Partikeln ist.

Nicht verwendete Restmengen sind zu verwerfen.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

ribosepharm GmbH

Lochhamer Schlag 17

82166 Gräfelfing

8. Zulassungsnummer

61521.00.00

9. Datum der Zulassung

16.02.2005

10. Stand der Information

August 2006

Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose 5 ml, 10 ml, 20 ml, 30 ml Durchstechflaschen aus Glas (Typ 1) mit Brombutyl-Gummistopfen (Typ 1) und Sicherheitskappen aus Aluminium.

Packungsgrößen:

1 oder 4 Durchstechflaschen mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)

1 oder 4 Durchstechflaschen mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)

1 oder 4 Durchstechflaschen mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)

1 oder 4 Durchstechflaschen mit 30 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)

7. Pharmazeutischer Unternehmer

ribosepharm GmbH

Postfach 12 31

82154 Gräfelfing

Telefon: (089) 45 450-0

Telefax: (089) 45 450-566

www.ribosepharm.de

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig