Document: 09.07.2007   Gebrauchsinformation (deutsch) change

• 26.07.2013   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 24.06.2010   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 09.07.2007   Gebrauchsinformation (deutsch)

---

Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Riboepi^® 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Epirubicinhydrochlorid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. - Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. - Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. - Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. - Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

1. Was ist Riboepi^®und wofür wird es angewendet?

2. Was müssen Sie vor der Anwendung von Riboepi^®beachten?

3. Wie ist Riboepi^®anzuwenden?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Riboepi^®aufzubewahren?

6. Weitere Informationen

1. Was ist Riboepi^®und wofür wird es angewendet?

Riboepi^®ist ein Arzneimittel gegen Krebserkrankungen (Zytostatikum) aus der Gruppe der Anthrazykline.

Riboepi^®wird angewendet zur Behandlung

- von Brustkrebs (Mammakarzinom)

- von fortgeschrittenem Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom)

- von fortgeschrittenem Magenkrebs (Magenkarzinom)

- des kleinzelligen Lungenkrebs (Bronchialkarzinom)

- des fortgeschrittenen Weichteilsarkoms

2. Was müssen Sie vor der ANWENDUNG von Riboepi^®beachten?

Riboepi^®darf nicht angewendet werden

- wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Epirubicin, andere Anthrazykline oder Anthracendione oder einen der sonstigen Bestandteile von Riboepi^®sind

- bei ausgeprägter Unterdrückung der Knochenmarkfunktion (Knochenmarkdepression, z. B. nach erfolgter Vorbehandlung mit Chemo- und/oder Strahlentherapie)

- bei ausgeprägten Entzündungen der Schleimhäute im Mund- und/oder Magen-Darm-Bereich

- wenn Sie an akuten Infektionen leiden

- wenn Ihre Leberfunktion deutlich beeinträchtigt ist

- bei Herzmuskelschwäche (muskulärer Herzinsuffizienz) Grad IV (Ruheinsuffizienz)

- bei akutem und abgelaufenem Herzinfarkt (Myokardinfarkt), der zur Herzmuskelschwäche (muskulären Herzinsuffizienz) Grad III und IV geführt hat

- wenn akute entzündliche Herzerkrankungen vorliegen

- bei Rhythmusstörungen mit gravierenden Auswirkungen auf die Herz-Kreislauf-Funktionen (Hämodynamik), auch in der Vorgeschichte

- wenn eine Behandlung mit Epirubicin oder anderen Anthrazyklinen bis zur maximalen kumulativen Dosis vorausgegangen ist

- in Schwangerschaft und Stillzeit

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Riboepi^®ist erforderlich

Patienten mit anderen Stadien der oben angeführten Herzerkrankungen und/oder einer Vorbehandlung mit anderen Anthrazyklinen bedürfen einer individuellen therapeutischen Entscheidung, einschließlich der folgenden Verlaufskontrolle.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie (Strahlenbehandlung) geboten. Diese haben bei der Anwendung von Epirubicin ein erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld („Recall“-Phänomen).

Eine vorangegangene Bestrahlung des mittleren Brustraums (Mediastinums) erhöht die Kardiotoxizität (Herzschädigung) von Epirubicin. Ein kardiales Monitoring wird empfohlen bei Epirubicin-Dosen über 450 mg/m²Körperoberfläche (KO); die maximale kumulative Dosis sollte (900-)1000 mg/m²KO nicht überschreiten.

Vor Beginn der Behandlung mit Epirubicin sollte sich der Patient von den toxischen Auswirkungen (wie z. B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierten Infektionen) einer vorhergegangenen zytotoxischen Behandlung erholt haben.

Eine Impfung mit Lebendvakzinen sollte im zeitlichen Zusammenhang mit einer Epirubicin-Therapie nicht durchgeführt werden. Der Kontakt des Patienten mit Polio-Impflingen sollte vermieden werden.

Riboepi^®darf nicht oral, subcutan (unter die Haut), intramuskulär (in einen Muskel) oder intrathekal (in die Rückenmarkflüssigkeit) verabreicht werden.

Kontrollen des Blutbildes (insbesondere Leukozyten, Thrombozyten, Erythrozyten [weiße und rote Blutkörperchen, Blutplättchen]) sind vor und während jedes Behandlungszyklus erforderlich.

Vor Therapiebeginn sollte zum Ausschluss einer Leberinsuffizienz die Leberfunktion überprüft werden.

Die Herzfunktion muss vor Therapiebeginn, während und nach Beendigung der Therapie überwacht werden (EKG, Radionuklidangiographie oder Echokardiographie [zur Bestimmung der LVEF]).

Nach Beginn der Behandlung sollten die Harnsäure-, Kalium-, Calciumphosphat- und Kreatininwerte überprüft werden.

Hydratation, Alkalisierung des Urins und prophylaktische Gabe von Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie können das Risiko potenzieller Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms senken.

Männern, die mit Epirubicin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor einer Behandlung mit Epirubicin wegen der Möglichkeit einer Infertilität (Unfruchtbarkeit) über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Eine paravenöse (neben eine Vene) Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose (Gewebstod) und Thrombophlebitis (Venenentzündung mit Blutpfropf). Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applikation hin.

Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen; die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, DMSO (Dimethylsulfoxid) 99 % über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm²Hautoberfläche) und dies 3-mal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte eine Wundausschneidung (Débridement) in Erwägung gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequentiell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Gefäßverengung vs. Gefäßerweiterung). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

Bei Anwendung von Riboepi^®mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Da Epirubicin meist als Teil einer Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika verwendet wird, kann sich die Gesamttoxizität, insbesondere hinsichtlich der Myelosuppression (Knochenmarkschädigung) und gastrointestinalen Toxizität, verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Epirubicin und anderen kardiotoxischen (herzschädigenden) Arzneimitteln (z. B. 5-Fluorouracil, Cyclophosphamid, Cisplatin, Taxane) oder einer Strahlentherapie des Mediastinums (mittlerer Brustraum) verstärken die Kardiotoxizität (Herzschädigung) von Epirubicin. Daher ist hier, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von anderen kardioaktiven (herzwirksamen) Substanzen (z. B. Calcium-Antagonisten), eine besonders sorgfältige Überwachung der Herzfunktion während der gesamten Therapie erforderlich.

Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese (Blutbildung) zu beachten. Die Dosierung von Epirubicin ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Epirubicin-Therapie verstärkt werden.

Epirubicin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert (verstoffwechselt); jede Begleitmedikation, die die Leberfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechselung oder die Pharmakokinetik von Epirubicin und infolgedessen Wirksamkeit und/oder Toxizität beeinflussen. Die Kombination von Epirubicin mit potenziell hepatotoxischen (leberschädigenden) Arzneimitteln kann bei Beeinträchtigung des hepatischen (Leber-)Metabolismus und/oder der biliären (durch die Galle) Ausscheidung von Epirubicin zu einer Erhöhung der Toxizität der Substanz führen. Dies kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Zytostatika erhöht sich das Risiko für das Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen.

Arzneimittel, die zu einer Verzögerung der Harnsäureausscheidung führen (z. B. Sulfonamide, bestimmte Diuretika), können bei gleichzeitiger Anwendung von Epirubicin zu einer verstärkten Hyperurikämie (erhöhter Harnsäuregehalt im Blut) führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil vermindert die systemische Verfügbarkeit von Epirubicin durch eine Erhöhung der Clearance (Ausscheidung). Dadurch kommt es zu einer erhöhten systemischen Verfügbarkeit der Epirubicin-Metaboliten (Stoffwechselprodukten).

Cimetidin erhöht die AUC („Area under the curve“) von Epirubicin um 50 %. Aus diesem Grund sollte eine Behandlung mit Cimetidin bei der Behandlung mit Epirubicin unterbrochen werden.

Wichtigste Inkompatibilitäten

Epirubicin bindet an Heparin; es kann zu Ausfällungen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen. Wegen dieser chemischen Inkompatibilität (Unverträglichkeit) sollte Riboepi^®nicht mit Heparin gemischt werden.

Wenn Riboepi^®in Kombination mit anderen Zytostatika verabreicht wird, sollte keine direkte Mischung erfolgen. Ebenso sollte Riboepi^®nicht mit einer alkalischen Lösung zusammengebracht werden (Hydrolyse).

Schwangerschaft und Stillzeit

Aufgrund von Ergebnissen aus Tierversuchen muss angenommen werden, dass Epirubicin erbgutschädigend, fruchtschädigend und krebsauslösend wirken kann.

Riboepi^®sollte bei bestehender Schwangerschaft nicht angewendet werden. Vor Beginn der Behandlung ist eine Schwangerschaft auszuschließen.

Frauen sollten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung nicht schwanger werden. Falls nach besonderer Nutzen-Risiko-Bewertung eine Behandlung mit Epirubicin dennoch erforderlich erscheint oder während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt, sollte die Patientin auf mögliche Schädigungen des Kindes und die Möglichkeit einer genetischen Beratung hingewiesen werden.

Während der Behandlung mit Epirubicin darf nicht gestillt werden, da Epirubicin in die Muttermilch übergehen kann.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Epirubicin erzeugt Episoden von Übelkeit und Erbrechen, die zeitweise zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Bedienung von Maschinen führen können.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Riboepi^®

1 Durchstechflasche mit 5, 25, 50 und 100 ml enthält 1,96, 9,78, 19,57 und 39,13 mmol (45, 225, 450 und 900 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

3. Wie ist Riboepi^®ANZUWENDEN?

Ihr Arzt bestimmt die für Sie geeignete Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung.

Die Behandlung sollte nur von Ärzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen. Insbesondere die dosisintensivierte Behandlung erfordert eine engmaschige Überwachung der Patienten wegen möglicher Komplikationen aufgrund der starken Myelosuppression. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen.

Vor der Behandlung mit Epirubicin sollten Laborwerte sowie Ihre Herzfunktion sorgfältig untersucht werden; während jedes Behandlungszyklus sind die Patienten sorgfältig und regelmäßig zu kontrollieren.

Monotherapie

1. Konventionelle Dosierung

Intervall-Therapie mit 75-90 mg Epirubicinhydrochlorid/m²KO als Einzeldosis jede dritte Woche.

2.1 des fortgeschrittenen, kleinzelligen Lungenkrebs (Bronchialkarzinom)

Intervall-Therapie mit 120 mg Epirubicinhydrochlorid/m²KO als Einzeldosis jede dritte Woche.

Besonderer Hinweis:

Bei Patienten, deren Knochenmarkfunktion bereits durch vorhergehende Chemotherapie oder Bestrahlung bzw. durch Infiltration von Tumorzellen geschädigt ist, wird eine Dosisreduzierung auf 105 mg Epirubicinhydrochlorid/m²KO empfohlen.

2.2 beim Mammakarzinom (gilt nicht als Standardtherapie) zur

- Behandlung des fortgeschrittenen Brustkrebs:

135 mg Epirubicinhydrochlorid/m²KO in der Monotherapie bzw. 120 mg/m²KO in der Kombinationstherapie alle 3-4 Wochen.

- adjuvanten Therapie bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium und positivem Lymphknotenstatus: 100-120 mg Epirubicinhydrochlorid/m²KO alle 3-4 Wochen.

Sowohl in der adjuvanten Therapie als auch in der Therapie des metastasierten Brustkrebs sollten bei der Patientin verstärkt die hämatologischen und kardiologischen Parameter sowie auch die wichtigen Organfunktionen überwacht werden.

Eine sorgfältige hämatologische Kontrolle ist notwendig, da eine Knochenmarkdepression bei dosisintensivierter Behandlung häufig auftritt. Eine schwere Neutropenie (neutrophile Granulozyten unter 500/µl über maximal 7 Tage) wurde meist nur während 10-14 Tagen nach Beginn der Behandlung beobachtet und ist vorübergehend. Im Allgemeinen hat sich das Knochenmark bis zum 21. Tag wieder erholt. Aufgrund dieser kurzen Dauer bedürfen gewöhnlich nur wenige Patienten der Aufnahme in eine Klinik oder besonderer Maßnahmen zur Behandlung schwerer Infektionen. Eine Thrombozytopenie (Verminderung der Blutplättchenzahl unter 100.000/µl) tritt nur bei wenigen Patienten auf und ist selten schwer.

Polychemotherapie

Wenn Riboepi^®in Kombinationsschemata mit anderen Zytostatika angewandt wird, sollte die Dosis der Toxizität der anderen Zytostatika angepasst werden.

Eine Dosisreduktion (60-75 mg/m²bzw. 105-120 mg/m²bei dosisintensivierten Schemata) oder längere Intervalle zwischen den Behandlungszyklen können notwendig sein bei der Therapie von sehr alten Patienten, bei Patienten mit neoplastischer Knochenmarkinfiltration sowie bei Patienten, deren Knochenmarkfunktion durch vorangegangene Chemo- oder Strahlentherapie bereits geschädigt wurde.

Außerdem kann bei palliativem (krankheitsmilderndem) Behandlungskonzept zur Verringerung der Nebenwirkungen oder bei Patienten, bei denen Epirubicinhydrochlorid aus medizinischen Gründen nicht in der oben genannten Dosierung verabreicht werden kann, folgende Dosierung angewendet werden:

- wöchentliche Verabreichung von 20-30 mg/m²KO.

Beurteilung der Leberfunktion

Epirubicin wird vorwiegend über Galle und Leber ausgeschieden. Bei beeinträchtigter Leberfunktion oder Gallenabflussstörungen kann eine verzögerte Ausscheidung des Arzneimittels auftreten, wobei sich die Gesamttoxizität erhöht. Daher sollte die Leberfunktion (Bilirubin, SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase) vor der Behandlung mit Epirubicin überprüft und bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion die Dosis erniedrigt werden.

Empfehlungen für die Dosisverringerung bei beeinträchtigter Leberfunktion richten sich nach den

Plasma-Bilirubinspiegeln:

Bilirubin:	Dosisreduktion um:
1,2-3,0 mg/100 ml	50 %
3,1-5,0 mg/100 ml	75 %

Beurteilung der Nierenfunktion

Aufgrund der nicht ausreichenden klinischen Datenlage kann keine Dosierungsempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gegeben werden. Im Falle einer sehr schweren Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 10 ml/min oder Serumkreatinin > 5 mg/dl) kann im Einzelfall eine initiale Dosissenkung auf 75 % erwogen werden.

Intravenöse Applikation

Riboepi^®wird intravenös (in eine Vene) appliziert. Eine versehentliche intraarterielle (in eine Arterie) oder eine paravenöse (neben eine Vene) Applikation von Riboepi^®muss bei der systemischen Verabreichung unbedingt ausgeschlossen werden. Riboepi^®darf nicht oral, subcutan, intramuskulär oder intrathekal verabreicht werden!

Da eine paravasale Injektion von Epirubicin schwerwiegende Gewebeschädigungen und auch Nekrosen (lokaler Gewebstod) verursachen kann, wird empfohlen, das Arzneimittel bevorzugt in den Schlauch einer laufenden i.v.-Infusion mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung oder 5%iger Glukose-Lösung zu geben. Zur Überprüfung der korrekten Lage der Infusionsnadel werden zuvor einige ml einer Infusionslösung (z. B. 0,9%ige NaCl-Lösung oder 5%ige Glukose-Lösung) verabreicht.

Die Gesamtmenge von Riboepi^®wird innerhalb von 10-15 Minuten i.v. verabreicht. Venensklerosierungen (Verhärtung von Venen) können durch Injektion in zu kleine Venen oder wiederholte Injektionen in dieselbe Vene verursacht werden. Nach erfolgter Verabreichung wird die Vene mit dem Rest der Infusionslösung gespült.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll. Eine zeitliche Begrenzung der Anwendung ist nicht vorgesehen. Die kumulative Maximaldosis (900-)1000 mg/m²KO darf nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung überschritten werden.

Hinweise zum Gebrauch und zur Handhabung

Riboepi^®ist eine gebrauchsfertige Lösung und hat einen pH-Wert von 3,0. Vor Verabreichung soll die Lösung auf Raumtemperatur gebracht werden. Riboepi^®enthält keine Konservierungsstoffe und ist daher nicht zur Mehrfachentnahme vorgesehen.

Beim Umgang mit Riboepi^®muss Schutzkleidung getragen werden. Wenn Riboepi^®mit der Haut oder Schleimhaut in Berührung kommt, ist sorgfältiges Waschen mit Wasser und Seife zu empfehlen. Bei Kontakt mit Haut oder Augen sollte sofort sorgfältig mit Wasser oder mit Wasser und Seife oder mit Natriumbikarbonat-Lösung gespült und ein Arzt aufgesucht werden.

Die Empfehlungen „Sichere Handhabung von Zytostatika“ des Merkblattes M 620 der Berufsgenossenschaft Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege sollten beachtet werden.

Wenn eine größere Menge von Riboepi^®verabreicht wurde

Sehr hohe Einzeldosen von Riboepi^®können eine Herzmuskelschwäche (akute Myokarddegeneration) innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Myelosuppression (Knochenmarkschädigung) innerhalb von 10-14 Tagen verursachen. Eine akute Überdosierung kann zu toxischen gastrointestinalen Erscheinungen vor allem Mukositis und akuten Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems führen. Im Falle einer Überdosierung wurde späteres Herzversagen bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit Anthrazyklinen beobachtet.

Beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen sollte die Applikation von Epirubicin sofort abgebrochen werden. Bei kardialer Beteiligung ist ein Kardiologe hinzuzuziehen. Bei ausgeprägter Myelosuppression sollte die Substitution der fehlenden Blutbestandteile und die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum erwogen werden. Epirubicin ist in vivonicht effektiv dialysierbar (durch Blutwäsche entfernbar). Ein spezifisches Gegengift ist nicht bekannt.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Riboepi^®Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Blutbildendes System

Die Myelosuppression (Knochenmarkschädigung) stellt die akute dosislimitierende Toxizität dar und tritt vor allem in Form einer dosisabhängigen, reversiblen Leukopenie (Verringerung der Zahl der weißen Blutkörperchen) und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) auf. Thrombozytopenie (Verringerung der Blutplättchenzahl) und Anämie (Blutarmut) können ebenfalls auftreten. Leukopenie und Neutropenie (Verringerung der Zahl bestimmter weißer Blutkörperchen) können stark ausgeprägt sein, wobei der Nadir (Tiefstpunkt) meist zwischen dem 10. und 14. Tag nach Verabreichung des Arzneimittels erreicht wird; dieser ist jedoch gewöhnlich vorübergehend, und die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten erreichen meist bis zum 21. Tag wieder normale Werte.

Als Folgen einer Myelosuppression können Fieber, Infektionen, Lungenentzündungen, Blutvergiftung (Sepsis), septischer Schock, Blutungen, mangelnde Sauerstoffversorgung des Gewebes (Gewebshypoxie) auftreten, die zum Tod führen können. Bei Auftreten einer fiebrigen Neutropenie wird eine intravenöse Gabe von Antibiotika empfohlen.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Epirubicin und DNA verändernden Zytostatika (z. B. alkylierende Substanzen, Platinderivate) behandelt wurden, wurde in Einzelfällen das Auftreten einer sekundären Leukämie (zum Teil auch mit präleukämischer Phase) beobachtet. Dies kann auch nach einer kurzen Latenzzeit (1-3 Jahre) auftreten.

Sorgfältige Kontrollen des Blutbildes unter besonderer Berücksichtigung der Blutplättchen, weißen Blutkörperchen, Granulozyten und der roten Blutkörperchen sind vor und während jedem Behandlungszyklus erforderlich.

Folgende der o. g. Nebenwirkungen treten häufig (> 5 %) auf:

Myelosuppression, Leukopenie, Granulozytopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Fieber, Infektionen.

Folgende der o. g. Nebenwirkungen treten weniger häufig (< 5 %) auf:

Sepsis, septischer Schock, Hämorrhagien, Gewebshypoxie.

Kardiotoxizität

Zwei Formen der Kardiotoxizität (Herzschädigung) können auftreten:

Der Soforttypist dosisunabhängig und gekennzeichnet durch Arrhythmien (Störung der regelmäßigen Herzschlagfolge; supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen, Sinustachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-Block, Schenkelblöcke) und/oder unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Streckenveränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit). Mit Ausnahme einer Manifestation maligner Rhythmusstörungen sind diese Veränderungen im Allgemeinen vorübergehend und in der Regel kein Indikator für die Entstehung einer Kardiotoxizität vom Spättyp; ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation für eine erneute Anwendung von Epirubicin dar.

Der Spättypist dosisabhängig und zeigt sich in Form einer Herzmuskelschädigung (Kardiomyopathie), die sich durch Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz manifestiert (z. B. Atemnot, Ödeme [Flüssigkeitsansammlung im Gewebe], Lebervergrößerung, Aszites [Bauchwassersucht], Lungenödeme, Pleuraergüsse [Brustfellergüsse], Galopprhythmus).

Klinischen Studien zufolge steigt das Risiko eines kongestiven Herzversagens stark an, wenn eine kumulative Dosis von (900-)1000 mg Epirubicin/m²erreicht wird, auch wenn keine anderen kardialen Risikofaktoren vorliegen. Bei Vorliegen weiterer kardialer Risikofaktoren (z. B. aktiver oder latenter Herzerkrankungen, vorausgegangener Bestrahlung des Mediastinums oder vorausgegangener bzw. gleichzeitiger Behandlung mit kardiotoxischen Arzneimitteln) kann sich auch eine niedrigere kumulative Gesamtdosis kardiotoxisch auswirken. Schwere Herzschädigungen können durch regelmäßige Überwachung der Herzfunktion (hauptsächlich Überwachung der LVEF) im Verlauf der Epirubicin-Therapie verhindert werden. Die Manifestation der späten Kardiotoxizität erfolgt meist während der Behandlung mit Epirubicin oder innerhalb von zwei bis drei Monaten nach Beendigung der Behandlung. Späte Manifestationen (mehrere Monate bis Jahre nach Behandlungsende) sind aufgetreten. Es wurden auch Perikardergüsse (Herzbeutelerguss) beobachtet.

In toxikologischen Studien zeigte Epirubicin einen besseren therapeutischen Index und niedrigere systemische und kardiale Toxizität als Doxorubicin.

Folgende der o. g. Nebenwirkungen treten häufig (> 5 %) auf:

EKG-Veränderungen, Tachykardien, Arrhythmien.

Folgende der o. g. Nebenwirkungen treten weniger häufig (< 5 %) auf:

Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz (Atemnot, Ödeme, Lebervergrößerung, Aszites, Lungenödeme, Pleuraergüsse, Galopprhythmus), ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-Block, Schenkelblöcke.

Überwachung der Herzfunktion

Die Herzfunktion muss vor der Behandlung untersucht und während der Therapie sorgfältig überwacht werden, um während der Therapie kein Risiko schwerer Schädigungen des Herzens einzugehen. Eine Anthrazyklin-induzierte Kardiomyopathie kann am besten mit einer Biopsie des Endomyokards diagnostiziert werden, jedoch eignet sich diese invasive Methode nicht für Routineuntersuchungen. Als Routineuntersuchung wird empfohlen, ein EKG aufzunehmen und die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) zu bestimmen. Veränderungen im EKG sind normalerweise Anzeichen einer vorübergehenden (reversiblen) Schädigung. Eine andauernde QRS-Niedervoltage, Verlängerung des systolischen Zeitintervalls über die normalen Werte hinaus und eine Abnahme der LVEF sind oft Anzeichen einer Kardiomyopathie, die durch Anthrazykline hervorgerufen wird. Eine kumulative Gesamtdosis von (900-)1000 mg Epirubicin/m²sollte hinsichtlich des Risikos einer Kardiomyopathie nur mit größter Vorsicht überschritten werden. Beim Überschreiten einer Gesamtdosis von (900-)1000 mg/m²steigt das Risiko eines kongestiven Herzversagens erheblich.

Magen-Darm-Trakt

Während der Behandlung kann eine Schleimhautentzündung (v. a. Entzündung der Mundschleimhaut, seltener der Speiseröhre) auftreten, die sich durch Schmerzen oder brennendes Gefühl, Erytheme (Hautrötung), Erosionen (oberflächliche Schädigungen), Ulzerationen (Geschwürbildung), Blutungen und Infektionen manifestiert. Eine Mundschleimhautentzüdnung tritt meist zu Beginn der Behandlung auf und kann sich in schweren Fällen zu Ulzerationen der Schleimhaut entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich jedoch von diesen Nebenwirkungen bis zur dritten Therapiewoche. Außerdem kann es zu anderen Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen, Durchfall, Appetitlosigkeit und Bauchschmerzen kommen. Schweres Erbrechen und Durchfall können zu Austrocknung führen. Übelkeit und Erbrechen können durch prophylaktische (vorbeugende) Gabe von Antiemetika behandelt werden. Es kann eine verstärkte Pigmentierung der Mundschleimhaut auftreten.

Folgende der o. g. Nebenwirkungen treten häufig (> 5 %) auf:

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Austrocknung, Schleimhautentzündung (v. a. Mundschleimhaut­entzündung) mit Schmerzen oder brennendem Gefühl, Erythemen, Erosionen, Ulzerationen, Blutungen.

Folgende der o. g. Nebenwirkungen treten weniger häufig (< 5 %) auf:

Entzündung der Speiseröhre, Appetitlosigkeit, verstärkte Pigmentierung der Mundschleimhaut.

Haut, allergische Reaktionen

Häufig tritt ein - gewöhnlich reversibler - Haarausfall auf, wobei das Haar normalerweise innerhalb von 2-3 Monaten nach Beendigung der Therapie nachwächst. Andere dermatologische Nebenwirkungen sind Rötungen, verstärkte Pigmentierung der Haut und Nägel, Lichtempfindlichkeit oder Überempfindlichkeit bei Bestrahlung („Recall“-Phänomen). Über Nesselsucht und anaphylaktische Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen) wurde berichtet. Als Symptome können Hautausschlag, Juckreiz, Fieber, Schüttelfrost und Schock auftreten.

Folgende der o. g. Nebenwirkungen treten häufig (> 5 %) auf:

Haarausfall

Folgende der o. g. Nebenwirkungen treten weniger häufig (< 5 %) auf:

Rötungen, verstärkte Pigmentierung der Haut und Nägel, Lichtempfindlichkeit oder Überempfindlichkeit bei Bestrahlung („Recall“-Phänomen), Nesselsucht, anaphylaktischer Schock.

Injektionsstelle

Rötungen entlang der Infusionsvene treten häufig auf und können einer lokalen Venenentzündung (Phlebitis) oder Thrombophlebitis (Venenentzündung mit Blutpfropf) vorangehen. Das Risiko einer Phlebitis/Thrombophlebitis kann durch Einhaltung der im Abschnitt 3. „Wie ist Riboepi^®anzuwenden?“ beschriebenen Verfahrensweise minimiert werden. Phlebosklerose (Verhärtung der Venenwand) kann ebenfalls auftreten, besonders wenn Riboepi^®in eine kleine Vene injiziert wird. Bei paravenöser Fehlinjektion treten lokale Schmerzen, schwere Fettgewebsentzündung und Gewebsnekrosen auf.

Andere Nebenwirkungen

Schwäche, Unwohlsein, Hitzewallungen, Kopfschmerzen und Schwindel, Bindehautentzündung und Hornhautentzündung. Hyperurikämie (vermehrter Harnsäuregehalt im Blut) kann infolge schneller Lyse (Zerfall) von neoplastischen Zellen (Krebszellen) auftreten. Änderungen in den Transaminasespiegeln. Wie bei anderen zytotoxischen Substanzen wurde auch bei der Anwendung von Epirubicin über Thrombophlebitis und thromboembolische Ereignisse, einschließlich Lungenembolie (in Einzelfällen mit tödlichem Verlauf), berichtet. Die Behandlung mit Epirubicin kann von Amenorrhoe (Ausbleiben der Monatsblutung) und Azoospermie (Unfruchtbarkeit des Mannes) begleitet sein und kann zu einem vorzeitigen Eintritt der Menopause bei prämenopausalen Frauen führen. Epirubicin kann den Urin ein bis zwei Tage nach Verabreichung rot färben; dies hat keine Bedeutung.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.

5. Wie ist Riboepi^®aufzubewahren?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Nach Anbruch Rest verwerfen.

Haltbarkeit nach Zubereitung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde bei einer Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung und 5%iger Glukose-Lösung für 96 Stunden bei 25 °C und unter Lichtschutz aufbewahrt nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn die Methode der Rekonstitution des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nicht verwendetes Riboepi^®und alle Materialien, die mit Riboepi^®in Kontakt gekommen sind, müssen gemäß den geltenden Richtlinien für zytotoxische Substanzen sachgerecht entsorgt werden.

6. Weitere Informationen

Was Riboepi^®enthält

Der Wirkstoff ist Epirubicinhydrochlorid.

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2 mg Epirubicinhydrochlorid.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Natriumchlorid, Salzsäure 10 %, Wasser für Injektionszwecke, Stickstoff.

Wie Riboepi^®aussieht und Inhalt der Packung

Klare, dunkelrote Lösung.

Riboepi^®ist in Packungen mit 1, 6 und 12 Durchstechflasche(n) mit 5, 25, 50 und 100 ml Konzentrat erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

ribosepharm GmbH, Postfach 12 31, 82154 Gräfelfing

Telefon: 089-45 45 00, Fax: 089-45 45 05 66

Hersteller

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestr. 11

A-4866 Unterach, Österreich

Tel.: 0043-7665-8123-0, Fax: 0043-7665-8123-11

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im

April 2007

Versionscode: Z02