Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Riborelbin 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein Milliliter der Lösung enthält 10 mg Vinorelbin (entsprechend 13,85 mg Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat]).

1 Durchstechflasche Riborelbinmit 1 ml Infusionslösung enthält 10 mg Vinorelbin.

1 Durchstechflasche Riborelbinmit 5 ml Infusionslösung enthält 50 mg Vinorelbin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (Stadium 3 oder 4).

Als Monotherapie bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom (Stadium 4), bei denen eine Behandlung mit einer anthracyclin- und taxanhaltigen Chemotherapie keinen Erfolg hatte oder nicht geeignet ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Streng intravenöse Anwendung nach vorheriger Verdünnung.

Eine intrathekale Anwendung ist kontraindiziert.

Hinweise zur Handhabung und Entsorgung siehe Abschnitt 6.6.

Vinorelbin muss entweder nach Verdünnung in 20‑50 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) oder 5 %iger Glucose-Injektionslösung als Infusion über 6‑10 Minuten oder aber nach Verdünnung in 125 ml 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung oder 5 %iger Glucose-Injektionslösung als Kurzinfusion über 20‑30 Minuten verabreicht werden.

Im Anschluss an die Verabreichung sollte die Vene immer mit mindestens 250 ml einer isotonen Lösung gespült werden.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom: Bei Verabreichung als Monotherapie beträgt die übliche Dosis 25‑30 mg/m²einmal wöchentlich.

Im Rahmen einer Polychemotherapiehängen Dosis und Verabreichungshäufigkeit von dem vom Arzt gewählten Chemotherapie-Protokoll ab. Es ist möglich, die normale Dosis anzuwenden (25‑30 mg/m²), aber die Häufigkeit der Verabreichung zu reduzieren, zum Beispiel je nach Regime Tag 1 und 5 alle drei Wochen oder Tag 1 und 8 alle drei Wochen.

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom: Die übliche Dosis beträgt 25‑30 mg/m², einmal wöchentlich verabreicht.

Anwendung bei älteren Patienten

Nach den klinischen Erfahrungen liegen keine Anhaltspunkte für signifikante Unterschiede bei älteren Patienten im Hinblick auf die Ansprechrate vor; bei manchen dieser Patienten kann allerdings eine höhere Empfindlichkeit nicht ausgeschlossen werden. Altersbedingte Änderungen der Pharmakokinetik von Vinorelbin sind nicht bekannt.

Anwendung bei Patienten mit LeberinsuffizienzDie Pharmakokinetik von Vinorelbin ist bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz nicht verändert. Trotzdem wird bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion als Vorsichtsmaßnahme eine Reduktion der Dosis auf 20 mg/m²sowie eine sorgfältige Überwachung der hämatologischen Parameter empfohlen. (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Aufgrund der lediglich geringfügigen renalen Ausscheidung besteht bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine pharmakokinetisch begründete Notwendigkeit für eine Reduktion der Riborelbin Dosis.

Anwendung bei Kindern

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht belegt. Die Anwendung bei Kindern wird daher nicht empfohlen.

Die maximal tolerable Dosis pro Gabe beträgt 35,4 mg/m²Körperoberfläche.

4.3 Gegenanzeigen

- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Vinorelbin, andere Vinka-alkaloide odereinem der sonstigen Bestandteile.

- Neutrophilenzahl < 1500/mm³oder schwere bestehende oder kürzlich (in den letzten 2 Wochen) vorangegangene Infektionen.

- Thrombozytenzahl < 100000/mm³

- In Kombination mit einer Gelbfieberimpfung (siehe Abschnitt 4.5.)

- Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

- in der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Warnhinweise

Riborelbin sollte nur von einem Arzt verordnet werden, der über Erfahrungen in der Chemotherapie verfügt.

Da die Hemmung des hämatopoetischen Systems das Hauptrisiko der Behandlung mit Vinorelbin darstellt, sollte während der Behandlung eine engmaschige Überwachung der hämatologischen Parameter erfolgen (Bestimmung des Hämoglobinspiegels und der Anzahl der Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten am Tag jeder erneuten Infusion).

Die dosislimitierende Nebenwirkung ist im Wesentlichen die Neutropenie. Sie ist nicht-kumulativ, hat ihren Nadir zwischen 7 und 14 Tagen nach der Verabreichung und ist innerhalb von 5 bis 7 Tagen schnell reversibel. Bei einer Neutrophilenzahl unter 1500/mm³und/oder einer Thrombozytenzahl unter 100000/mm³muss die Behandlung bis zu einer Besserung verschoben werden.

Wenn der Patient Anzeichen oder Symptome zeigt, die auf eine Infektion hinweisen, sollte eine sofortige Untersuchung durchgeführt werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Verabreichung des Arzneimittels an Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht ist geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Pharmakokinetik von Vinorelbin ändert sich bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht. Jedoch wird bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion ein konservatives Vorgehen mit einer Dosisreduktion um 1/3 und engmaschiger Überwachung der hämatologischen Parameter empfohlen, da die maximal verabreichte Dosis bei dieser Patientengruppe 20 mg/m²beträgt. Für Dosisanpassungen bei diesen speziellen Patientengruppen siehe Abschnitt 4.2.

Aufgrund der nur geringen renalen Elimination besteht aus pharmakokinetischer Sicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kein Grund für eine Dosisreduktion von Vinorelbin. Siehe Abschnitt 4.2.

Riborelbin sollte nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie verabreicht werden, wenn das zu behandelnde Feld die Leber umfasst.

Dieses Präparat ist speziell bei gleichzeitiger Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen attenuierten Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen.

Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Riborelbin mit starken Hemmstoffen oder Induktoren von CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.5—spezifische Wechselwirkungen mit Vinorelbin). Von der Kombination mit Phenytoin wird (wie bei allen Zytostatika) ebenso abgeraten wie von der Kombination mit Itraconazol (wie bei allen Vinca-Alkaloiden).

Jeglicher Kontakt mit den Augen sollte strengstens vermieden werden. Wenn die Substanz unter Druck verspritzt wird, kann es zu schweren Irritationen bis hin zum Auftreten von Hornhautulzera kommen. Bei Augenkontakt muss das Auge unverzüglich mit physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9%) gespült werden.

Zur Vermeidung des Risikos von Bronchospasmen - speziell bei der Kombinationstherapie mit Mitomycin C - ist eine geeignete Prophylaxe in Betracht zu ziehen. Ambulante Patienten sind darüber aufzuklären, dass sie beim Auftreten von Dyspnoe ihren Arzt informieren müssen.

Bei längerfristiger Behandlung mit Vinorelbin und bei Patienten mit erhöhtem Risiko wird eine neurologische Überwachung (erforderlichenfalls EMG-Kontrollen) empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen, die bei allen zytotoxischen Arzneimitteln auftreten können:

Da das Thromboserisiko bei Tumorerkrankungen ansteigt, werden häufig Blutgerinnungshemmer zur Behandlung eingesetzt. Aufgrund der hohen intraindividuellen Variabilität der Blutgerinnung während des Krankheitsverlaufs und aufgrund einer möglichen Wechselwirkung von oralen Blutgerinnungshemmern mit der Chemotherapie muss, im Falle einer Behandlung des Patienten mit oralen Blutgerinnungshemmern, die Häufigkeit der Kontrolle des INR-Werts (International Normalized Ratio) erhöht werden.

- Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert:

Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff ist kontraindiziert, da das Risiko einer tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht (siehe Abschnitt 4.3).

- Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:

Attenuierte Lebendimpfstoffe: Nicht empfehlenswert ist die gleichzeitige Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen (für Gelbfieber-Impfstoff ist die gleichzeitige Anwendung kontraindiziert), da das Risiko einer möglicherweise tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht. Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die aufgrund der Grunderkrankung immungeschwächt sind. Es wird empfohlen in diesem Fall, soweit vorhanden (Poliomyelitis), einen inaktivierten Impfstoff zu verwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Phenytoin: Es besteht das Risiko einer erneuten Verschlimmerung der Konvulsionen, da die Absorption des Phenytoins durch das zytotoxische Arzneimittel vermindert wird. Zudem besteht das Risiko einer Toxizitätszunahme oder eines Wirksamkeitsverlustes des zytotoxischen Arzneimittels, da der hepatische Metabolismus durch Phenytoin gesteigert wird.

- Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen:

Die gleichzeitige Verwendung von Ciclosporin sowie Tacrolimus muss sorgfältig abgewogen werden, da es zu einer exzessiven Immundepression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation kommen kann.

Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vinca-Alkaloiden auftreten können:

- Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:

Itroconazol: Anstieg der Neurotoxizität der Vinca-Alkaloide aufgrund ihres verlangsamten hepatischen Metabolismus.

- Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen:

Mitomycin C: Risiko von Bronchospasmen und Dyspnoe, in seltenen Fällen wurde eine interstitielle Pneumotitis beobachtet. Da Vinca-Alkaloide bekannte Substrate für das P-Glycoprotein sind sollte Riborelbin aufgrund des Fehlens spezifischer Studien mit Vorsicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, die das gleiche Transportprotein hemmen, gegeben werden.

Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vinorelbin auftreten können:

- Wird Riborelbin mit anderen Substanzen mit bekannter Knochenmarkstoxizität kombiniert, muss mit einer Verstärkung der myelosuppressiven Wirkung gerechnet werden.

- CYP 3A4 ist das wichtigste am Abbau von Vinorelbin beteiligte Enzym und die Kombination mit einem Wirkstoff, der dieses Iso-Enzym induziert (wie Rifampicin, Phenytoin) oder hemmt (wie Ketoconazol, Itraconazol) kann die Konzentration von Vinorelbin beeinflussen.

- Die Kombination von Riborelbin und Cisplatin über mehrere Behandlungszyklen zeigt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Allerdings ist die Inzidenz einer Granulozytopenie bei kombinierter Anwendung von Cisplatin und Riborelbin höher als bei einer Monotherapie mit Riborelbin.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Vinorelbin kann schwere Geburtsschäden verursachen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird (siehe Abschnitt 5.3)

Riborelbin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Tritt während der Behandlung mit Riborelbin eine Schwangerschaft ein, so sollte die Möglichkeit einer genetischen Beratung angeboten werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und bis zu 3 Monate nach Ende der Behandlung mit Riborelbin eine sichere Kontrazeption durchführen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin in die Muttermilch übertritt. In tierexperimentellen Studien wurde der Übergang von Vinorelbin in die Muttermilch nicht untersucht. Da ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, muss vor Beginn der Behandlung mit Riborelbin abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Männern, die mit Riborelbin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn, wegen einer möglichen irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Vinorelbin, über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten zulassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund des pharmakodynamischen Profils ist jedoch eine Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht zu erwarten. In Anbetracht des Nebenwirkungsprofils von Vinorelbin wird empfohlen, unter der Behandlung mit dieser Substanz entsprechende Vorsicht im Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen walten zu lassen.

4.8 Nebenwirkungen

Die beobachteten Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß MedDRA-Konvention aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Knochenmarkdepression mit Neutropenie und Anämie, neurologische Störungen, gastrointestinale Toxizität mit Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis und Obstipation, vorübergehende Anstiege von Leberwerten, Alopezie und lokale Phlebitis.

Weitere Nebenwirkungen aus den Postmarketing-Erfahrungen werden nach der MedDRA-Klassifikation mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ zusätzlich aufgeführt.

Die Nebenwirkungen werden nach der WHO-Klassifikation eingestuft (Grad 1=G1; Grad 2=G2; Grad 3=G3; Grad 4=G4; Grad 1-4=G1-4; Grad 1-2=G1-2; Grad 3-4=G3-4).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig: virale, bakterielle oder Pilzinfektionen an unterschiedlichen Stellen (Respirations-, Harnwegs-, GI-Trakt u.a.) mild bis mäßig und normalerweise bei geeigneter Behandlung reversibel Gelegentlich: schwere Sepsis mit Organversagen Septikämie Sehr selten: komplizierte Sepsis mit möglicherweise tödlichem Verlauf Nicht bekannt: neutropenische Sepsis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig: Knochenmarksdepression mit Neutropenie (G3: 24,3 % und G 4: 27,8 %), nicht kumulativ und reversibel nach 5-7 Tagen Anämie (G3‑4: 7,4 %) Häufig: Mögliche Thrombozytopenie (G3‑4: 2,5 %), selten schwerwiegend Nicht bekannt: febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems	Nicht bekannt: systemische allergische Reaktionen wie anaphylaktischer Schock, Anaphylaxie oder anaphylaktoide Reaktionen
Endokrine Erkrankungen	Nicht bekannt: Syndrom der gestörten ADH-Sekretion (SIADH)
Stoffwechsel‑ und Ernährungsstörungen	Selten: schwere Hyponatriämie Nicht bekannt: Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig: neurologische Störungen (G3-4: 2,7 %), einschließlich Verlust der tiefen Sehnenreflexe. Schwäche der unteren Extremitäten nach längerer Chemotherapie Gelegentlich: Schwere Parästhesien mit sensorischen und motorischen Symptomen sind häufig. Diese Effekte sind im Allgemeinen reversibel.
Herzerkrankungen	Selten: kardiale Ischämien (Angina pectoris oder Myokardinfarkt), Sehr selten: Tachykardie, Palpitationen, Herzrhythmusstörungen
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie, Flush und Kälte der Extremitäten Selten: schwere Hypotonie, Kollaps
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich: Dyspnoe, Bronchospasmen können wie bei anderen Vinca-Alkaloiden auftreten. Selten: interstitielle Lungenerkrankung (insbesondere bei Patienten, die Vinorelbin in Kombination mit Mitomycin erhielten)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig: Stomatitis (G1-4: 15% mit Vinorelbin als Monotherapie), Übelkeit und Erbrechen (G1-2: 30.4%, G3-4: 2.2%); eine Antiemitische Therapie kann das Auftreten verringern. Obstipation (G3-4: 2,7 % bei Monotherapie, G3-4: 4,1 % bei Kombinationstherapie mit anderen chemotherapeutischen Arzneimitteln), die gelegentlich zu einem paralytischen Ileus führt ist das Hauptsymptom. Häufig: Diarrhöe meist mild bis mäßig Selten: paralytischer Ileus; die Behandlung kann nach Einsetzen der normalen Darmtätigkeit fortgesetzt werden. Pankreatitis wurde berichtet.
Leber‑ und Gallenerkrankungen	Sehr häufig: vorübergehende Erhöhung der Leberwerte (G1-2) ohne klinische Symptome (SGOT: 27,6%; SGPT: 29,3%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig: (milde) Alopezie (G3-4: 4,1 % bei Monotherapie) Selten: Generalisierte Hautreaktionen wurden berichtet Nicht bekannt: Erytheme an Händen und Füßen
Sklelettmuskulatur‑, Bindegewebs‑ und Knochenerkrankungen	Häufig: Myalgien, Arthralgien einschließlich Kieferschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle wie Erytheme, brennende Schmerzen, Verfärbung der Vene, lokale Phlebitis (G3-4: 3,7% unter Vinorelbin Monotherapie). Häufig: Müdigkeit, Fieber, Asthenie, Schmerzen an verschiedenen Stellen einschließlich thorakaler und Tumorschmerzen. Selten: Lokale Nekrose. Durch exaktes Positionieren der Injektionsnadel oder des Katheders und gute Nachspülung der Vene kann diese Wirkung begrenzt werden.

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung kann eine schwere Knochenmarksuppression mit Fieber und Infektionen hervorrufen. Ein paralytischer Ileus wurde ebenfalls beschrieben.

Notfallbehandlung

Eine symptomatische Behandlung mit Bluttransfusionen, Wachstumsfaktoren und Breitbandantibiotika wird nach Maßgabe des Arztes empfohlen.

Antidot

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, Vinka-Alkaloide und Analoga

ATC-Code: L01CA04

Vinorelbin ist ein antineoplastisches Arzneimittel aus der Familie der Vinkaalkaloide, es unterscheidet sich jedoch von allen anderen Vinkaalkaloiden durch eine strukturelle Modifikation seines Catharantin-Anteils. Vinorelbin wirkt auf molekularer Ebene auf das dynamische Gleichgewicht von Tubulin im Mikrotubulusapparat der Zelle. Es hemmt die Tubulin-Polymerisation und bindet dabei bevorzugt an mitotische Mikrotubuli. Axonale Mikrotubuli werden nur in höheren Konzentrationen beeinflusst. Die Induktion einer Spiralisierung von Tubulin ist geringer ausgeprägt als unter Vincristin. Vinorelbin blockiert die Mitose in der G2-M-Phase und verursacht dadurch in der Interphase oder bei der nachfolgenden Mitose Zelltod.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Vinorelbin wird nach intravenöser Verabreichung beim Menschen dreifach exponentiell aus dem Blut eliminiert. Es folgt eine Phase mit langsamer Elimination, bei langer terminaler Halbwertzeit.

Es wurden die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter im Blut bestimmt. Die mittlere terminale Halbwertszeit betrug 38 ± 10 Stunden. Die Clearance aus dem Blut war hoch, erreichte den Wert der Nierendurchblutung und hatte einen Mittelwert von 0,72 l/h/kg (Spanne: 0,32‑1,26 l/h/kg), während das Verteilungsvolumen im steady state mit im Durchschnitt 21,2 l/kg groß ist und Zeichen einer ausgedehnten Gewebeverteilung aufweist.

Vinorelbin wird in relevantem Ausmaß in die Lungen aufgenommen. In operativen Lungenbiopsien wurden Konzentrationen in Höhe des bis zu 300fachen der Serumkonzentrationen gemessen. Vinorelbin ist nicht im Zentralnervensystem nachweisbar. Die Bindung an Plasmaproteine ist gering (13,5 % der Gesamtmenge an im Blut gebundenem Vinorelbin). Allerdings bindet Vinorelbin stark an Blutzellen, und zwar vorwiegend an Thrombozyten (78 %).

Die Pharmakokinetik von Vinorelbin war nach intravenöser Verabreichung bis zu einer Dosis von 45 mg/m³ linear.

Vinorelbin wird hauptsächlich über die CYP3A4-Isoform von Cytochrom P450 metabolisiert. Es wurden alle Metaboliten identifiziert und mit Ausnahme von 4‑O‑Deacetyl-Vinorelbin, dem Hauptmetaboliten im Blut, ist kein Metabolit aktiv. Es wurden keine Sulfon- oder Glukuron-Konjugate beobachtet. Die renale Elimination ist gering (20 % der Dosis), wobei hauptsächlich die Ausgangssubstanz ausgeschieden wird.

Die Ausscheidung über die Galle ist der wichtigste Eliminationsweg, sowohl für die Metaboliten als auch für das unveränderte Vinorelbin, welches die überwiegend nachweisbare Substanz darstellt.

Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Verteilung von Vinorelbin wurden nicht untersucht. Wegen der geringen renalen Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion nicht erforderlich.

Eine erste Studie beschrieb den Einfluss einer Einschränkung der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin. Die Studie schloss Patientinnen mit Lebermetastasen eines Mammakarzinoms ein und kam zu dem Schluss, dass die mittlere Vinorelbin-Clearance erst ab einer Beteiligung von mehr als 75 % der Leber beeinflusst wird.

Eine Pharmakokinetik-Studie der Phase I mit Dosisanpassung schloss Krebspatienten mit Leberfunktionsstörung ein: 6 Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Bilirubin < 2 x UNL und Transaminasen < 5 x UNL) wurden mit bis zu 25 mg/m²und 8 Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Bilirubin > 2 x UNL und Transaminasen > 5 x UNL) mit bis zu 20 mg/m²behandelt. Die mittlere Gesamtclearance war in beiden Patientenuntergruppen der von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar. Die Ergebnisse führten zu der Schlussfolgerung, dass die Pharmakokinetik von Vinorelbin bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht verändert ist.

Dennoch wird bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion ein konservatives Vorgehen mit Dosisreduktion um 1/3 und engmaschiger Überwachung der hämatologischen Parameter empfohlen, da die maximale in dieser Patientenuntergruppe verabreichte Dosis 20 mg/m²betrug.

Es wurde eine enge Beziehung zwischen der Vinorelbin-Exposition im Blut und der Reduktion der Leukozyten- oder PMN-Zahlen beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenes und kanzerogenes Potential

Vinorelbin induzierte in tierexperimentellen Studien eine Aneuploidie und Polyploidie. Es ist anzunehmen, dass Vinorelbin auch beim Menschen mutagene Wirkungen haben kann (Aneuploidie und Polyploidie). Die Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Maus und Ratte waren negativ, allerdings wurden nur niedrige Dosen untersucht.

Studien zur Reproduktionstoxizität

In Reproduktionsstudien an Tieren wurden bereits unterhalb therapeutischer Dosen Wirkungen festgestellt. Embryo- und Fetotoxizität wurden beobachtet, wie zum Beispiel eine intrauterine Wachstumsverzögerung und eine verzögerte Ossifikation.

In maternal-toxischen Dosen wurden teratogene Wirkungen (Wirbelfusionen, fehlende Rippen) beobachtet. Darüber hinaus waren Spermatogenese und Sekretbildung von Prostata und Samenbläschen verringert, allerdings war die Fertilität bei Ratten nicht beeinträchtigt.

Sicherheitspharmakologie

An Hunden und Affen durchgeführte Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie ergaben keine das Herz-Kreislauf-System betreffenden Nebenwirkungen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke und Stickstoff.

6.2 Inkompatibilitäten

Riborelbindarf nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt werden, da es zu einer Präzipitation kommen könnte.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Haltbarkeit dieses Arzneimittels beträgt in der Originalverpackung 3 Jahre.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Präparat unmittelbar nach Verdünnung mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung oder 5 %iger Dextrose-Injektionslösung verabreicht werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und –bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und dürfen normalerweise 24 Stunden bei 2‑8 ºC (im Kühlschrank) in Durchstechflaschen aus neutralem Glas oder PVC-Beuteln nicht überschreiten, es sei denn, die Zubereitung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2–8 C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Riborelbinwird in farblosen Durchstechflaschen aus Glas (Typ I) mit geeignetem Volumen aufbewahrt. Die Durchstechflaschen sind mit einem Bromobutylstopfen verschlossen und mit einer Aluminium-Kapsel und einem Plastiksiegel versehen, um das Öffnen zu erleichtern.

Riborelbin10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Packungen mit 1 und 10* Durchstechflaschen zu 1 ml (10 mg/1 ml).

Packungen mit 1 and 10* Durchstechflaschen zu 5 ml (50 mg/5 ml).

* auch als durchsichtige Bündelung mit 10 x 1 Durchstechflasche

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Zubereitung und Verabreichung von Riborelbinsollte durch geschultes Personal erfolgen.

Dabei sind ein geeigneter Augenschutz, Einweghandschuhe, eine Gesichtsmaske und ein Einwegkittel zu tragen. Eventuell verschüttete oder ausgelaufene Lösung muss sofort aufgewischt werden.

Ein Kontakt mit den Augen ist strengstens zu vermeiden. Bei Augenkontakt muss das Auge unverzüglich mit Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9%) gespült werden.

Nach Ende der Zubereitung müssen alle exponierten Oberflächen gründlich gereinigt und Hände und Gesicht gewaschen werden.

Es gibt keine Hinweise auf Inkompatibilitäten zwischen Inhalt und Behältnis für Riborelbin und Durchstechflaschen aus neutralem Glas, PVC-Beutel oder Infusionsbestecke mit PVC-Schläuchen.

Es wird empfohlen Riborelbin als langsamen Infusion (6 – 10 min) nach Verdünnung in 20 – 50 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9%) oder 5%iger Glucoselösung zu geben. Im Anschluss an die Gabe sollte immer eine Infusion mit mindestens 250 ml isotonischer Lösung durchgeführt werden, um die Vene zu spülen.

Riborelbinmuss ausschließlich intravenös verabreicht werden: es ist unbedingt sicherzustellen, dass die Kanüle vor Beginn der Infusion mit Riborelbin sorgfältig in der Vene platziert ist. Sollte es während der Verabreichung zu einer Extravasation in das umliegende Gewebe kommen, kann eine schwere lokale Reizung auftreten. In diesem Fall muss die Verabreichung beendet und die Vene mit physiologischer Kochsalzlösung gespült werden. Die verbleibende Dosis ist über eine andere Vene zu verabreichen.

Im Fall einer Extravasation muss unverzüglich intravenös ein Glukokortikoid gegeben werden, um das Phlebitis-Risiko zu verringern.

Für die folgenden Substanzen wurde in der Literatur eine Kompatibilität mit Vinorelbin in Infusionssystemen (1:1-Mischung) beschrieben: Amikacinsulfat, Aztreonam, Bleomycinsulfat, Bumetanid, Buprenorphinhydrochlorid, Butorphanoltartrat, Calciumgluconat, Carboplatin, Carmustin, Cefotaxim-Natrium, Ceftazidim, Ceftizoxim-Natrium, Chlorpromazinhydrochlorid, Cimetidinhydrochlorid, Cisplatin, Clindamycinphosphat, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin, Dexamethason-Natriumphosphat, Diphenhydraminhydrochlorid, Doxorubicinhydrochlorid, Doxycyclinhyclat, Droperidol, Enalaprilat, Etoposid, Famotidin, Filgastrim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabinphosphat, Gatifloxacin, Gentamycinsulfat oder -hydrochlorid, Granisetronhydrochlorid, Haloperidollactat, Hydrocortisonsuccinat oder -natriumphosphat, Hydromorphonhydrochlorid, Hydroxyzinhydrochlorid, Idarubicinhydrochlorid, Isophosphamid, Imipenem-Cilastin-Natrium, Lorazepam, Mannitol, Chlormethinhydrochlorid, Melphalanhydrochlorid, Pethidinhydrochlorid, Mesna, Methrotexat-Natrium, Metoclopramidhydrochlorid, Metronidazol, Minocyclinhydrochlorid, Mitoxantronhydrochlorid, Morphinsulphat, Nalbuphinhydrochlorid, Netilmicinsulfat, Ondansetron, Plicamycin, Streptozocin, Teniposid, einfaches Ticarcillin-Dinatrium oder in Kombination mit Clavulanat-Kalium, Tobramycinsulfat, Vancomycinhydrochlorid, Vinblastinhydrochlorid, Vincristinhydrochlorid, Zidovudin.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B – Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Portugal

Mitvertreiber:

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Schlag 17

82166 Gräfelfing

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

76697.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

22.07.2009

10. STAND DER INFORMATION

November 2010

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig