Document: 09.12.2005   Gebrauchsinformation (deutsch) change

• 02.08.2011   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 01.10.2008   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 16.12.2005   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 09.12.2005   Gebrauchsinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation

Bitte lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. - Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. - Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

1. Was ist Ribotax^® und wofür wird es angewendet?

2. Was müssen Sie vor der Anwendung von Ribotax^® beachten?

3. Wie ist Ribotax^® anzuwenden?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Ribotax^® aufzubewahren?

Ribotax^®

Wirkstoff: Paclitaxel 6 mg/ml

Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Paclitaxel.

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 6 mg Paclitaxel.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Macrogolglycerolricinoleat (Ph.Eur.), Stickstoff, Ethanol.

Ribotax^® ist in Packungen mit 1, 5 und 10 Durchstechflasche(n) zu 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml und 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhältlich.

1. Was ist Ribotax^® und wofür wird es angewendet?

1.1 Ribotax^® ist ein Zytostatikum. Es wird zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt.

von:

ribosepharm GmbH, Postfach 801509, 81615 München

Telefon: 089-45 45 00, Fax: 089-45 45 05 66

hergestellt von:

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestr. 11

A-4866 Unterach, Österreich

Ribotax^® wird angewendet

• zur Behandlung von Eierstockkrebs:

• First-line-Chemotherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs oder einem Resttumor (> 1 cm) nach vorausgegangener Laparotomie in Kombination mit Cisplatin

• Second-line-Chemotherapie von metastasierendem Eierstockkrebs nach Versagen einer Standardtherapie mit Platin-haltigen Arzneimitteln

• zur Behandlung von Brustkrebs:

• adjuvanten Therapie bei Patientinnen mit nodal-positivem Mammakarzinom im Anschluss an eine Anthracyclin-/Cyclophosphamid-Therapie (AC). Die adjuvante Therapie mit Paclitaxel sollte als Alternative zu einer verlängerten AC-Therapie angesehen werden.

• First-line-Chemotherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs in Kombination mit mit einem Anthracyclin bei Patientinnen, für die eine Anthracyclin-Therapie nicht angezeigt ist, oder Trastuzumab, wenn HER2 gemäß immunhistochemischer Bestimmung als 3+ eingestuft und wenn eine Anthracyclin-haltige Therapie nicht angezeigt ist (siehe 2.2 “Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Ribotax^® ist erforderlich”).

• Monotherapie des metastasierenden Brustkrebs bei Patientinnen, bei denen eine Standardtherapie mit Anthracyclinen erfolglos war oder für die eine Therapie mit einem Anthracyclin nicht angezeigt ist.

• zur Kombinationsbehandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs:

• In Kombination mit Cisplatin ist für die Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) indiziert bei Patienten, für die potenziell kurative chirurgische Maßnahmen und/oder Strahlentherapie nicht angezeigt sind.

- zur Behandlung von Patienten, die an mit AIDS assoziiertem fortgeschrittenem Kaposi Sarkom (KS) leiden und bei denen die vorausgegangene liposomale Anthracyclin-Therapie erfolglos blieb. Die Daten zur Wirksamkeit in dieser Indikation sind begrenzt.

2. Was müssen Sie vor der ANWENDUNG von Ribotax^® beachten?

2.1 Ribotax^® darf nicht angewendet werden bei

- Überempfindlichkeit (Allergie) gegenüber Paclitaxel oder einem der sonstigen Bestandteile, insbesondere gegenüber Macrogolglycerolricinoleat (siehe 2.2 “Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Ribotax^® ist erforderlich”)

- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe “Schwangerschaft” und “Stillzeit”)

- Patienten, bei denen bei Behandlungsbeginn die Anzahl bestimmter weißer Blutkörperchen (Neutrophile) zu niedrig ist (< 1500 Zellen/mm³)

• Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung

• bei KS-Patienten mit gleichzeitig auftretenden schwerwiegenden, unkontrollierten Infektionen

2.2 Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Ribotax^® ist erforderlich

Vor jeder Anwendung von Ribotax^®wirdIhr Blutbild kontrolliert.

Ribotax^®darf nur unter der Aufsicht eines in der Zytostatikatherapie erfahrenen Arztes angewendet werden. Da es zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen kommen kann, soll eine Ausrüstung für die Notfallbehandlung vorhanden sein.

Vor Therapiebeginn wird Ihr Arzt Sie mit anderen Arzneimittel (Corticosteroide, Antihistaminika und H₂-Antagonisten) vorbehandeln, damit Sie die Behandlung besser vertragen.

Ribotax^®soll, wenn in Kombination eingesetzt, vorCisplatin verabreicht werden (siehe Abschnitt 3. “Wie ist Ribotax^®anzuwenden?”).

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, gekennzeichnet durch behandlungsbedürftige Atemnot und Blutdruckabfall, Schwellungen der Haut und Schleimhäute (Angioödem) und Nesselsucht (generalisierte Urtikaria), sind auch nach einer geeigneten Vorbehandlung berichtet worden. Im Fall von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Ribotax^®-Infusion abzusetzen und der Patient den Erfordernissen entsprechend zu behandeln.

Wenn Ribotax^®in Kombination mit Doxorubicin oder Trastuzumab angewendet wird, sollte zu Beginn und während der Behandlung (z. B. alle 3 Monate [bei Auffälligkeiten häufiger]) die Herzfunktion durch kardiologische Untersuchungen (EKG, Echokardiogramm, MUGA-Scan) sorgfältig überwacht werden. Beim Festlegen der Untersuchungshäufigkeit sollte die kumulative Dosis (mg/m²) des Anthracyclins berücksichtigt werden. Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion sollte eine Nutzen-Risiko-Abschätzung durchgeführt und die Herzfunktion engmaschiger (z. B. alle 1-2 Therapiezyklen) überwacht werden.

Ribotax^®muss mit Vorsicht eingesetzt werden, wenn Sie in der Vergangenheit Empfindungsstörungen in Händen und Füßen hatten (sog. periphere Neuropathie, die meist durch anhaltendes Taubheitsgefühl, Kribbeln und/oder Schmerzen gekennzeichnet ist), wenn sich Ihr Blutbild ändert (z. B. aufgrund zurückliegender Behandlungen) oder wenn Sie Probleme mit dem Herzen, dem Herz-Kreislauf-System (niedriger Blutdruck, hoher Blutdruck, verlangsamte Herztätigkeit) oder der Leber (Leberfunktionsstörungen) haben. Sie sollten sicherstellen, dass Ihr behandelnder Arzt über Ihre augenblickliche gesundheitliche Situation und alle vorausgegangenen Behandlungen informiert ist.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist das Toxizitätsrisiko von Paclitaxel erhöht. Es gibt keine Hinweise, dass bei Patienten mit geringfügig eingeschränkter Leberfunktion die Unverträglichkeit von Paclitaxel bei einer Infusion über 3 Stunden erhöht ist. Bei langsamerer Infusion kann bei Patienten mit mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion verstärkt Knochenmarksuppression (Myelosuppression) beobachtet werden. Diese Patienten sollten sorgfältig bezüglich einer sich entwickelnden Myelosuppression beobachtet werden.

Für Patienten mit einer schweren, vorbestehenden Gallestauung (Cholestase) gibt es keine Daten.

Pseudomembranöse Kolitis (eine schwere Form der Dickdarmentzündung) wurde in seltenen Fällen beobachtet. Darunter waren auch Patienten, die nicht gleichzeitig mit Antibiotika behandelt wurden. Eine solche Reaktion sollte bei der Differenzialdiagnose von Fällen von schwerem oder anhaltendem Durchfall, die während oder kurz nach einer Paclitaxel-Behandlung auftreten, in Erwägung gezogen werden.

Bei KS-Patienten tritt selten eine schwere Mucositis auf. Sollte es jedoch zu schweren Reaktionen kommen, sollte die Dosis um 25 % reduziert werden.

Ribotax^®wirkt erbgutschädigend. Männlichen Patienten wird daher empfohlen während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Paclitaxelüber eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Kinder

Es liegen keine Untersuchungen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Paclitaxel bei Kindern vor. Eine Anwendung bei Kindern wird daher nicht empfohlen.

Ältere Menschen

Es liegen keine Untersuchungen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Paclitaxel bei älteren Patienten (über 65 Jahre) vor. Eine Anwendung bei älteren Patienten wird daher nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Erfahrungen über die Anwendung von Paclitaxel bei Schwangeren liegen nicht vor. Da Paclitaxel wie andere zytotoxische Arzneimittel zu Schäden des Foetus führen kann, darf Paclitaxel während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen sollten während der Behandlung mit Paclitaxel nicht schwanger werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine wirkungsvolle Kontrazeption durchführen. Falls eine Schwangerschaft eintritt, sollte der behandelnde Arzt sofort informiert und die Möglichkeit einer genetischen Beratung genutzt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Während der Stillzeit darf Paclitaxel nicht angewendet werden.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Die Fähigkeit zum Autofahren oder zum Bedienen von Maschinen wird durch den Wirkstoff Paclitaxel nicht beeinträchtigt. Aufgrund des Alkoholgehalts und einer möglichen Beeinflussung des zentralen Nervensystems kann das Reaktionsvermögen jedoch beeinträchtigt werden.

Wichtige Warnhinweise über bestimmte Bestandteile von Ribotax^®

Dieses Arzneimittel enthält Alkohol und kann daher das zentrale Nervensystem beeinflussen. Dieses Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Hirngeschädigten, Schwangeren und Kindern. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann beeinträchtigt oder verstärkt werden. Im Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt werden.

Aufgrund des Gehalts an Macrogolglycerolricinoleat kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen (Blutdruckabfall, Kreislaufstörungen, Atemnot, Hitzewallungen) kommen.

2.3 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Für die Erstbehandlung von Eierstockkrebs wird empfohlen, Paclitaxel vor Cisplatin zu verabreichen. Wenn Paclitaxel vor Cisplatin gegeben wird, ist die Verträglichkeit die gleiche wie berichtet, wenn Paclitaxel als Monotherapie gegeben wird. Wird Paclitaxelnach Cisplatin verabreicht, zeigten die Patienten eine ausgeprägtere Einschränkung der Knochenmarkfunktion und eine Abnahme der Paclitaxel-Ausscheidung um ca. 20 %. Patienten, die mit Paclitaxel und Cisplatin

behandelt werden, können ein höheres Risiko für ein Nierenversagen haben, als nach alleiniger Cisplatin-Behandlung von gynäkologischen Tumoren.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Paclitaxel und Doxorubicin kann die Ausscheidung von Doxorubicin und seiner aktiven Metaboliten verringert sein.

Paclitaxel wird über bestimmte Enzyme (Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2C8 und 3A4) verstoffwechselt. Aufgrund begrenzter Daten sollte die gleichzeitige Verabreichung von Paclitaxel und Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das Enzym CYP3A4 oder CYP2C8 hemmen (z. B. Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil) oder induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Efavirenz, Nevirapin), mit Vorsicht erfolgen. Ketoconazol, welches CYP3A4 hemmt, kann hingegen gleichzeitig mit Paclitaxel ohne Dosisanpassung verabreicht werden.

Paclitaxel sollte bei Patienten, die Protease-Inhibitoren als Begleitmedikation erhalten, vorsichtig angewendet werden, da Nelfinavir und Ritonavir, jedoch nicht Indinavir, die systemische Clearance von Paclitaxel verringern können. Zu Wechselwirkungen mit anderen Proteaseinhibitoren liegen keine ausreichenden Informationen vor.

3. Wie ist Ribotax^® ANZUWENDEN?

Die für Sie geeignete Dosis wird von Ihrem Arzt bestimmt. Die Dosierung ist abhängig von der Körperoberfläche (KO). Ribotax^® wird als Dauerinfusion über 3 oder 24 Stunden verabreicht. Wenn nicht anders verordnet, wird die Paclitaxel-Gabe alle 3 Wochen wiederholt.

Wegen des möglichen Risikos allergischer Reaktionen werden Sie einige Stunden vor der Paclitaxel-Gabe mit Corticosteroiden, Antihistaminika und H₂-Antagonisten vorbehandelt.

Arzneimittel	Dosis	Verabreichung vor Ribotax®
Dexamethason	20 mg oral	ca. 12 und 6 Stunden
Diphenhydramin*	50 mg i.v.	30 bis 60 Minuten
Cimetidin oder Ranitidin	300 mg i.v. 50 mg i.v.	30 bis 60 Minuten

* oder ein vergleichbares Antihistaminikum

Erstbehandlung von Eierstockkrebs

Abhängig von der Infusionsdauer werden 2 Dosierungen empfohlen:

Paclitaxel 175 mg/m² KO, intravenös verabreicht über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m² KO, in Intervallen von 3 Wochen,

oder

Paclitaxel 135 mg/m² KO als Infusion über 24 Stunden, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m² KO, mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen.

Sekundärbehandlung von Eierstockkrebs

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m² KO, verabreicht als Infusion über 3 Stunden; mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen.

Adjuvante Behandlung von Brustkrebs

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m² KO, verabreicht als Infusion über 3 Stunden alle 3 Wochen für vier Therapiekurse im Anschluss an eine Therapie nach AC-Schema.

Erstbehandlung von Brustkrebs

Bei Kombination mit Doxorubicin (50 mg/m²KO) sollte Paclitaxel 24 Stunden nach Doxorubicin angewendet werden. Die empfohlene Dosis für Paclitaxel ist 220 mg/m², intravenös verabreicht über 3 Stunden, mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen (siehe 2.3 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln”).

Bei Kombination mit Trastuzumab ist die empfohlene Dosierung von Paclitaxel 175 mg/m²KO, intravenös verabreicht über 3 Stunden, mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen. Die Paclitaxel-Infusion kann am Tag nach der ersten Trastuzumab-Dosis begonnen werden, oder unmittelbar nach einer Folgedosis von Trastuzumab, wenn die vorhergehende Trastuzumab-Dosis gut vertragen wurde.

Sekundärbehandlung von Brustkrebs

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m² KO, verabreicht über einen Zeitraum von 3 Stunden, mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen.

Behandlung von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC)

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 175 mg/m² KO; verabreicht als Infusion über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin 80 mg/m² KO, mit 3 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen.

Behandlung von AIDS-assoziiertem KS

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel ist 100 mg/m²KO, verabreicht als eine intravenöse Infusion über 3 Stunden in zweiwöchigem Abstand.

Die Folgedosierung von Paclitaxel ist abhängig von der Verträglichkeit.

Ribotax^® sollte erst wieder verabreicht werden, wenn die Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm³ und die Blutplättchenzahl ≥ 100.000/mm³ beträgt. Bei Patienten, bei denen eine schwere Neutropenie (Zahl der Neutrophilen < 500/mm³ für eine Dauer von ≥ 7 Tagen) oder eine schwere periphere Neuropathie (Empfindungsstörungen) auftritt, sollte bei nachfolgenden Behandlungskursen eine Dosisreduktion um 20 % erfolgen.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die unzureichende Datenlage erlaubt keine Empfehlung für eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (siehe 2.2 “Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Ribotax^® ist erforderlich”).

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung nach Verdünnen.

Handhabung

Wie bei allen antineoplastischen Mitteln soll die Handhabung von Ribotax^® nur mit Vorsicht erfolgen. Verdünnungen sollten unter aseptischen Bedingungen nur von erfahrenen Personen und in besonders ausgewiesenen Räumen vorgenommen werden. Die Verwendung von Schutzhandschuhen wird empfohlen. Vorsichtsmaßnahmen, um einen Kontakt mit Haut und Schleimhaut zu verhindern, sollten ergriffen werden. Falls Ribotax^®-Lösung mit der Haut in Kontakt kommt, muss die Haut sofort und sorgfältig mit Seife und Wasser gesäubert werden. Bei Hautkontakt wurde Kribbeln, Brennen und Rötung gesehen. Falls Ribotax^®-Lösung mit Schleimhaut in Berührung kommt, muss eine sorgfältige Spülung mit Wasser erfolgen. Bei Inhalation wurde Dyspnoe, Brustschmerz, Brennen im Rachen und Brechreiz berichtet.

Bei Lagerung der ungeöffneten Flaschen im Kühlschrank kann sich ein Niederschlag bilden, der sich bei Zimmertemperatur durch leichtes Schütteln bzw. von selbst löst. Die Qualität des Arzneimittels ist dadurch nicht beeinträchtigt. Wenn Schlieren bestehen bleiben oder ein unlöslicher Niederschlag festgestellt wird, soll die Durchstechflasche verworfen werden.

Ein Chemo-Pin oder Chemo-Spike sollte nicht verwendet werden, weil der Gummistopfen der Durchstechflasche beschädigt werden kann, wodurch die Sterilität verloren geht.

Herstellung der Infusionslösung

Vor der Infusion muss Ribotax^®-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung unter aseptischen Bedingungen mit isotonischer Natriumchlorid-Lösung 0,9 % oder Glukose-Lösung 5 % auf eine Endkonzentration von 0,3-1,2 mg Paclitaxel/ml fertige Infusionslösung verdünnt werden.

Die zubereitete Infusionslösung ist bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) sowie bei 25 °C bis zu 27 Stunden haltbar. Für davon abweichende Aufbewahrungszeiten und -bedingungen ist der Anwender verantwortlich.

Bei der Zubereitung kann die Lösung Schlieren bilden, welche auf das Lösungsmittel im Konzentrat zurückzuführen sind; diese sind durch Filtrieren nicht zu beseitigen. Ribotax^®-Infusionslösung sollte über einen Filter (In-line-Filter) mit einer Mikroporenmembran, dessen Porendurchmesser ≤ 0,22 µm ist, infundiert werden. Im Versuch mit einem entsprechenden Infusionssystem mit In-line-Filter wurde kein relevanter Wirkstoffverlust festgestellt.

Selten wurden Ausfällungen während der Ribotax^®-Infusion berichtet, üblicherweise gegen Ende einer 24-stündigen Infusion. Die Ursache für diese Ausfällungen ist unklar, man geht, jedoch davon aus, dass sie mit einer Übersättigung der verdünnten Infusionslösung in Zusammenhang stehen. Um die Gefahr von Ausfällungen zu verringern, sollte Ribotax^® so bald wie möglich nach Herstellung der verdünnten Infusionslösung verabreicht werden. Übermäßiges Schütteln sollte vermieden werden. Die Infusionssets sollten vor Gebrauch gründlich gespült werden. Während der Infusion sollte das Aussehen der Lösung regelmäßig inspiziert und die Infusion bei Auftreten von Niederschlag gestoppt werden.

Um Patienten in möglichst geringem Ausmaß DEHP (Bis(2-ethylhexyl)phthalat) auszusetzen, das aus PVC-Infusionsbeuteln, -sets oder anderen medizinischen Instrumenten herausgelöst werden kann, dürfen Ribotax^®-Lösungen (Verdünnungen) nur in Flaschen (Glas, Polypropylen) oder in Plastikbehältnissen (Polypropylen, Polyolefin) aufbewahrt werden, die kein PVC enthalten oder aus PVC bestehen und die Verabreichung soll mittels Infusionssets mit Polyethylenauskleidung erfolgen. Filtervorrichtungen (z. B. Ivex-2), die einen kurzen Einlass- bzw. Auslass-Teil aus PVC haben führten zu keiner deutlichen Freisetzung von DEHP.

Entsorgung

Nicht verwendetes Ribotax^® und alle Gegenstände, die zur Herstellung und Verabreichung von Ribotax^® verwendet werden bzw. mit Ribotax^® in Kontakt kommen, müssen gemäß den nationalen/örtlichen Richtlinien für die Entsorgung von zytostatischen Substanzen vernichtet werden.

3.2 Wenn eine größere Menge von Ribotax^® angewendet wurde, als empfohlen...

Erste mögliche Anzeichen einer Überdosierung sind Unterdrücken der Knochenmarkfunktion, Empfindungsstörungen an Händen und Füßen und Schleimhautentzündungen. Es gibt kein bekanntes Gegenmittel (Antidot) gegen eine Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung wird der behandelnde Arzt über das weitere Vorgehen entscheiden.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Ribotax^® Nebenwirkungen haben.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

sehr häufig	mehr als 1 von 10 Behandelten
häufig	weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten
gelegentlich	weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten
selten	weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten
sehr selten	weniger als 1 von 10.000 Behandelten, einschließlich Einzelfälle

4.1 Nebenwirkungen

Wenn nicht anders angegeben, sind Häufigkeit und Schweregrad der Nebenwirkungen in den Anwendungsgebieten Eierstockkrebs, Brustkrebs oder Lungenkrebs (NSCLC) im Allgemeinen ähnlich. Keine der unter Paclitaxel beobachteten Nebenwirkungen war eindeutig vom Alter der Patienten abhängig. Da die KS Population sehr spezifisch ist, werden die auf einer klinischen Studie mit 107 Patienten basierenden Angaben in einem gesonderten Unterabschnitt am Ende dieses Abschnittes präsentiert.

In der folgenden Übersicht sind unerwünschte Ereignisse aller Schweregrade gelistet, die im Zusammenhang mit einer Paclitaxel-Monotherapie berichtet wurden:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen

Gelegentlich: septischer Schock

Selten: Lungenentzündung, Blutvergiftung (Sepsis)

Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems

Sehr häufig: Unterdrückung der Knochenmarkfunktion mit starker Verminderung der weißen Blutkörperchen (Leukopenie oder Neutropenie), Blutarmut, verminderte Anzahl an Blutplättchen

Sehr selten: bestimmte Formen von Blutkrebs (akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom)

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: leichte Überempfindlichkeitsreaktionen, hauptsächlich Hautrötung mit Hitzegefühl und Hautausschlag

Gelegentlich: schwerwiegende, behandlungsbedürftige Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Schwellungen von Haut und Schleimhaut, Atemnot, Nesselsucht, Schüttelfrost und Rückenschmerzen)

Selten: schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen)

Sehr selten: anaphylaktischer Schock

Erkrankungen des Stoffwechsels und der Ernährung

Sehr selten: Appetitlosigkeit (Anorexie)

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Verwirrung

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schädigung des Nervensystems, hauptsächlich Empfindungsstörungen an Händen und Füßen

Selten: motorische Neuropathie (Nervenleiden mit daraus resultierender wenig ausgeprägter Schwäche in den Armen und Beinen)

Sehr selten: autonome Neuropathie (mit der Folge einer Darmlähmung und eines Blutdruckabfalls beim Übergang vom Liegen zum Stehen), epileptische Anfälle (Grand-mal-Anfälle), Schüttelkrämpfe, Schädigung des Gehirns (Enzephalopathie), Schwindel, Kopfschmerzen, Störungen der Bewegungsabläufe

Augenerkrankungen

Sehr selten: Störungen am Sehnerv und/oder Sehstörungen (Gesichtsfeldausfall mit Flimmern, Funken oder Blitze sehen, vor allem bei Patienten die höhere als die empfohlenen Dosierungen erhielten

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Ototoxizität, Hörverlust, Ohrgeräusch, Schwindel

Herzerkrankungen

Häufig: Verlangsamung des Herzschlags

Gelegentlich: Herzmuskelerkrankung, Herzrhythmusstörung mit schneller Herzschlagfolge ohne oder mit Symptomen (asymptomatische ventrikuläre Tachykardie mit Bigeminie, AV-Block und Bewusstlosigkeit), Herzinfarkt

Sehr selten: Vorhofflimmern, Herzrhythmusstörung mit schneller Herzschlagfolge (supraventrikuläre Tachykardie)

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Blutdruckabfall

Gelegentlich: Blutdruckanstieg, Blutpfropfbildung, Venenentzündung mit Blutpfropfbildung

Sehr selten: Schock

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Selten: Atemnot, Flüssigkeitsansammlung im Brustraum (pleurale Effusionen), Lungenentzündung (interstitielle Pneumonie), Lungenfibrose, Lungenembolie, Ateminsuffizienz

Sehr selten: Husten

Erkrankungen im Magen-Darm-Bereich

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Schleimhautentzündung

Sehr selten: Obstruktion im Dickdarmbereich, Dickdarm-Perforation, weitere schwere Störungen im Dickdarmbereich (ischämische Kolitis, mesenteriale Thrombose, pseudomembranöse Kolitis), Entzündung der Speiseröhre, Verstopfung, Bauchwassersucht, Bauchspeicheldrüsenentzündung

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Absterben von Leberzellen, Schädigung des Zentralnervensystems durch eine Leberfunktionsstörung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Haarausfall

Häufig: vorübergehende und wenig ausgeprägte Veränderungen an Nägeln und Haut

Selten: Juckreiz, Hautausschlag, Hautrötung

Sehr selten: schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis), Nesselsucht, Ablösung von Nagelplatte und Nagelbett; Patienten sollten während der Behandlung Sonnenschutz an Händen und Füßen tragen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Gelenk-, Muskelschmerzen

Erkrankungen des Allgemeinbefindens und Beschwerden am Anwendungsort

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich lokalisiertem Ödem, Schmerzen, Hautrötung, Hautverhärtung; nicht beabsichtigtes Austreten der Infusionslösung in das umliegende Gewebe (Extravasation) kann zu einer Cellulitis führen

Selten: Kraftlosigkeit (Asthenie), Fieber, Wasserverlust (Dehydratation), Wasseransammlungen

Laborwerte

Häufig: starke Erhöhung bestimmter Leberwerte (AST [SGOT], alkalische Phosphatase)

Gelegentlich: starke Erhöhung des Bilirubinwertes

Selten*: Anstieg des Kreatinin-Spiegels im Blut

Brustkrebs-Patientinnen, die Paclitaxel zur adjuvanten Behandung im Anschluss an die AC-Therapie erhielten, zeigten häufiger neurosensorische Toxizität, Überempfindlichkeitsreaktionen, Gelenk-/ Muskelschmerzen, Blutarmut, Infektionen, Fieber, Übelkeit/Erbrechen und Durchfall als Patientinnen, die nur nach dem AC-Schema behandelt wurden. Die Häufigkeit dieser Ereignisse war jedoch in Übereinstimmung mit der berichteten Anwendung von Paclitaxel als Monotherapie.

Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war Knochenmarksuppression. Schwere Neutropenie (< 500/mm³) ohne fiebrige Episoden trat bei 28 % der Patienten auf. Nur 1 % der Patienten hatte für 7 Tage oder länger eine schwere Neutropenie. Eine Thrombozytopenie wurde bei 11 % der Patienten berichtet. 3 % der Patienten hatten mindestens einmal während der Studie eine Blutplättchenzahl (Nadir) < 50.000/mm³. Anämie wurde bei 64 % der Patienten beobachtet, war aber nur bei 6 % schwer (Hb < 5 mmol/l). Die Inzidenz und die Schwere der Anämie ist abhängig vom Hämoglobin-Ausgangswert.

Toxisch-bedingte Schädigungen des Nervensystems (Neurotoxizität; hauptsächlich periphere Neuropathie) traten häufiger und in schwererer Form auf, wenn 175 mg/m² als 3-Stunden-Infusion (85 % Neurotoxizität, 15 % schwer), als wenn 135 mg/m² als 24-Stunden-Infusion (25 % periphere Neuropathie, 3 % schwer) in Kombination mit Cisplatin verabreicht wurden.

Bei NSCLC-Patienten und bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die Paclitaxel über 3 Stunden gefolgt von Cisplatin erhielten, war die Inzidenz von schwerer Neurotoxizität offensichtlich höher.

Periphere Neuropathie kann schon während des ersten Behandlungskurses auftreten, kann sich mit der Häufigkeit der Paclitaxel-Anwendung verstärken und war bei einigen Patienten die Ursache für ein Absetzen von Paclitaxel. Empfindungsstörungen besserten sich bzw. verschwanden im Allgemeinen innerhalb einiger Monate nach Absetzen von Paclitaxel.

Eine bereits vorbestehende Neuropathie, als Folge früherer Therapien, stellt keine Kontraindikation für Ribotax^® dar.

Gelenk- oder Muskelschmerzen traten bei 60 % der Patienten auf und waren bei 13 % der Patienten schwer.

Eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion mit potenziell letalem Ausgang (definiert als behandlungsbedürftige Hypotonie, Angioödem, Atemnot, die eine bronchodilatierende Behandlung erforderlich machte oder generalisierte Urtikaria) trat bei 2 (< 1 %) Patienten auf. Bei 34 % der Patienten (17 % aller Therapiekurse) traten leichte Überempfindlichkeitsreaktionen auf. Diese leichten Überempfindlichkeitsreaktionen, hauptsächlich Flush und Hautausschlag, waren nicht behandlungsbedürftig und erforderten kein Absetzen von Paclitaxel.

Reaktionen an der Injektionsstelle während der intravenösen Verabreichung können zu lokalisiertem Ödem, Schmerzen, Erythem und Verhärtung führen. Gelegentlich kann Extravasation zu einer Cellulitis führen. Eine Hautabschuppung und/oder Hautablösung wurde berichtet, manchmal im Zusammenhang mit einer Extravasation. Es kann auch zu einer Depigmentierung der Haut kommen. Ein Wiederauftreten von Hautreaktionen an der Stelle einer vorhergegangenen Extravasation, wenn Paclitaxel an einer anderen Stelle injiziert wird (ein so genannter Recall), wurde selten berichtet. Eine spezifische Behandlung von Reaktionen, die durch extravasale Gabe auftreten, ist zur Zeit nicht bekannt.

Kombinationsbehandlung

Paclitaxel/Cisplatin

Die folgenden Angaben beziehen sich auf 2 große klinische Studien zur First-line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms (Paclitaxel + Cisplatin: 1050 Patientinnen), 2 Phase III Studien zur First-line Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms: in der einen wurde die Kombination mit Doxorubicin (Paclitaxel + Doxorubicin: 267 Patienten), in der anderen die Kombination mit Trastuzumab (eine geplante Subgruppenanalyse Paclitaxel + Trastuzumab: 188 Patientinnen) und auf 2 Phase-II-Studien zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC (Paclitaxel + Cisplatin: über 360 Patienten).

In der First-line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms traten bei Patientinnen, die mit Paclitaxel als Infusion über 3 Stunden gefolgt von Cisplatin behandelt wurden, Neurotoxizität, Arthralgie/Myalgie und Überempfindlichkeitsreaktionen häufiger und in schwererer Form auf als bei Patientinnen, die mit Cyclophosphamid gefolgt von Cisplatin behandelt wurden. Myelosuppression schien bei Verabreichung von Paclitaxel über 3 Stunden gefolgt von Cisplatin weniger häufig und weniger schwerwiegend zu sein als bei Verabreichung von Cyclophosphamid gefolgt von Cisplatin.

Paclitaxel/Doxorubicin

In der First-line Chemotherapie des metastasierenden Mammakarzinoms traten Neutropenie, Anämie, periphere Neuropathie, Arthralgie/Myalgie, Asthenie, Fieber und Diarrhöe nach Paclitaxel-Therapie (220 mg/m² als 3-stündige Infusion 24 Stunden nach Doxorubicin 50 mg/m²) häufiger und schwerwiegender auf als nach Standard FAC-Therapie (5-FU 500 mg/m², Doxorubicin 50 mg/m², Cyclophosphamid 500 mg/m²). Übelkeit und Erbrechen schienen mit dem Paclitaxel (220 mg/m²)/Doxorubicin (50 mg/m²)-Dosierungsschema weniger häufig und mit geringerem Schweregrad als mit dem Standard FAC-Schema aufzutreten. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann zur geringeren Häufigkeit und Schwere von Übelkeit und Erbrechen in der Paclitaxel/Doxorubicin-Gruppe beigetragen haben.

Bei Verabreichung von Doxorubicin in Kombination mit Paclitaxel bei metastasierendem Mammakarzinom wurde eine Minderung der Herzkontraktion (W20 % Verringerung der links-ventrikulären Ejektions-Fraktion) bei 15 % der Patienten gegenüber 10 % beim Standard FAC-Dosierungsschema beobachtet. Herzinsuffizienz wurde bei O1 % sowohl im Paclitaxel/Doxorubicin-als auch im Standard FAC-Arm beobachtet.

Kongestive Herzinsuffizienz wurde auch berichtet nach Kombination von Paclitaxel mit Doxorubicin bei unbehandelten Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom und keiner vorausgegangenen Chemotherapie.

Paclitaxel/Trastuzumab

Wenn Paclitaxel als 3-stündige Infusion in Kombination mit Trastuzumab zur First-line-Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms verabreicht wurde, wurden die folgenden Ereignisse häufiger berichtet als unter Paclitaxel-Monotherapie (unabhängig von einem Zusammenhang mit Paclitaxel oder Trastuzumab):

Herzinsuffizienz (8 % vs. 1 %), Infektion (46 % vs. 27 %), Schüttelfrost (42 % vs. 4 %), Fieber (47 % vs. 23 %), Husten (42 % vs. 22 %), Hautausschlag (39 % vs. 18 %), Arthralgie (37 % vs. 21 %), Tachykardie (12 % vs. 4 %), Diarrhoe (45 % vs. 30 %), Hypertonie (11 % vs. 3 %), Nasenbluten (18 % vs. 4 %), Akne (11 % vs. 3 %), Herpes simplex (12 % vs. 3 %), unbeabsichtigte Verletzungen (13 % vs. 3 %), Schlaflosigkeit (25 % vs. 13 %), Rhinitis (22 % vs. 5 %), Sinusitis (21 % vs. 7 %) sowie Reaktionen an der Injektionsstelle (7 % vs. 1 %). Einige dieser Unterschiede könnten auf eine höhere Anzahl und längere Dauer von Therapiekursen mit der Paclitaxel/Trastuzumab-Kombination gegenüber der Paclitaxel-Monotherapie zurückzuführen sein. Schwere Nebenwirkungen wurden für Paclitaxel/Trastuzumab und Paclitaxel-Monotherapie ähnlich häufig berichtet.

Wenn Paclitaxel in Kombination mit Trastuzumab bei Patienten, die zuvor mit Anthracyclinen behandelt wurden, angewandt wurde, erhöhte sich die Häufigkeit und Schwere einer Herzinsuffizienz im Vergleich zur Paclitaxel-Monotherapie (NYHA-Klasse I/II: 10 % vs. 0 %; NYHA-Klasse III/IV: 2 % vs. 1 %) und wurde selten mit Todesfällen in Verbindung gebracht (siehe Fachinformation von Trastuzumab). Außer in diesen seltenen Fällen sprachen alle Patienten auf eine angemessene medizinische Behandlung an.

Paclitaxel/Strahlentherapie

Bei Patientinnen, die gleichzeitig eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurde über eine Lungenentzündung (Strahlen-Pneumonitis) berichtet.

AIDS-assoziiertes KS

Mit Ausnahme von hämatologischen und hepatischen unerwünschten Wirkungen (siehe unten) waren die Häufigkeit und der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen im Allgemeinen bei KS-Patienten (in einer klinischen Studie mit 107 Patienten) und Patienten, die eine Paclitaxel-Monotherapie gegen andere solide Tumore erhielten, ähnlich.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Knochenmarkssuppression war die häufigste dosislimitierende Toxizität. Neutropenie ist die wichtigste hämatologische Toxizität. Während des ersten Behandlungszyklus kam es bei 20 % der Patienten zu einer schweren Neutropenie (< 500 Zellen/mm³). Über den gesamten Behandlungszeitraum wurde bei 39 % der Patienten eine schwere Neutropenie beobachtet. Bei 41 % der Patienten dauerte die Neutropenie länger als 7 Tage und bei 8 % der Patienten länger als 30-35 Tage an. Bei allen nachbeobachteten Patienten klang die Neutropenie innerhalb von 35 Tagen ab. Die Inzidenz einer mindestens 7 Tage dauernden Grad-4-Neutropenie betrug 22 %.

Neutropenisches Fieber in Zusammenhang mit Paclitaxel trat bei 14 % der Patienten und 1,3 % der Behandlungszyklen auf. Während der Paclitaxel-Anwendung kam es in Zusammenhang mit dem Arzneimittel zu 3 septischen Zwischenfällen (2,8 %) mit tödlichem Ausgang.

Thrombozytopenie wurde bei 50 % der Patienten beobachtet, bei 9 % in schwerer Form (< 50.000 Zellen/mm³). Nur bei 14 % der Patienten kam es im Verlauf der Behandlung mindestens einmal zu einem Abfall der Blutplättchenzahl unter 75.000 Zellen/mm³. Von Blutungen in Zusammenhang mit Paclitaxel berichteten < 3 % der Patienten, hämorrhagische Zwischenfälle traten jedoch lokalisiert auf.

Anämie (Hb < 11 g/dl) wurde bei 61 % der Patienten beobachtet, bei 10 % in schwerer Form (Hb < 8 g/dl). Bei 21 % der Patienten war eine Erythrozyten-Transfusion erforderlich.

Leber- und Gallenerkrankungen

Unter den Patienten (mehr als die Hälfte der Patienten erhielten Protease-Inhibitoren) mit normalen Ausgangswerten der Leberfunktion wurden bei 28 % eine Erhöhung der Bilirubinwerte, bei 43 % eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase und bei 44 % eine Erhöhung der AST (SGOT)-Werte beobachtet. Bei jedem dieser Parameter waren die Werte in 1 % der Fälle stark erhöht.

4.2 Gegenmaßnahmen

Setzen Sie sich beim Auftreten von Nebenwirkungen bitte sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung und besprechen Sie das weitere Vorgehen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.

5. Wie ist Ribotax^® aufzubewahren?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und der Faltschachtel angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nach Anbruch bei einer Temperatur von 25 C 28 Tage haltbar.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 27 h bei 2-8 °C sowie 25 °C nachgewiesen.

Bei Mehrfachentnahme liegt es in der Verantwortung des Anwenders, aseptische (keimfreie) Bedingungen einzuhalten.

Stand der Information

Dezember 2005

Versionscode: Z06