Document: 08.03.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 08.03.2010   Fachinformation (deutsch)
• 03.04.2009   Fachinformation (deutsch)

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^{Fachinformation}

Rifa parenteral 300 mg,

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Rifa parenteral 600 mg,

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Rifampicin-Natrium

Rifa parenteral 300 mg:

1 Durchstechflasche mit 313,2 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 308,2 mg Rifampicin-Natrium (entspricht 300 mg Rifampicin).

Rifa parenteral 600 mg:

1 Durchstechflasche mit 626,4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 616,4 mg Rifampicin-Natrium (entspricht 600 mg Rifampicin).

Sonstige Bestandteile: Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Rötliches Pulver und klares, durchsichtiges Lösungsmittel

Die rekonstituierte Infusionslösung ist rötlich.

Zur Behandlung aller Formen der Tuberkulose mit Erregerempfindlichkeit gegen Rifampicin, immer in Kombination mit weiteren gegen die Tuberkuloseerreger wirksamen Chemotherapeutika.

Die allgemein anerkannten Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen und speziell antimykobakteriellen Wirkstoffen bei der Behandlung mykobakterieller Infektionen sind zu beachten.

Therapie der Tuberkulose

Rifampicin wird zur Therapie der Tuberkulose im Rahmen der Standardtherapie (siehe unten, „Dauer der Anwendung“) oder in anderen Kombinationsregimen in folgender Dosierung eingesetzt:

Altersgruppe	Tagesdosis in mg/kg Körpergewicht	Zur Beachtung
Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre	10	Die Tagesdosis bei Erwachsenen soll nicht unter 450 mg liegen und 600 mg nicht über­schreiten.
Kinder von 6 bis12 Jahren	10 bis 20	Bei langfristiger Therapie der Tuberkulose sollen 450 mg pro Tag nicht überschritten werden.
Säuglinge nach Vollendung des 2. Lebensmonats, Kleinkinder und Kinder bis 6 Jahre	15

Im Rahmen der Standardtherapie der Tuberkulose wird Rifampicin in der 8-wöchigen Initialphase mit weiteren antimykobakteriell wirksamen Antiinfektiva wie Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol oder Streptomycin, in der sich anschließenden 4-monatigen Stabilisierungsphase mit Isoniazid allein kombiniert.

Frühgeborene, Neugeborene und Säuglingevor Vollendung des 2. Lebensmonats

Erfahrungen über die Anwendung von Rifa parenteral 300 mg und Rifa parenteral 600 mg an Früh- und Neugeborenen sowie Säuglingen vor Vollendung des 2. Lebensmonatsliegen noch nicht vor. Diese Patienten sollen daher vorerst nichtmit Rifa parenteral 300 mg und Rifa parenteral 600 mg behandelt werden.

Säuglinge ab 3 Monaten, Kleinkinder und Kinder

Klinische Erfahrungen über die parenterale Anwendung von Rifa parenteral 300 mg und Rifa parenteral 600 mg bei Erwachsenenliegen in großem, bei Kinderndagegen erst in begrenztem Umfang vor.

Es besteht jedoch kein Anlass zu der Annahme, dass Rifa parenteral 300 mg und Rifa parenteral 600 mg bei Kindern weniger gut verträglich wären als bei Erwachsenen.

Ältere Patienten
Siehe Abschnitt 4.4

Dosierung bei intermittierender Therapie der Tuberkulose
Die intermittierende Therapie der Tuberkulose sollte nur in begründeten Ausnahmefällen und bei Erregern mit voller Sensitivität gegen die Erstlinientherapeutika eingesetzt werden.

Erwachsene:
Intermittierende Dosis bei 3-maliger Verabreichung pro Woche:
10 (8 bis 12) mg/kg Körpergewicht, wobei die maximale Tagesdosis wie auch bei der täglichen Therapie 600 mg nicht übersteigen sollte.

Intermittierende Dosis bei 2-maliger Verabreichung pro Woche:
10 (8 bis 12) mg/kg Körpergewicht, wobei die maximale Tagesdosis wie auch bei der täglichen Therapie 600 mg nicht übersteigen sollte.

Dosierung nach Therapieunterbrechung

Der Wiederbeginn der Gabe von Rifampicin nach einer Therapieunterbrechung im Rahmen der täglichen Therapie der Tuberkulose sollte einschleichend erfolgen. Erwachsene erhalten am ersten Tag 50 bis 150 mg mit sukzessiver Steigerung der Dosis (z. B. um 50 bis 150 mg täglich) bis zur gewünschten Dosis. Zu Risiken bei Wiederaufnahme der Therapie mit Rifampicin (Flu-Syndrom) siehe auch Abschnitt 4.4.

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion:

Bei leichteren Leberfunktionsstörungen (Transaminasewerte < 100 U/l können als Richtwert angesehen werden unter gleichzeitiger Beachtung zusätzlicher individueller Patientenmerkmale, siehe Abschnitt 4.4) sollte die Therapie mit einschleichender Dosierung, d. h. Steigerung von 75 mg/d auf 450 bis 600 mg/d in 3 bis 7 Tagen (Erwachsene) begonnen und fortgesetzt werden unter engmaschiger Kontrolle der Leberfunktion (Verbleib der Transaminasewerte unter dem obersten Grenzwert 100 U/l neben anderen Parametern) (siehe Abschnitt 5.2). Bei stärker eingeschränkter Leberfunktion (Transaminasen > 100 U/l neben anderen Parametern) ist Rifampicin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann Rifampicin unter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, ohne Dosisanpassung verabreicht werden. Dies gilt auch für Dialysepatienten (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei gleichzeitig vorliegender eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion:

Bei gleichzeitig vorliegender leichter Einschränkung der Leberfunktion (Transaminasewerte < 100 U/l unter gleichzeitiger Beachtung zusätzlicher individueller Patientenmerkmale, siehe oben und Abschnitt 4.4) und eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Therapie mit Rifampicin unter Serumspiegelbestimmungen sowie engmaschiger Kontrolle der Leberfunktion durchgeführt werden.

Bei stärker eingeschränkter Leberfunktion ist Rifampicin unabhängig von der Nierenfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Rifa parenteral 300 mg und Rifa parenteral 600 mg wird als Infusion appliziert.

Wegen der raschen bakteriellen Resistenzentwicklung bei Monotherapie ist Rifampicin immer Bestandteil einer Kombinationstherapie (siehe Abschnitt 4.4).

Herstellung der Infusionslösung

Angaben zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung siehe Abschnitt 6.6.

Die zubereitete Infusionslösung sollte innerhalb von 4 bis 6 Stunden zur intravenösen Dauertropfinfusion verwandt werden (siehe Abschnitt 6.2). Die Infusionszeit sollte sich über 1 bis 3 Stunden erstrecken.

Dauer der Anwendung

Im Rahmen der Standardtherapie der Tuberkulose wird Rifampicin über die gesamte Dauer von 6 Monaten gegeben.

Therapieregime der Tuberkulose, in denen dem Ergebnis der Resistenztestung entsprechend die Kombinationspartner von Rifampicin modifiziert werden, müssen in unterschiedlichem Ausmaß verlängert werden, sodass sich auch der Einsatz von Rifampicin verlängert.

Die Behandlung mit parenteralen Präparaten wie Rifa parenteral 300 mg und Rifa parenteral 600 mg wird im Allgemeinen auf 2 bis 3 Wochen beschränkt. Es bestehen jedoch nach den bisher vorliegenden klinischen Erfahrungen keinerlei Hinweise darauf, dass eine länger dauernde Anwendung zum vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen könnte. Ausnahmen davon sind Venenreizungen am Infusionsort.

Im Anschluss an die parenterale Behandlung wird bei Fortbestehen der Indikation auf eine orale Therapie mit Rifampicin umgestellt.

• Schwere Leberfunktionsstörungen wie Verschlussikterus, Hepatitis und Leberzirrhose

• Gleichzeitige Therapie mit den Proteinaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Saquinavir und Tipranavir – mit wie auch ohne Ritonavir (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

• Gleichzeitige Therapie mit dem potenziell leberschädigenden Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum Voriconazol (siehe Abschnitt 4.5).

• Gleichzeitige Therapie mit dem potenziell leberschädigenden Narkosemittel Halothan (siehe Abschnitt 4.5)

Durch Rifampicin-Monotherapie wird eine rasche Resistenzentwicklung (Einstufen-Resistenz) bei Mykobakterien und anderen Erregern hervorgerufen (siehe Abschnitt 5.1). Um die Entwicklung und Verbreitung von Bakterienstämmen mit Rifampicin-Resistenz zu verhindern, ist Rifampicin immer mit mindestens einem weiteren Antibiotikum/Chemotherapeutikum zu kombinieren.

Säuglinge vor Vollendung des 2. Lebensmonats

Rifa parenteral 300 mg und Rifa parenteral 600 mg sollte aufgrund mangelnder Erfahrung bei Früh- und Neugeborenen sowie bei Säuglingen vor Vollendung des 2. Lebensmonats nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5):

Aufgrund einer Induktion des arzneimittelabbauenden Systems kann Rifampicin den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen bzw. ist auch eine Beeinflussung der Verstoffwechselung von Rifampicin selbst durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel möglich.

Bei Beginn, aber auch bei Beendigung einer Rifampicintherapie kann es daher notwendig werden, die Dosis gleichzeitig verabreichter Arzneimittel, vor allem solcher mit enger therapeutischer Breite, anzupassen – abhängig vom Einfluss des Rifampicins auf deren Metabolismus (siehe Abschnitt 4.5).

Proteaseinhibitoren

Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit Proteaseinhibitoren (sowohl in Form von Monoarzneimitteln als auch fixer Kombinationen, siehe Abschnitt 4.3) kann aufgrund der Cytochrom-P450-Stoffwechselaktivität beider Partner zu einer Reduktion der Plasmakonzentration und somit der AUC der Proteaseinhibitoren führen mit der Folge eines Versagens der antiretroviralen Therapie. Gleichzeitig ist das Potenzial für eine Lebertoxizität unterschiedlichen Ausmaßes für die einzelnen Substanzen und deren Kombinationen erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Nicht-nucleosidische Reverse Transkriptaseinhibitoren (NNRTI):

Nevirapin

Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit Nevirapin wird nicht empfohlen, da nur wenige klinische Daten zur Dosisanpassung von Nevirapin bei gleichzeitiger Therapie mit Rifampicin verfügbar sind. Tritt bei Patienten, die mit Nevirapin behandelt werden eine Tuberkuloseinfektion auf, sollte ein Therapieregimen mit Rifabutin in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5, Tab. 2a).

Etravirin

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit Etravirin wird nicht empfohlen. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, da die Anwendung von Etravirin nur in Kombination mit geboosterten Proteaseinhibitoren zugelassen ist, deren gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin wiederum kontraindiziert ist (siehe Abschnitt 4.5, Tab. 2a).

Nucleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI)

Für die gleichzeitige Anwendung mit NRTIs wurde nicht für jeden Wirkstoff untersucht, da aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften der NRTIs in der Regel keine Wechselwirkungen zu erwarten sind (siehe Abschnitt 4.5, Tab. 2b).

Abacavir

Für die gleichzeitige Anwendung mit Abacavir (Elimination über UDP-Glucuronyltransferase) wurde eine leichte Erhöhung der Plasmaspiegel nachgewiesen, eine klinische Konsequenz ist jedoch nicht bekannt.

Chemokinrezeptor-5-Antagonisten

Maraviroc

Für Maraviroc, den einzigen Vertreter dieser Klasse, muss bei gleichzeitiger Einnahme/Anwendung mit Rifampicin eine geeignete Dosisanpassung durchgeführt werden (siehe auch Abschnitt 4.5, Tab. 2b).

Integrasehemmer

Raltegravir

Raltegravir, der einzige Vertreter dieser Klasse, kann mit Vorsicht gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden, eine Dosisanpassung ist (wegen dessen therapeutischer Breite) nicht erforderlich (siehe auch Abschnitt 4.5, Tab. 2b).

Paracetamol

Im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung von Rifampicin und Paracetamol kann es zu ei­ner Leberschädigung durch üblicherweise unschädliche Dosen von Paracetamol kommen. Die Verabreichung von Paracetamol unter Rifampicintherapie sollte daher nur unter strenger Nu­tzen-Risiko-Abschätzung und unter besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Vitamin D

Rifampicin beeinträchtigt den Vitamin-D-Stoffwechsel. Symptome einer Erkrankung der Knochen sind erst bei längerer Rifampicingabe (> 1 Jahr) zu erwarten; im Falle einer Supplementierung mit Vitamin D sind Kontrollen der Serum-Calcium-Spiegel, der Serum-Phosphat-Spiegel sowie der Nierenfunktion erforderlich.

Kontrazeption

Auf Grund der Wechselwirkung zwischen Rifampicin und Östrogen/Gestagen ist die empfängnisverhütende Wirkung oraler hormoneller Kontrazeptiva gestört. Unter der Therapie mit Rifampicin müssen andere, nicht hormonelle, kontrazeptive Maßnahmen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Hepatotoxizität, Unterernährung, Alkoholismus

Bei einer Therapie mit Rifampicin lässt sich in etwa 5 bis 20 % der Behandelten ein Transaminasenanstieg feststellen. Verbleiben die Transaminasewerte < 100 U/l, kann es trotz Fortsetzung der Therapie wieder zur Normalisierung der Werte kommen. Bei Zunahme der Transaminasen über 100 U/l, Anstieg der Bilirubinkonzentrationen und entsprechender klinischer Symptomatik ist ein sofortiges Absetzen des Rifampicins geboten, da tödliche Leberdystrophien beobachtet worden sind (siehe Abschnitt 4.8). Nach einer entsprechenden Therapiepause wird dann die erneute Gabe von Rifampicin unter Umständen wieder vertragen.

Bei leichteren oder chronischen Leberfunktionsstörungen darf Rifampicin nur mit besonderer Vorsicht und unter strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung angewendet werden.

Bei Patienten mit Alkoholabusus ist aufgrund einer potenziellen Vorschädigung der Leber eine strenge Nutzen-Risiko-Abschätzung durchzuführen.

Hinsichtlich des Auftretens eines Ikterus bzw. einer Hepatomegalie sind vor allem ältere Patienten und Patienten mit vorbestehenden Leberschäden, wie z.B. bei Alkoholabusus, gefährdet.

Bei älteren und bei unterernährten Patienten ist vor Therapiebeginn eine strenge Nutzen–Risiko-Abschätzung durchzuführen.

Bei allen Patienten, insbesondere jedoch bei den genannten Risikogruppen, sind während des Einsatzes der für die Therapieregime der Tuberkulose üblichen Kombinationspartner von Rifampicin wie Isoniazid, Pyrazinamid und Protionamid regelmäßige Leberenzym- und Bilirubinkontrollen durchzuführen, um eine mögliche Schädigung der Leber auf Grund des den genannten Arzneimitteln eigenen lebertoxischen Potenzials frühzeitig erkennen zu können.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei leichten Überempfindlichkeitsreaktionen wie beispielsweise Fieber, Hautrötungen, Pruritus oder Urtikaria kann nach einer Unterbrechung der Therapie und dem Abklingen der Symptome eine Weiterbehandlung möglich sein.

Beim Auftreten schwerwiegender Unverträglichkeitsreaktionen wie Thrombozytopenie, die sich eventuell auch als Nasenbluten äußern kann, Purpura, hämolytischer Anämie, Dyspnoe, asthmaartigen Anfällen, Schock und Nierenversagen ist Rifampicin sofort und endgültig abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8) und die erforderlichen Notfallmaßnahmen sind einzuleiten. Zerebrale Blutungen und Todesfälle wurden in Fällen berichtet, in denen die Rifampicinbehandlung nach Auftreten einer Purpura fortgeführt oder wieder aufgenommen wurde.

Bei Wiederaufnahme einer Rifampicin-Behandlung nach kurzer oder längerer Unterbrechung oder bei intermittierender Therapie kann eine hyperergische Sofortreaktion mit grippeähnlichen Symptomen (Flu-Syndrom), die mit gravierenden Komplikationen wie Schock oder Nierenversagen einhergehen können, eintreten (siehe Abschnitt 4.8).

Das Flu-Syndrom wird fast ausschließlich bei intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicinanwendung beobachtet und tritt umso häufiger auf, je höher die einzelnen Dosen und je länger das dazwischen liegende Intervall waren.

Es tritt meist 3 bis 6 Monate nach Beginn einer intermittierenden Therapie auf und äußert sich in Symptomen wie Kopfschmerzen und allgemeinem Schwächegefühl, Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen, Muskel- und Gelenkschmerzen. Die Symptome treten 1 bis 2 Stunden nach der Anwendung auf und dauern bis zu 8 Stunden, in Einzelfällen darüber hinaus, an (siehe Abschnitt 4.2und 4.8). Es kann in fast allen Fällen durch Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Rifampicinanwendung zum Verschwinden gebracht werden.

Aus diesen Gründen muss bei Wiederaufnahme der Therapie nach Unterbrechung, beim Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Anwendung und bei Wiederholung der Therapie Rifampicin einschleichend dosiert werden (siehe Abschnitt 4.2und 4.8).

Patienten sollten über die Risiken eines unbegründeten eigenmächtigen Therapieabbruchs und vor allem über die Risiken eines Neubeginns der Therapie ohne ärztliche Kontrolle informiert werden.

Rifampicin und Porphyrie

Rifampicin besitzt eine porphyrinogene Wirkung. Die Anwendung bei Genträgern einer akuten, intermittierenden Porphyrie (AIP), einer Porphyria variegata (PV) und einer hereditären Koproporphyrie (HKP) bedarf besonderer Vorsichtsmaßnahmen. Die Reaktionen betroffener Patienten fällt sehr individuell aus und ist offensichtlich abhängig von der individuellen Zugehörigkeit zu einer der Risikogruppen und von dem Grad der Aktivierung in unterschiedlichen Phasen des hepatischen Porphyrieprozesses. Die Wirkung auf den Porphyrinstoffwechsel sollte durch Untersuchungen auf Porphyrinvorläufer und Porphyrine im Urin regelmäßig kontrolliert werden. In jedem Fall sollte der Rat eines Porphyrie-Experten eingeholt werden.

Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt

Während bzw. nach Abschluss der Therapie mit Rifampicin kann eine antibiotikaassoziierte Kolitis auftreten, die lebensbedrohlich sein kann. In diesem Fall muss eine Beendigung der Gabe von Rifampicinin Abhängigkeit von der Indikation erwogen und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Peristaltikhemmende Arzneimittel sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.8).

Wirkung auf Körperflüssigkeiten

Rifampicin hat eine intensiv bräunlich rote Eigenfarbe, wodurch es nach Anwendung des Arzneimittels mit diesem Wirkstoff zu einer Verfärbung von Körperflüssigkeiten wie Speichel, Schweiß, Tränenflüssigkeit und der Ausscheidungsprodukte Urin und Stuhl kommt. Hierdurch kann es z.B. zu einer dauerhaften gelborangen Verfärbung von weichen Kontaktlinsen und auch zur Verfärbung von Kleidung kommen.

Kontrolle der Nierenfunktion

Die regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion (z. B. Serumkreatinin-Bestimmung) ist vor allem bei längerfristiger Anwendung von Rifampicin erforderlich.

Das Auftreten eines akuten Nierenversagens, einer interstitiellen Nephritis sowie von Tubulusnekrosen während der Therapie mit Rifampicin wurde berichtet. Ein sofortiger und endgültiger Therapieabbruch ist in solchen Fällen erforderlich. Im Allgemeinen kommt es nach Absetzen der Therapie zu einer Normalisierung der Nierenfunktion.

Kontrolle des Blutbildes

Regelmäßige Blutbildkontrollen müssen ebenfalls durchgeführt werden, da unter Rifampicintherapie unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf Blut und Blutbestandteile auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Bei der Anwendung von Rifampicin in den letzten Wochen der Schwangerschaft kann das Risiko postnataler Blutungen bei der Mutter aufgrund einer durch den Geburtsvorgang erhöhten Blutungsneigung und beim Neugeborenen aufgrund einer noch unzureichenden Vitamin-K-Versorgung und dadurch unzureichender Produktion von Gerinnungsfaktoren erhöht sein. Daher sind regelmäßige Kontrollen des Blutbildes erforderlich sowie auch die Bestimmung der Gerinnungsparameter.

Eine Behandlung mit Vitamin K kann in solchen Fällen angezeigt sein.

Alkohol

Während der Anwendung von Rifa parenteral 300 mg oder Rifa parenteral 600 mg sollte möglichst kein Alkohol getrunken werden.

Laborchemische Untersuchungen und Diagnostik

Mikrobiologische Bestimmungen von Vitamin B₁₂und Folsäure sind nicht verwertbar.

Rifampicin kann kompetitiv die Bromsulfophtalein-Ausscheidung hemmen und damit eine Leberfunktionsstörung vortäuschen. Der Bromsulfophtalein-Test zur Prüfung der exkretorischen Leberfunktion kann daher während der Therapie mit Rifampicin nicht angewandt werden.

Rifampicin verursacht falsch positive Ergebnisse im Immunoassay zur Bestimmung von Opiaten im Urin.

Röntgenkontrastmittel

Rifampicin kann die Gallenausscheidung von Röntgenkontrastmitteln, die für die Gallenblasen-untersuchung verwendet werden, verzögern, ohne dass dies eine klinische Relevanz für die Untersuchung hat.

Sonstige Warnhinweise

Rifa parenteral 300 mg und Rifa parenteral 600 mg enthalten Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h., sie sind nahezu „natriumfrei".

Rifampicin beeinflusst den Metabolismus zahlreicher, gleichzeitig verabreichter Wirkstoffe, wobei mehrere Mechanismen als Ursache der Wechselwirkungen diskutiert werden:

- Rifampicin induziert das Cytochrom-P450-System der Leber. Die vermehrte Bildung des Isoenzymkomplexes CYP3A4 wird dabei über den Pregnan X-Rezeptor (PXR) und in geringerem Maße über den Constitutive Androstane Rezeptor (CAR) vermittelt. Auch eine Reihe weiterer CYP-Isoenzyme werden durch Rifampicin induziert (z. B. CYP2A, CYP2B, CYP2C).

- Rifampicin erhöht die UPD-Glucuronosyl-Transferase 1 A, welche die Glucuronidierung einer Reihe von Substanzen in der Niere katalysiert.

- Rifampicin beeinflusst wahrscheinlich den zellulären Transport von Wirkstoffen, vermittelt durch eine Wirkung auf das Transportprotein p-Glykoprotein.

Rifampicin selbst wird bei gleichzeitiger Gabe bestimmter anderer Wirkstoffe in seinem Metabolismus beeinflusst, sodass es zu einer Erhöhung oder Erniedrigung seiner Bioverfügbarkeit mit Auswirkungen auf die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Rifampicin kommen kann.

Es sind daher in jedem Einzelfall die Wechselwirkungen mit den – auch zur Behandlung von Be­gleiterkrankungen – verabreichten Substanzen und der Verlauf der Grund- sowie der Begleiterkran­kungen zu überprüfen und durch im jeweiligen Einzelfall geeignete Maßnah­men wie Drug Monitoring und klinische bzw. apparative Kontrollen zu überwachen. Gegebenenfalls kann eine Anpassung der Dosis der Begleitmedikation erforderlich werden. Insbesondere nach Beendi­gung der gleichzeitigen Rifampicin-Anwendung muss auf die Notwendigkeit einer erneuten Dosis­anpassung der Begleitmedikation geachtet werden.

Aufgrund der Vielzahl der Wechselwirkungen und der unterschiedlichen klinischen Konsequenz werden im Folgenden die nach derzeitigem wissenschaftlichen Kenntnisstand bekannten und klinisch relevanten Wechselwirkungspartner mit den nach derzeitigem wissenschaftlichem Kenntnisstand bekannten Wechselwirkungsmechanismen tabellarisch (Tabelle 1, Tabelle 2a, Tabelle 2b) aufgeführt.

Tabelle 1

Arzneistoffgruppen/Arzneistoffe (Spalte 1) mit Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Rifampicin

In Spalte 1 werden Arzneistoffgruppen und/oder dazugehörige Arzneimittel aufgeführt.

In Spalte 2 wird die Auswirkung auf Rifampicin folgendermaßen beschrieben.

▲: Steigt

▼: Sinkt

AUC: Fläche unter der Kurve

C_max: Maximale Wirkstoffkonzentration im Blut

In Spalte 3 wird die gleichzeitige Anwendung hinsichtlich ihrer Bedeutung indiziert:

Index 2: Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Index 3: Gleichzeitige Anwendung unter Beachtung von Vorsichtsmaßnahmen möglich

In Spalte 4 wird die klinische Konsequenz angegeben.

Arzneistoffgruppe/ Arzneistoff	Wirkung auf Rifampicin	Index	Klinische Konsequenz
Antibiotika/Antiinfektiva
Cotrimoxazol (Trimethoprim/ Sulfamethoxazol)	Clearance ▼, Serumkonzentration und AUC ▲, Cmax ▲	2	Hepatotoxizität ▲, Monitoring der Leberfunktion angezeigt
Urikosurika
Probenecid	Serumkonzentration ▲	2	Hepatotoxizität ▲, Monitoring der Leberfunktion angezeigt

Tabelle 2a:

Auswirkungen (Spalte 2) von Rifampicin auf diejenigen Arzneistoffgruppen/Arzneistoffe (Spalte 1), für die die gleichzeitige Einnahme mit Rifampicin kontraindiziert (Index 1 in Spalte 3) oder nicht empfohlen (Index 2 in Spalte 3) ist und klinische Konsequenzen (Spalte 4).

Arzneistoffgruppe/ Arzneistoff	Wirkung auf den Wechselwirkungspartner	Index	Klinische Konsequenz
Alpha-1-Antagonisten
Bunazosin	Plasmakonzentration und AUC ▼	2	Wirkung▼
Anthelmintika
Praziquantel	Serumkonzentration ▼	2	In-vivo-Studie gibt Hinweis, dass bei gleichzeitiger Anwen­dung Wirkung ▼
Antibiotika	(siehe auch Tabelle 2b)
Telithromycin	AUC ▼, Cmax ▼	2	Therapieversagen möglich
Antimalariamittel
Atovaquon	Serumkonzentration ▼	2	Wirkung ▼ Theoretische Überlegungen lassen vermuten, dass eine gleichzeitige Einnahme/ Anwendung bis zum voll­ständigen Wirkungsverlust von Atovaquon führen kann.
Chinin	Clearance ▲	2	Wirkung ▼
Mefloquin	AUC ▼	2	In-vivo-Studie gibt Hinweis, dass die gleichzeitige Einnahme/Anwendung wegen möglichem Therapieversagen und Resistenzentwicklung von Plasmodium falciparum vermieden werden sollte.
Antimykotika	(siehe auch Tabelle 2b)
Itraconazol	AUC ▼	2	Therapieversagen möglich
Ketoconazol	AUC ▼, Cmax ▼	2	Therapieversagen möglich
Voriconazol (siehe Abschnitt 4.3)	Cmax ▼ 93 %, AUC ▼ 96 %	1	Therapieversagen
Benzodiazepine und Analoga	(siehe auch Tabelle 2b)
Brotizolam	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	2	In-vivo-Studie gibt Hinweise auf möglichen Wirksamkeitsverlust, die gleichzeitige Einnahme/Anwendung sollte vermieden werden.
Midazolam	Metabolische Clearance ▲	2	Wirkungsverlust
Calciumantagonisten	(siehe auch Tab. 2b)
Nifedipin	AUC ▼, Bioverfügbarkeit ▼	2	Therapieversagen möglich
Verapamil	AUC ▼, Cmax ▼	2	Therapieversagen möglich
Hormonale Kontrazeptiva
mit Norethisteron, Mestranol und Ethinylestradiol	Wirkung ▼	2	Wirkungsverlust (siehe Abschnitt 4.4)
Immunsuppressiva
Cyclosporin		2	In-vivo-Studie gibt Hinweis, dass Wirk­samkeit ▼, (Risiko der Transplantat-Absto­ßung)
Everolimus	Serumkonzentration ▼, AUC ▼, Clearance ▲	2	In-vivo-Studie gibt Hinweis, dass Wirk­samkeit ▼
Sirolimus	AUC ▼, Cmax ▼	2	Engmaschige Überwachung der Wirksamkeit
Tacrolimus	AUC ▼	2	Engmaschige Überwachung der Wirksamkeit
Temsirolimus	Metabolit (Sirolimus): AUC ▼, Cmax ▼	2	Engmaschige Überwachung der Wirksamkeit
Lipidsenker	(siehe auch Tab. 2b)
Simvastatin	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	2	Wirkung ▼
Narkosemittel
Halothan		1	Hepatotoxizität ▲
Neuroleptika
Clozapin	Serumspiegel ▼	2	Engmaschige Überwachung der Wirksamkeit
Haloperidol	Serumkonzentration ▼	2	In-vivo-Studie gibt Hinweis, dass Wirk­samkeit ▼
Risperidon	Plasmakonzentration ▼	2	Therapieversagen möglich
Nicht-nucleosidische Reverse-Transkrip­tase-Inhibitoren (NNRTI)	(siehe Tab. 2b)
Etravirin	Nicht untersucht	2	Kombination nicht empfohlen, siehe Abschnitt 4.4
Nevirapin	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼, Cmax ▼	2	Kombination nicht empfohlen, stattdessen sollte Therapieregimen mit Rifabutin in Betracht gezogen werden, siehe Abschnitt 4.4
Proteaseinhibitoren	(siehe auch Abschnitt 4.4)
Amprenavir	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	1	Reduktion der AUC um 82%, Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor
Atazanavir	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	1	Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor
Darunavir	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	1	Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor
Fosamprenavir	Auf Basis von Informationen zu anderen Proteaseinhibitoren ist eine Reduktion der Plasmakonzentration und AUC zu erwarten.	1	Therapieversagen, Resistenzentwicklung gegen den Proteaseinhibitor
Indinavir	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	1	Reduktion der AUC um 92 %, Therapiever­sagen, Resistenz­ent­wicklung gegen den Proteaseinhibitor
Lopinavir	Plasmakonzentration▼	1	Reduktion der Plasma­konzentration um 90 % bei gleichzeitiger Gabe einer Kombina­tion aus Lopina­vir/Ritonavir und Ri­fampicin, Therapiever­sagen, Resistenz­ent­wicklung gegen den Proteaseinhibitor
Nelfinavir	Plasmakonzentration ▼, AUC ▼	1	Reduktion der AUC um 82 %, Therapiever­sagen, Resistenz­ent­wicklung gegen den Proteaseinhibitor
Saquinavir und Ritonavir	Für jede Substanz: Plasma­konzentration, AUC ▼	1	Lebertoxizität ▲ bei gemeinsamer Ein­nahme/Anwendung beider Substan­zen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin mit der Kombination aus Rito­navir und Saquina­vir ist kontraindiziert. Reduktion der AUC um 35 bzw. 80 %.
Tipranavir	Auf Grundlage theoreti­scher Überlegungen ist eine Reduktion der Plasmakonzentration und AUC zu erwarten.	1	The­rapieversagen, Resistenzentwick­lung gegen den Pro­tea­seinhibitor
Tyrosinkinaseinhibitoren
Gefitinib	AUC ▼, Cmax ▼	2	Therapieversagen möglich
Imatinib	AUC ▼, Cmax ▼	2	Therapieversagen möglich

Tabelle 2b:

Arzneistoffgruppen und/oder dazugehörige Arzneimittel (Spalte 1 und 2), die nur unter Überwachung ihrer Wirksamkeit und Sicherheit gleichzeitig mit Rifampicin angewendet/eingenommen werden sollten.

Arzneistoffgruppe	Dazugehörige Arzneistoffe
ACE-Hemmer	Enalapril
Analgetika	Codein, Diclofenac, Fentanyl, Methadon, Morphin, Paracetamol (siehe auch Abschnitt 4.4)
Angiotensin-Antagonisten	Losartan
Antiarrhythmika	Amiodaron, Chinidin, Disopyramid, Mexiletin, Propafenon, Tocainid
Antiasthmatika	Theophyllin (Theophyllin-Ethylendiamin)
Antibiotika (siehe auch Tabelle 2a)	Clarithromycin, Chloramphenicol, Doxycyclin, Linezolid, Metronidazol, Moxifloxacin, Sulfasalazin
Antidepressiva	Amitryptilin, Citalopram, Nortryptilin, Sertralin
Antidiabetika	Gliclazid, Glimepirid, Nateglinid, Pioglitazon, Repaglinid, Rosiglitazon, Sulfonylharnstoffe (z. B. Glibenclamid)
Antiemetika	Ondansetron
Antiepileptika	Lamotrigin, Phenytoin
Antilepramittel	Dapson
Antimalariamittel	Chloroquin
Antimykotika (siehe auch Tabelle 2a)	Caspofungin, Fluconazol, Terbinafin
Antiöstrogene	Tamoxifen, Toremifen
Antipsychotika/Neuroleptika	Quetiapin
Antirheumatika	Celecoxib, Etoricoxib, Rofecoxib
Antituberkulotika	Isoniazid, Protionamid
Benzodiazepine und Analoga (siehe auch Tabelle 2a)	Buspiron, Diazepam, Lorazepam, Nitrazepam, Triazolam
Betablocker	Bisoprolol, Carvedilol, Celiprolol, Metoprolol, Propranolol, Talinolol
Calciumantagonisten (siehe auch Tabelle 2a)	Diltiazem, Lercanidipin, Manidipin, Nilvadepin, Nisoldipin
Chemokinrezeptor-5-Antagonist	Maraviroc (siehe auch Abschnitt 4.4)
Corticosteroide	Cortison, Dexamethason, Fludrocortison, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison
Cumarine	Phenprocoumon, Warfarin
Endothelinantagonisten	Bosentan
H1-Antihistaminika	Fexofenadin
H2-Rezeptorantagonisten	Cimetidin, Ranitidin
Herzglykoside	Digitoxin, Digoxin
Hormone	Levothyroxin
Hypnotika	Zaleplon, Zolpidem, Zopiclon
Immunsuppressiva	Azathioprin, Leflunomid, Mycophenolat
Integrasehemmer	Raltegravir (siehe auch Abschnitt 4.4)
Lipidsenker	Atorvastatin, Clofibrat, Ezetimib, Fluvastatin, Pravastatin
Lokalanästhetika	Ropivacain
Muskelrelaxanzien	Tizanidin
Nebenschilddrüsenantagonist	Cinacalcet
Nicht-nucleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) (siehe auch Tab. 2a)	Efavirenz
Nucleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI)	Abacavir, Didanosin, Emtrizitabin, Lamivudin, Stavudin, Zidovudin (siehe auch Abschnitt 4.4)
Nucleotid-analoge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NTRTI)	Tenofovir
Thrombozytenaggregationshemmer	Clopidogrel
Vitamine	Vitamin D (siehe auch Abschnitt 4.4)
Zytostatika	Bexaroten, Irinotecan, Ifosfamid

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Während der Therapie mit Rifampicin muss das Eintreten einer Schwangerschaft vermieden und daher eine sichere Kontrazeption bestehen/durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4und 4.5).

Schwangerschaft

Rifampicin passiert die Plazenta, wobei die Konzentrationen im Fetus ca. 12 bis 33 % der maternalen Blutkonzentration beträgt. Aufgrund einer verzögerten Elimination können in der Amnionsflüssigkeit höhere Konzentrationen als im maternalen Blut bestehen.

Die Angaben in der Literatur über die Teratogenität beim Menschen sind widersprüchlich. Die Beurteilung des teratogenen Risikos wird zusätzlich dadurch erschwert, dass Rifampicin meist in Kombination mit anderen Tuberkulostatika eingesetzt wird. Bisher sind 14 Fehlbildungsfälle bei 117 in den ersten 4 Schwangerschaftsmonaten exponierten Mutter-Kind-Paaren dokumentiert. Bei Neugeborenen wurden ver­mehrt Hyperprothrombinämien oder Blutungstendenzen beobachtet. Im Tierversuch wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Bei einer bereits bestehenden Schwangerschaft darf Rifampicin während des ersten Trimenons nur bei unbedingter Notwendigkeit verordnet werden, da eine Erhöhung des Fehlbildungsrisikos nicht auszu­schließen ist. Im zweiten und dritten Trimenon darf Rifampicin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Bei Anwendung in den letzten Wochen der Schwanger­schaft kann Rifampicin zu einer erhöhten Blutungs­neigung bei Mutter und Neugeborenem führen (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Rifampicin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Bei einer erforderlichen Behandlung in der Stillzeit ist abzustillen.

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch möglicherweise auftretende Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Folgende Nebenwirkungen sind aufgetreten:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr selten	Antibiotikaassoziierte Kolitis (pseudomembranöse Enterokolitis) (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten	Eosinophilie, Leukopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie und hämolytische Anämie, disseminierte intravasale Koagulopathie
Erkrankungen des Immunsystems
Selten	Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock (siehe Abschnitt 4.4)
Sehr selten	Lupusähnliches Syndrom mit Fieber, Schwächegefühl, Muskel- und Gelenkschmerzen und Auftreten antinukleärer Antikörper. Flu-Syndrom mit ähnlicher Symptomatik (siehe Abschnitt 4.4) im Zusammenhang mit intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicinanwendung
Häufigkeit nicht bekannt	Atemnot; Blutdruckabfall
Endokrine Erkrankungen
Selten	Menstruationsstörungen infolge der Beeinflussung des Stoffwechsels der Steroidhormone und somit Störungen der Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva durch Rifampicin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5), Addison-Krise bei Addison-Patienten
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufigkeit nicht bekannt	Porphyrie (siehe Abschnitt 4.4)
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr selten	Verwirrtheit, Psychosen
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten	Ataxie, Konzentrationsunfähigkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel
Augenerkrankungen
Selten	Sehstörungen, Visusverlust, Optikusneuritis
Häufigkeit nicht bekannt	Bräunlich rote Verfärbung der Tränenflüssigkeit, von weichen Kontaktlinsen (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten	Asthmaartige Anfälle, Lungenödem
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Häufig	Gastrointestinale Unverträglichkeiten wie Appetitlosigkeit, Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus, Durchfall
Selten	Akute Pankreatitis
Leber und Gallenerkrankungen
Sehr häufig	Erhöhung von Enzymaktivitäten wie SGOT (AST), SGPT (ALT), alkalischer Phosphatase, Gamma-Glutamyltranspeptidase (siehe Abschnitt 4.4)
Gelegentlich	Ikterus und Hepatomegalie, meist vorrübergehender Natur (siehe Abschnitt 4.4)
Selten	Erhöhung von Bilirubin im Serum
Sehr selten	Akute Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig	Urtikaria, Pruritus, Erythrema exsudativum multiforme
Sehr selten	Schwere allergische Reaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse, exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten	Myopathien
Sehr selten	Muskelschwäche, Schmerzen und Taubheitsgefühl in den Extremitäten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten	Nierenfunktionsstörungen
Sehr selten	Akutes Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4)
Häufigkeit nicht bekannt	Interstitielle Nephritis und Tubulusnekrosen (siehe Abschnitt 4.4)
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt	Bei Anwendung während der letzten Schwangerschaftswochen kann es zu postnatalen Blutungen bei der Mutter und dem Neugeborenen kommen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Fieber
Selten	Ödeme
Häufigkeit nicht bekannt	Venenreizung

Folgende Symptome sind nach akuter Überdosierung beschrieben worden:

Therapie von Intoxikationen

Nach oraler Aufnahme vermutlich toxischer Dosen von Rifampicin ist sofort in geeigneter Weise für eine Eliminierung des Arzneimittels zu sorgen. Die weitere Behandlung erfolgt symptomatisch. Kontrollen der Leberfunktion und des Blutbildes sind notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Durch Hämo- und Peritonealdialyse ist keine bedeutsame Minderung der Rifampicin-Serumkonzentrationen zu erzielen.

Sofern erforderlich, sind allgemeine supportive Maßnahmen zur Erhaltung der vitalen Funktion einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Rifampicin ist ein halbsynthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Ansamycine mit hauptsächlicher Wirkung gegen Mykobakterien.

ATC-Code: J04AB02

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus beruht auf der Bindung an die bakterielle RNA-Polymerase und somit auf der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese.

Es werden sowohl intra- als auch extrazellulär gelegene Keime erfasst. Das Wirkungsoptimum liegt im neutralen oder alkalischen Milieu (meist extrazellulär), im sauren Bereich (intrazellulär oder in käsigem Gewebe) ist die Wirksamkeit geringer.

Der Wirktyp von Rifampicin ist bakterizid bei proliferierenden Keimen mit deutlich weniger Aktivität bei ruhenden Keimen.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Rifampicin zeigt gegenüber Mycobacterium tuberculosis einen konzentrationsabhängigen bakteriziden Effekt. Das Ausmaß der Bakterizidie hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve; Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentration ab.

Resistenzmechanismen

Bei Mycobacterium tuberculosis ist die Rifampicinresistenz assoziiert mit Mutationen im rpoB-Gen. Dieses Gen kodiert für die Beta-Untereinheit der DNA-abhängigen bakteriellen RNA-Polymerase. Die Mutation dieses Gens führt zur Einschritt-Hochresistenz von Mycobacterium tuberculosis gegen Rifampicin.

Es besteht eine Parallelresistenz mit Rifabutin und weiteren chemisch verwandten Substanzen, nicht mit anderen Antituberkulotika.

Empfindlichkeitsprüfung

Nach DIN entsprechen für Tuberkulosebakterien 32,0 mg/l Rifampicin der niedrigsten Konzentration (oder: kritischen Konzentration) im Kulturmedium (Löwenstein-Jensen-Nährboden), bei der das Wachstum Resistenz gegen Rifampicin anzeigt. Diese kritische Konzentration liegt über der MHK und entspricht der klinischen Resistenz.

Prävalenz der erworbenen Resistenz

Tuberkulose

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz für die Erreger der Tuberkuloseerkrankung mit Mycobacterium tuberculosis als dem am häufigsten angetroffenen und gemeldeten Erreger aus dem Mycobacterium-tuberculosis-Komplex (u. a. Mycobacterium bovis, Mycobacterium africani, Mycobacterium microti) gegenüber Rifampicin variiert örtlich und im Verlauf der Zeit.

Basierend auf den Meldedaten nach dem Infektionsschutzgesetz gibt das Robert-Koch-Institut für Deutschland Resistenzraten von 2,1% im Jahr 2007 an , zwischen 2% und 3% für die Jahre 2001-2006 an.

Dies bedeutet, dass die Erreger der Tuberkuloseerkrankung mit Mycobacterium tuberculosis als dem am häufigsten angetroffenen und gemeldeten Erreger aus dem Mycobacterium-tuberculosis-Komplex üblicherweise empfindlich gegenüber Rifampicin sind. In jedem Fall sollte bei der Wahl des Therapieregimes eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Das halbsynthetische Antibiotikum Rifampicin gehört zur Gruppe der Ansamycine. Es ist gegenüber der Ausgangsverbindung Rifamycin SV durch eine Substitution in der 3-Position des Naphtalin-Grundgerüsts charakterisiert. Hierdurch entsteht aus der nur parenteral anwendbaren Muttersubstanz eine oral verfügbare Verbindung mit verlängerter Halbwertszeit.

Resorption

Rifampicin wird aus dem Gastrointestinaltrakt nahezu vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Rifampicin sinkt von 93 % nach der ersten Einzelgabe auf 68 % nach dreiwöchiger Therapie. Diese Reduktion lässt auf die Induktion eines „First-Pass-Effektes“ schließen.

Zu Beginn der Therapie beziehungsweise nach einmaliger Anwendung besteht zwischen der oralen und der intravenösen Anwendung kein Unterschied in den pharmakokinetischen Parametern. Dies ändert sich nach mehrwöchiger Anwendung. Durch Autoinduktion hepatischer Enzyme steigt die hepatische Clearance des Rifampicins an, was die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe im Vergleich zur intravenösen Infusion signifikant vermindert.

Zwei Stunden nach oraler Gabe von 450 mg Rifampicin sind maximale Konzentrationen im Serum von 5 bis 13 mg/l zu finden. Die Werte können individuell stark schwanken und können außerdem durch Wechselwirkungspartner beeinflusst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit kann zu einer Reduktion der C_maxum 25 bis 36 %, der AUC um 6 bis 23% und einer Verdopplung der T_maxführen.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 70 bis 90 %.

Der Wirkstoff weist eine gute Zell- und Gewebepenetration auf, die sich in dem hohen Verteilungsvolumen von über 1 l/kg widerspiegelt. In der Leber sind bis zu über 20-fach höhere Konzentrationen als im Serum zu finden und in den Nieren bis 5-fach höhere Konzentrationen. Aufgrund seiner guten Lipidlöslichkeit ist Rifampicin beim pH-Wert des Blutes nur zu etwa 25 % negativ ionisiert, womit die schnelle Verteilung aus dem Blutplasma in andere Körperflüssigkeiten und Gewebe teilweise begründet ist.

Im Muskelgewebe können 50 bis70 % und im Knochen 10 bis 20 % der Serumkonzentration erreicht werden. Im käsig veränderten Kaverneninhalt bleiben die Konzentrationen unterhalb der Serumwerte. Geringere Konzentrationen als im Serum finden sich im Liquor cerebrospinalis (10 bis 85 %), in der Pleuraflüssigkeit (5 bis 40 %), im Sputum (bis zu 20 %) und im Speichel (bis 15 %). In Schweiß und Tränen ist Rifampicin nur in Spuren nachweisbar.

Rifampicin passiert die Plazentaschranke und die im Fetalblut erzielten Konzentrationen entsprechen etwa 1/3 der mütterlichen Blutkonzentration. Die Passage der Blut-Milch-Schranke führt zu Konzentrationen, die bei etwa 10 bis 25 % der Blutkonzentration liegen. In der Amnionflüssigkeit tritt ebenfalls eine Anreicherung des Rifampicin auf (siehe Abschnitt 4.6).

Metabolismus

Rifampicin wird beim Menschen in der Leber in 25-Desacetyl-Rifampicin als Hauptmetabolit umgewandelt. Als Ergebnis einer Induktion mikrosomaler Enzyme nimmt die Metabolisierungsrate im Laufe der wiederholten Verabreichung von Rifampicin zu, was zu einer Verschiebung der renalen Exkretion zu Gunsten der biliären Ausscheidung führt. Gleichzeitig verkürzt sich durch diesen Prozess die Serumhalbwertszeit. Die mikrobiologische Aktivität des Hauptmetaboliten ist nicht ausreichend untersucht.

Elimination

Die initiale Halbwertszeit von Rifampicin kann zwischen 3–6–16 Stunden betragen. Sie wird durch den enterohepatischen Kreislauf der Substanz beeinflusst. Durch die oben beschriebene Enzyminduktion nimmt die Halbwertszeit im Verlauf der ersten Behandlungswochen ab. Rifampicin und sein Hauptmetabolit 25-Desacetyl-Rifampicin werden hauptsächlich auf hepato-biliärem Weg ausgeschieden (etwa 70 bis 80 % der totalen Clearance). Etwa 10 bis 15 % der applizierten Dosis werden mit dem Harn ausgeschieden, wobei die Anteile an Rifampicin und 25-Desacetyl-Rifampicin gleich hoch sind. Die renale Clearance erreicht etwa 1/8 der glomerulären Filtrationsrate.

Linearität

Rifampicin weist eine nichtlineare Pharmakokinetik auf.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Plasmakonzentrationen erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verlängert (siehe Abschnitt 4.2). Bei leichten Leberfunktionseinschränkungen kann mit Rifampicin unter Kontrolle der Rifampicin-Serumspiegel sowie engmaschiger Kontrolle der Leberfunktion therapiert werden (siehe Abschnitt 4.2und 4.4). Bei stärkeren Leberfunktionsstörungen ist Rifampicin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion

Die Elimination von Rifampicin wird durch Funktionsstörungen der Niere nicht beeinträchtigt. Selbst bei stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Anpassung der Dosis nicht nötig (siehe Abschnitt 4.2).

Dialysierbarkeit

Durch Hämo- und Peritonealdialyse wird keine bedeutsame Minderung der Rifampicin-Serumkonzentrationen erzielt.

Säuglinge ab 3 Monaten, Kleinkinder und Kinder

Siehe Abschnitt 4.2

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.

Mutagenität/Kanzerogenität

Rifampicin war negativ in bakteriellen Tests zur Genotoxizität. In-vitro-Tests an Human- und anderen Säugerzellen ergaben jedoch widersprüchliche Ergebnisse, ebenso bisher durchgeführte In-vivo-Tests. Das mutagene Potenzial von Rifampicin kann auf der Grundlage von bisher durchgeführten Studien nicht abschließend beurteilt werden. Lebenszeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine relevanten Hinweise hinsichtlich eines karzinogenen Potenzials von Rifampicin.

Reproduktionstoxizität

In diesbezüglichen Studien traten bei Ratten ab 100 mg/kg/Tag fetotoxische Effekte und bei Ratten und Mäusen ab 150 mg/kg/Tag Missbildungen auf (ZNS, Spina bifida, Anenzephalie, Gaumenspalten) auf. Die Fertilität und die peri- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten nicht beeinträchtigt.

Rifa parenteral 300 mg

5 mg Hydroxymethansulfinsäure,

Natriumsalz 2 H₂O

Lösungsmittel: 5 ml Wasser für Injektionszwecke

Rifa parenteral 600 mg

10 mg Hydroxymethansulfinsäure,

Natriumsalz 2 H₂O

Lösungsmittel: 10 ml Wasser für Injektionszwecke

Kompatibilität mit Infusionslösungen

Verschiedene Infusionslösungen wurden auf ihre chemische und physikalische Kompatibilität mit Rifa parenteral 300 mg und Rifa parenteral 600 mg untersucht. Dabei hat sich Rifa parenteral 300 mg und Rifa parenteral 600 mg mit Glucose 5 % (Braun-Melsungen), Laevulose 5 % (Fresenius), Kochsalz 0,9 % (Pfrimmer) und Ringer-Lösung (Fresenius) bis zu 6 Stunden und mit Rheomacrodex 10 % (Knoll), Sterofundin G-5 (Braun-Melsungen) und Haemaccel (Behring-Werke) bis zu 4 Stunden als kompatibel erwiesen.

Kompatibilität mit anderen Tuberkulose-Mitteln

In Mischinfusionen ist Rifa parenteral 300 mg (600 mg) mit 150 mg (300 mg) Isoniazid und 750 mg (1500 mg) Ethambutol in 250 ml (500 ml) 5%iger Glucose- oder Laevulose-Lösung bei Raumtemperatur bis zu 6 Stunden kompatibel. Hierbei ist zu beachten, dass Rifa parenteral 300 mg und Rifa parenteral 600 mg (im beigefügten Lösungsmittel), Isoniazid (als Injektionslösung) und Ethambutol (als Injektionslösung) getrennt aufgezogen und getrennt den oben genannten Infusionslösungen zugespritzt werden müssen. Dabei ist eine bakterielle Kontamination auszuschließen.

Nicht zubereitetes Arzneimittel

3 Jahre.

Ein Anbruch des unter aseptischen Bedingungen im beiliegenden Lösungsmittel gelösten Rifa parenteral 300 mg bzw. Rifa parenteral 600 mg ist bei Lagerung im Kühlschrank 24 Stunden haltbar.

Zubereitete Infusionslösung

Siehe Abschnitt 6.2

Nicht zubereitetes Arzneimittel

Nicht über 25 °C lagern.

Die Durchstechflasche und Ampulle im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zubereitete Infusionslösung

Siehe Abschnitt 6.3.

Rifa parenteral 300 mg

Originalpackung mit 1 Durchstechflasche Pulver und 1 Ampulle mit 5 ml Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Rifa parenteral 600 mg

Originalpackung mit 1 Durchstechflasche Pulver und 1 Ampulle mit 10 ml Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung

Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung wird der Inhalt der beigepackten Ampulle (5 ml bzw. 10 ml) Lösungsmittel vollständig in die Flasche mit Pulver eingespritzt. Sodann wird 30 Sekunden lang kräftig geschüttelt. Durch das Lösen des Pulvers tritt keine Änderung des Lösungsmittelvolumens ein, so dass die gemäß beschriebener Herstellung rekonstituierte Lösung von Rifa parenteral 300 mg bzw. Rifa parenteral 600 mg pro Milliliter Lösung 60 mg Rifampicin enthält. Erst nach dem völligen Verschwinden des Schaums wird das Konzentrat von Rifa parenteral 300 mg beziehungsweise Rifa parenteral 600 mg zur Herstellung der Infusionslösung verwendet. Dazu wird die entsprechend der Dosierung errechnete Volumenmenge des Konzentrates mit einer geeigneten sterilen Spritze entnommen und einer der unter Abschnitt 6.2 genannten Infusionslösungen zugefügt. Dabei wird die Lösung von Rifa parenteral 300 mg in 250 ml beziehungsweise die Lösung von Rifa parenteral 600 mg in 500 ml einer der unter Abschnitt 6.2 genannten Infusionslösungen gegeben. Vorzugsweise soll dazu 5%ige Glucose- oder Laevulose-Lösung gewählt werden.

Hinweis zur Handhabung von Rifa parenteral 300 mg und Rifa parenteral 600 mg

Pflegepersonal sollte den Kontakt mit Rifampicin vermeiden, da bei Personen, die Infusionslösungen herstellten oder verabreichten, in Einzelfällen Überempfindlichkeitsreaktionen an Gesicht und Händen beobachtet wurden.

Grünenthal GmbH 52099 Aachen

Tel.: 0241 569­1111

Fax: 0241 569­1112

E-Mail: service@grunenthal.com

Rifa parenteral 300 mg: 512.00.01

Rifa parenteral 600 mg: 512.01.01

Rifa parenteral 300 mg / Rifa parenteral 600 mg:

24.06.2003 (Verlängerung der Zulassung)

Rifa parenteral 300 mg / Rifa parenteral 600 mg:

07.07.1982 (Erteilung der Zulassung)

März 2010

Verschreibungspflichtig.