^{Fachinformation}

^Rifinah

^{300 mg/150 mg, überzogene Tabletten}

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rifinah

300 mg/150 mg, überzogene Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Rifampicin und Isoniazid

1 überzogene Tablette RIFINAH enthält: 300 mg Rifampicin und 150 mg Isoniazid.

Sonstige Bestandteile: Gelborange S als Aluminiumsalz (E 110) und Sucrose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Überzogene Tabletten

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Rifinahdient zur Behandlung aller Formen der Tuberkulose wie Lungen-, Hiluslymphknoten-, Luftröhren-, Bronchial-, Harnwegs-, Genital- und Hirnhaut-Tuberkulose mit Erregerempfindlichkeit gegenüber Rifampicin und Isoniazid.

Die allgemein anerkannten Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen und speziell antimykobakteriellen Wirkstoffen bei der Behandlung mykobakterieller Infektionen sind zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nach den derzeit vorliegenden Befunden sind zur Behandlung der Tuberkulose Kurzzeitregimes von 6 oder 9 Monaten Dauer in ihrer Wirksamkeit den Langzeitregimes ebenbürtig. Dabei soll während der gesamten Behandlungszeit Rifinahgegeben werden. In der Initialphase der Behandlung wird dieses Therapieregime durch ein drittes, häufig auch durch ein viertes Antituberkulotikum ergänzt.

Folgende Richtdosen werden empfohlen:

Die jeweiligen Tagesgesamtdosen werden in einer Gabe verabreicht.

Erwachsene

Soweit nicht anders verordnet, erhalten Erwachsene einmal täglich 2 überzogene Tabletten Rifinah, entsprechend 600 mg Rifampicin und 300 mg Isoniazid, bei einer Richtdosis von 10 mg Rifampicin pro kg Körpergewicht und 5 mg Isoniazid pro kg Körpergewicht.

Um eine optimale Resorption zu gewährleisten, wird empfohlen, Rifinahauf nüchternen Magen, d. h. mindestens eine halbe Stunde vor der Mahlzeit einzunehmen.

Bei eventueller Magenunverträglichkeit kann die Gabe auch nach einer leichten Mahlzeit erfolgen, ohne dass dadurch die Wirksamkeit wesentlich beeinträchtigt wird.

Kinder unter 14 Jahren, Säuglinge, Früh- und Neugeborene

Für diese Altersgruppe ist Rifinahnicht geeignet (siehe Abschnitt 4.3).

Wiederaufnahme der Behandlung

Bei Wiederaufnahme der Behandlung nach einer längeren Unterbrechung sollte Rifampicin wegen des möglichen Risikos immunologischer Reaktionen einschleichend dosiert werden. Dies ist mit Rifinahnicht möglich. Zur einschleichenden Dosierung sollte auf Monopräparate mit Rifampicin und Isoniazid zurückgegriffen werden. Dabei wird mit einer Tagesdosis von 50 bis 150 mg Rifampicin begonnen und dann sukzessive (z. B. um 50 bis 150 mg täglich) bis zur gewünschten Dosis gesteigert. Dabei soll die Nierenfunktion überwacht werden. Corticoidschutz kann nützlich sein. Nach Erreichen der Enddosis kann dann auf Rifinahumgestiegen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann Rifinahunter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, ohne Dosisanpassung verabreicht werden. Dies gilt auch für Dialysepatienten.

Auf INH-Langsam-Inaktivierer sollte besonders geachtet werden.

Da Isoniazid durch Hämodialyse entfernt werden kann (73 % innerhalb von 5 Stunden), sollte die volle Dosis RifinahDialysepatienten erst nach Ende der Dialyse gegeben werden. Ist dies nicht möglich, sollte Isoniazid entsprechend der eliminierten Menge nach der Dialyse zusätzlich gegeben werden. Eine Überwachung der Isoniazid-Serumspiegel ist zu empfehlen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Lebererkrankungen kann es zur Verlängerung der Halbwertszeit von Isoniazid kommen. Deshalb sollte bei Patienten mit bestehender Leberschädigung der INH-Serumspiegel laufend kontrolliert werden, damit die Dosis angepasst werden kann.

4.3 Gegenanzeigen

• Störungen der Blutgerinnung (z. B. Makrohämaturie, nicht jedoch bei Mikrohämaturie, wie sie bei Nierentuberkulose häufig ist)

• Gleichzeitige Therapie mit den Proteinaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Saquinavir – mit wie auch ohne Ritonavir – oder mit Tipranavir (siehe Abschnitt 4.5).

• Gleichzeitige Therapie mit den nicht nucleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern Delavirdin oder mit Nevirapin (siehe Abschnitt 4.5)

• Porphyrie (siehe Abschnitt 4.4)

Während der Therapie mit Rifinahsoll auf Alkohol verzichtet werden.

Für Kinder unter 14 Jahren ist Rifinahnicht geeignet, da sie Rifampicin und Isoniazid in anderen Dosierungen benötigen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei leichten Überempfindlichkeitsreaktionen kann nach Rückgang der Symptome bei Unterbrechung der Therapie eine Weiterbehandlung möglich sein.

Bei Wiederaufnahme einer Rifinah-Behandlung nach kurzer oder längerer Unterbrechung kann eine hyperergische Sofortreaktion eintreten. Deshalb wird empfohlen, bei Wiederholung der Therapie eine einschleichende Dosierung von Rifampicin durchzuführen.

Eine Behandlung mit Rifinahin der Schwangerschaft ist nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung durchzuführen, d. h., wenn die Schwere der Erkrankung (z. B. aktive Tuberkulose) eine Therapie erforderlich macht.

Rifampicin und Isoniazid treten in die Muttermilch über. Ist eine Behandlung von Stillenden unumgänglich, sollte abgestillt werden.

Eine bräunlich rote Verfärbung von Körperflüssigkeiten, z. B. Urin oder Tränen, ist durch die Eigenfarbe von Rifampicin bedingt und unbedenklich. Es kann jedoch hierdurch zu einer dauerhaften gelborangen Verfärbung von weichen Kontaktlinsen kommen, worauf der Träger vorsorglich hinzuweisen ist.

Wie bei jeder lang dauernden Antibiotikabehandlung müssen regelmäßig Leber- und Nierenfunktionsprüfungen (z. B. Bestimmung von Transaminasen und Creatinin) und Blutbildkontrollen erfolgen.

Bei einer Therapie mit Rifampicin lässt sich bei etwa 5 bis 20 % der Patienten ein Transaminasenanstieg feststellen. Oft kommt es trotz Fortsetzung der Therapie wieder zur Normalisierung der Werte. Bei Zunahme der Transaminasen über
100 mU/ml, Anstieg der Bilirubinkonzentration oder entsprechender klinischer Symptomatik ist sofortiges Absetzen des Rifampicins geboten, da tödliche Leberdystrophien beobachtet worden sind. Wegen der hepatotoxischen Nebenwirkungen sind unter jeder Therapie mit Rifampicin regelmäßige Bilirubin- und Leberenzymkontrollen notwendig.

Zentralnervöse Nebenwirkungen treten bei der kombinierten Gabe mit Cycloserin, Ethionamid und Protionamid vermehrt auf, sodass auf die Ausprägung solcher Symptome verstärkt zu achten ist.

Rifinahsollte nicht gemeinsam mit Alkohol eingenommen werden, da es zu kumulativen Schädigungen der Leber und des Nervensystems kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Das Auftreten einer Thrombozytopenie, die sich auch als Nasenbluten beziehungsweise hämolytische Anämie äußern kann, bedarf eines sofortigen Therapieabbruchs.

Mikrobiologische Methoden zur Bestimmung der Serumkonzentration von Folsäure und Vitamin B₁₂sind während der Behandlung mit RIFINAH nicht anwendbar.

Rifampicin kann kompetitiv die Bromsulphthalein-Ausscheidung (Leberfunktionstest) hemmen und damit eine Leberfunktionsstörung vortäuschen. Daher sollte der Bromsulphthalein-Test während der Therapie mit Rifinahnicht angewendet werden.

Rifampicin hat eine enzyminduzierende Wirkung. Durch Störung der Porphyrinsynthese (Defekt der Uroporphyrinogen-Decarboxylase, Aktivierung der Uroporphyrinogen-I-Synthetase) kann eine Porphyria cutanea tarda ausgelöst werden, bei der hinsichtlich der Symptomatik eine Photodermatose im Vordergrund steht. Bei Patienten mit Porphyrie kann die Aktivierung der Delta-Aminolaevulinsäure-Synthetase zur akuten Manifestation der Porphyrie führen. In diesen Fällen ist Rifinah sofort abzusetzen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8).

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactase-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten RIFINAH nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Rifampicin

Rifampicin induziert das arzneimittelabbauende System der Leber (Cytochrom-
P-450-System). Dadurch wird der Metabolismus anderer Stoffe beschleunigt und deren Wirkung vermindert und verkürzt, die ebenfalls über dieses Enzymsystem verstoffwechselt werden, z. B.

Orale Antikoagulanzien

(Warfarin, Cumarine)

Die Wirksamkeit kann durch die Rifampicin-Therapie vermindert sein. Eine engmaschige Kontrolle der Quickwerte ist deshalb zu empfehlen, insbesondere bei Absetzen der Rifampicin-Therapie, da ohne Korrektur der Antikoagulanzien‑ Dosierung ein stark erhöhtes Blutungsrisiko besteht.

Eine engmaschige Kontrolle der Quick-Werte ist deshalb zu empfehlen. Eine Dosisanpassung zu Beginn und nach Ende der Rifinah-Therapie ist nötig.

Antidiabetika

Rifampicin kann durch eine beschleunigte Metabolisierung die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ abschwächen. Eine Kontrolle der Werte und eine eventuelle Neufestsetzung der Dosis der Antidiabetika sind zu empfehlen.

Hormonale Kontrazeptiva

(Norethisteron, Metranol, Ethinylestradiol)

Unter der Therapie mit Rifampicin ist die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonalen Kontrazeptiva in Frage gestellt. Es sollte der Patientin daher empfohlen werden, zusätzliche nicht hormonale empfängnisverhütende Maßnahmen zu treffen. Abweichungen bei der Regelblutung sind möglich.

Corticosteroide

(Prednisolon, Methylprednisolon, Cortisol)

Rifampicin kann die Wirksamkeit von Corticosteroiden reduzieren
(cave: Addison-Krise bei Morbus Addison).

Herzglykoside

Die Therapie mit Rifampicin kann zu subtherapeutischen Serumspiegeln von Digitoxin und Digoxin führen, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Es empfiehlt sich, die Digoxin- und Digitoxin-Serumspiegel zu kontrollieren.

ß‑Rezeptorenblocker

(Bisoprolol, Metoprolol, Propranolol)

Die Therapie mit Rifampicin führt zu einem signifikanten Abfall der Serumspiegel. Durch initial engmaschige Überwachung des erwünschten klinischen Effektes der ß‑Rezeptorenblocker ist bei gleichzeitiger Rifampicingabe die Notwendigkeit einer Dosiserhöhung auszuschließen.

Antiarrhythmika

(Chinidin, Disopyramid, Mexiletin, Phenytoin)

Beschleunigter Wirkungsverlust durch Rifampicin. Eine Herzrhythmuskontrolle ist angezeigt. Eine Erhöhung der Einzeldosis oder Verkürzung des Dosierungsintervalls ist gegebenenfalls erforderlich.

Methadon

Unter der Rifampicin-Therapie kann eine Entzugssymptomatik auftreten.

Vitamin D und seine Metaboliten

Unter der Therapie mit Rifampicin kann es zu einer Senkung der
Vitamin-D-Serumspiegel kommen. Es ist deshalb möglich, dass bei Patienten mit einem Vitamin-D-Mangel ein erhöhtes Osteomalazie-Risiko besteht.

Cyclosporin

Die Wirksamkeit von Cyclosporin kann abgeschwächt werden. Es besteht das Risiko einer Abstoßung des Transplantates.

Clofibrat

Rifampicin kann zu einer Senkung der Clofibrat-Serumspiegel führen.

Dapson

Rifampicin führt zu einer beschleunigten Ausscheidung von Dapson. Diese ist aber wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung.

Antiepileptika

(Phenytoin, Primidon, Phenobarbital)

Durch die gleichzeitige Gabe von Rifampicin kommt es zu einer starken Beschleunigung der Phenytoin-Clearance. Klinische Symptome einer derartigen Interaktion sind bislang nicht beschrieben worden, jedoch ist es denkbar, dass durch subtherapeutische Phenytoin-Serumspiegel epileptische Anfälle auftreten können.

Eine Kontrolle der Serumspiegel ist notwendig.

Verapamil

Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin kann zu einer Wirksamkeitseinbuße von Verapamil führen.

Barbiturate

(Hexobarbital, Diazepam)

Beschleunigt wird auch die metabolische Clearance von Hexobarbital und Diazepam.

Theophyllin

Widersprüchliche Ergebnisse, fehlende bzw. vorhandene Induktion einer Biotransformation durch eine Rifampicin-Therapie, liegen bei Theophyllin vor.

Chloramphenicol

Rifampicin kann eine Reduktion der Chloramphenicol-Serumspiegel auf möglicherweise subtherapeutische Werte bewirken.

Ketoconazol, Fluoconazol, Itraconazol

Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Gabe von Rifampicin, Ketoconazol, Fluoconazol und Itraconazol geboten. Nach den bisher vorliegenden Befunden kann es dabei zu subtherapeutischen Serumspiegeln dieser Azol-Antimykotika kommen. Ebenfalls beobachtet (1 Patient) wurde eine Reduktion der Rifampicin-Serumspiegel durch Ketoconazol.

Probenecid

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid und Rifampicin führt möglicherweise zu erhöhten Rifampicin-Serumkonzentrationen.

Cotrimoxazol

Durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol kann es zu einer Verminderung der Rifampicin-Clearance kommen (die Rifampicin-Serumkonzentrationen sind erhöht und die AUC vergrößert).

Nicht nucleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer

(Delavirdin, Nevirapin, Efavirenz)

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da die Plasmakonzentration bei Delavirdin und Nevirapin gesenkt wird.

Bei Efavirenz besteht eine erhöhte Variabilität der Plasmakonzentration und damit einhergehend ist die Wirksamkeit nicht gewährleistet bzw. muss anhand klinischer Parameter gesichert werden. Eine Dosisanpassung muss gegebenenfalls vorgenommen werden.

Proteaseinhibitoren

Allgemeiner Hinweis

Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit Proteaseinhibitoren (sowohl in Form von Monoarzneimitteln als auch fixer Kombinationen) kann aufgrund der Cytochrom-P-450-Stoffwechselaktivität beider Partner zu einer Reduktion der Plasmakonzentration und somit der AUC der Proteaseinhibitoren mit der Folge eines Versagens der antiviralen Therapie und gleichzeitig zu einer Erhöhung des Potenzials für eine Lebertoxizität unterschiedlichen Ausmaßes für die einzelnen Substanzen und deren Kombinationen führen (siehe Abschnitt 4.3).

(Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Darunavir Fosamprenavir, Ritonavir, Saquinavir, Lopinavir, Amprenavir)

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da die Plasmakonzentration bzw. die AUC gesenkt wird.

Azathioprin

Die Wirksamkeit von Azathioprin kann durch Rifampicin abgeschwächt werden. Es besteht das Risiko der Transplantat-Abstoßung.

Cimetidin

Die Wirksamkeit von Cimetidin kann durch Rifampicin vermindert sein.

Nahrungsmittel

Bei postprandialer Einnahme von Rifinahkann es neben einer Resorptionsverzögerung auch zu einem Resorptionsverlust kommen. Um eine optimale Resorption zu gewährleisten, wird empfohlen, Rifinahauf nüchternen Magen, d. h. am besten mindestens ½ Stunde vor den Mahlzeiten einzunehmen.

Die Hepatotoxizitätleberschädigender Substanzen kann verstärkt werden.

Isoniazid

Sympathomimetika

(Adrenalin, Noradrenalin)

Isoniazid kann die Nebenwirkungen von Sympathomimetika verstärken.

Antituberkulotika

(Protionamid, Ethionamid)

Bei gleichzeitiger Gabe von Isoniazid, Protionamid und Ethionamid können Psychosen, Pellagroide und Photodermatosen auftreten.

Alkohol

Isoniazid verstärkt die Wirkung von Alkohol. Während der Therapie mit Rifinahist dieser daher zu meiden (siehe Abschnitt 4.8).

Alkoholmissbrauch kann zum Auftreten INH-bedingter Konvulsionen sowie zum Auftreten von auf Vitamin-B₆-Mangel beruhenden peripheren Neuropathien führen.

Atropin

Isoniazid verstärkt die Toxizität von Atropin.

Antazida

(Aluminiumhydroxyd‑Gel)

Die gleichzeitige Einnahme von Antazida und Rifinahreduziert die Aufnahme von Isoniazid.

Antiepileptika

(Phenytoin, Primidon, Phenobarbital)

Isoniazid verzögert den Abbau von Phenytoin. Dadurch kommt es zur Kumulation von Phenytoin bei Epileptikern, die einer Dauermedikation unterliegen. Eine Überwachung des Phenytoin-Serumspiegels ist notwendig.

Isoniazid hemmt den Primidon- und Phenobarbital-Metabolismus. Dadurch kommt es bei gleichzeitiger Gabe von Isoniazid und Antiepileptika zu einer starken Sedation.

Chenodesoxylsäure

Chenodesoxylsäure erhöht die Ausscheidung von Isoniazid, da die Acetylierung beschleunigt wird.

Chloroquin

Zwischen Isoniazid und Chloroquin besteht ein Antagonismus. Bei der gleichzeitigen Behandlung von Tuberkulose und Malaria sollte dies berücksichtigt werden.

Chlorpromazin

Chlorpromazin verlängert die Halbwertszeit von Isoniazid. Eine Überwachung der Plasmaspiegel von Isoniazid ist notwendig.

Cycloserin

Bei Kombination von Isoniazid und Cycloserin können Schwindel, Schläfigkeit sowie andere ZNS-Störungen eintreten.

Disulfiram

Aufgrund von Einflüssen auf den Dopaminstoffwechsel können bei einer gleichzeitigen Gabe von Isoniazid und Disulfiram Psychosen und Ataxie auftreten. Von einer gleichzeitigen Behandlung mit Rifinahund Disulfiram ist abzuraten.

Insulin

Die gleichzeitige Gabe von Insulin und Rifinahverstärkt die Resorption von Isoniazid.

Salicylate, p-Aminosalicylsäure

Salicylate und p-Aminosalicylsäure hemmen bei gleichzeitiger Gabe mit Isoniazid kompetitiv die Acetylierung von Isoniazid, so dass erhöhte Isoniazid-Serumspiegel resultieren.

Bei Stoffen mit enger therapeutischer Breite ist nach Beginn und nach Absetzen einer Rifinah-Therapie die Dosierung der genannten Medikamente anzupassen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Während der Therapie mit Rifinahsollte eine Schwangerschaft vermieden werden. Auch bei einer unter RIFINAH-Therapie eingetretenen Schwangerschaft liegt keine Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch vor.

Obwohl ein erhöhtes Missbildungsrisiko bei Gabe von Rifampicin in der Frühschwangerschaft bisher nicht beobachtet wurde, sollte die Patientin
darüber aufgeklärt werden, dass eine Erhöhung des Missbildungsrisikos nach Rifampicin-Einnahme während der Frühschwangerschaft nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden kann.

Rifinahtritt in die Muttermilch über. Ist eine Behandlung von Stillenden unumgänglich, sollte abgestillt werden.

Die Behandlung einer aktiven Tuberkulose in der Schwangerschaft mit Rifinahist grundsätzlich möglich (siehe Abschnitt 4.8).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Das Reaktionsvermögen kann unter der Therapie mit Rifinahbeeinträchtigt werden.

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unter Rifinahund Alkohol ist das Reaktionsvermögen erheblich beeinträchtigt, und es kann ein pathologischer Rausch entstehen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des BIutes und des Lymphsystems
	Antinukleare Antikörper, Ödeme	Eosinophilie, Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.4), hämolytische Anämie, Leukopenie, thrombozytopenische Purpura, Petechien (Zeichen erniedrigter Kapillarpermeabilität) in diesen Fällen sollte RIFINAH nicht mehr eingenommen werden Postnatale Blutungen bei der Mutter und dem Neugeborenen während der letzten Schwangerschaftswochen (Behandlung mit Vitamin K kann angezeigt sein)
Erkrankungen des Immunsystems
	Atemnot, anaphylaktischer Schock	Fieber, Juckreiz, Erythema multiforme, Pruritus, Urtikaria, Quincke-Ödem, photoallergische Reaktionen, Purpura, Lupus-erythematodes-ähnliches Syndrom, schwere allergische Hautreaktionen (toxische epidermale Nekrolyse, exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom)
Endokrine Erkrankungen
		Zyklusstörungen

Erkrankungen des Nervensystems
	Sehstörungen	Zentralnervöse Störungen mit Schwindel, Kopfschmerzen und Migräneanfälle, Unruhe, Verwirrtheit, Psychosen, Depressionen, Ängstlichkeit, Reizbarkeit, Müdigkeit, Schmerzen in den Extremitäten und Taubheitsgefühl, periphere symmetrische Polyneuritiden, Parästhesien an den Extremitäten, Ataxien, Interkostalneuralgien und Interkostalmyalgien (anfangs reversibel), Akkomodationsstörungen, Horizontalnystagmus, Beeinträchtigung der Merkfähigkeit, Konzentrationsmangel, Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens, Herabsetzen der Krampfschwelle (muss bei Epilepsie und Alkoholkrankheit beachtet werden) als Prophylaxe dieser peripheren Nebenwirkungen hat sich die zusätzliche Gabe von Pyridoxin (Vitamin B6) bewährt, die die unter INH auftretende vermehrte Ausscheidung von Pyridoxal-5-phosphat ausgleicht
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
	Dyspnoe, Lungenödem
Augenerkrankungen
Visusverlust oder Opticusneuritis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
		Appetitlosigkeit, Pankreatitis, Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus und Durchfall, pseudomembranöse Kolitis bei Auftreten einer pseudomembranösen Kolitis ist RIFINAH abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten (z. B. Vancomycin oral); peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert
Leber- und Gallenerkrankungen
Bilirubinanstieg im Serum		Erhöhung der Enzymaktivität (SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase, Υ-Glutamyltranspeptidase), Ikterus und akute Hepatitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
		Rheumatische Beschwerden im Bereich der Gelenke und der Muskulatur
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nierenfunktionsstörungen (treten hauptsächlich nach intermittierender, diskontinuierlicher oder bei Wiederaufnahme einer unterbrochenen bzw. abgebrochenen Therapie mit Rifampicin auf)		Akutes Nierenversagen, mit oftmals darauf folgender Hämolyse oder Schock sofortiger und endgültiger Abbruch der Therapie (Im Allgemeinen kommt es nach Absetzen der Therapie zu einer Normalisierung der Nierenfunktion.)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
	Porphyrie (Porphyria cutanea tarda (siehe Abschnitt 4.4)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
		Flu-Syndrom (siehe im Anschluss an Tabelle), Pellagra (siehe im Anschluss an Tabelle), erniedrigte Alkoholverträglichkeit, rotorange Färbung von Urin, Stuhl, Speichel, Schweiß und Tränenflüssigkeit (siehe Abschnitt 4.4)
Untersuchungen
		Kompetitive Hemmung der Bromsulphthalein-Ausscheidung (Leberfunktionstest)

Flu-Syndrom

Fast ausschließlich nach intermittierender Gabe und hier wiederum umso häufiger, je höher die einzelnen Dosen und je länger das Intervall dazwischen ist, wird das sogenannte „Flu-Syndrom“ beobachtet. Diese immunoallergische Nebenwirkung äußert sich in Symptomen wie Schüttelfrost, Fieber, Kopfschmerzen, allgemeinem Schwächegefühl, Gelenk- und Muskelschmerzen.

Das Flu-Syndrom tritt dabei meist 3 bis 6 Monate nach Beginn einer intermittierenden Therapie auf. Die Symptome treten 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme auf und dauern bis zu 8 Stunden an. Das Flu-Syndrom kann in fast allen Fällen durch Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Rifampicin-Gabe zum Verschwinden gebracht werden. Da Rifampicin in diesem Fall einschleichend dosiert werden sollte (das heißt: Beginn der Therapie mit 50 bis 150 mg Rifampicin pro Tag bei einer Steigerung um 50 bis 150 mg täglich bis zur gewünschten Dosis) sollten in dieser Phase Isoniazid und Rifampicin als Einzelpräparate gegeben werden. Nach Erreichen der Höchstdosis kann auf Rifinahumgestiegen werden.

Pellagra

Isoniazid verursacht indirekt eine Verminderung der Nikotinamidsynthese, vor allem bei mangelernährten und streng vegetarisch ernährten Patienten.

Durch zusätzliche Vitamin-B₆-Gabe kann das Auftreten von Pellagra in manchen Fällen vermieden werden.

In schweren Fällen muss Rifinahabgesetzt und Isoniazid durch ein anderes Tuberkulostatikum substituiert werden.

Die Nebenwirkungen, die auf den Inhaltsstoff Isoniazid zurückzuführen sind, treten hauptsächlich dosisabhängig auf und finden sich darüber hinaus bei INH-Langsam-Acetylierern. Bei der empfohlenen Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht treten die unerwünschten Wirkungen im Bereich des Nervensystems, des Gastrointestinaltraktes und der Haut gelegentlich auf, wohingegen Reaktionen des endokrinen Systems, des Herz-Kreislauf-Systems, allergische Reaktionen und Knochenmarksreaktionen selten sind.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Von Personen mit normaler Leberfunktion wird Rifinahauch in hohen Dosen gut vertragen, und Vergiftungserscheinungen mit schwerwiegenden Folgen treten kaum auf. Anders sieht dies aus, wenn von der Überdosierung Personen mit bestehenden Leberschäden beziehungsweise Lebererkrankungen, Personen mit Alkoholabusus, Personen, die Rifinahvorher nicht erhalten haben, und Personen, die zu INH‑Langsam-Inaktivierern gehören, betroffen sind.

Nach akuter Überdosierung von Rifampicin und Isoniazid werden in der Literatur folgende Symptome beschrieben:

• rotorange Färbung der Haut, der Schleimhäute von Mund und Rachen und der Sklera („Red-Man-Syndrom“)

• Rotfärbung von Sputum, Urin, Stuhl, Mageninhalt

• Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im gesamten Abdomen

• Schwellungen von Zunge, Lippen, Kinn, Wangen

• bei extremer Überdosierung Unruhe, Dyspnoe, generalisierte Krämpfe, Herzstillstand

• Halluzinationen

• Sprachstörungen, Sehstörungen

• Verwirrtheit, ZNS-Störungen

• Koma (bei extremer Überdosierung)

• Atemnot

Therapie von Intoxikationen

Nach oraler Aufnahme voraussichtlich toxischer Dosen von Rifinahist sofort Erbrechen auszulösen oder eine Magenspülung mit Wasser unter Zusatz von reichlich Aktivkohle durchzuführen. Als Laxans empfiehlt sich die anschließende Gabe von 1 bis 2 Esslöffeln Natriumsulfat in 250 bis 500 ml lauwarmem Wasser. Über die Anwendung von Cholestyramin zur Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufes liegen noch keine Erfahrungen vor. Die weitere Behandlung erfolgt symptomatisch.

Für ausreichende Sauerstoffzufuhr ist dabei zu sorgen. Unter Umständen ist eine Kreislaufunterstützung notwendig.

Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion sowie des Blutbildes sind notwendig.

Die intravenöse Gabe von Na-Bicarbonat sollte bei Überdosierung von Isoniazid sofort erfolgen. Die Dosierung richtet sich nach den vorliegenden Serumwerten (Blutgasanalyse). Weiterhin sollten Antikonvulsiva intravenös sowie hohe Dosen Pyridoxin intravenös gegeben werden.

Durch Hämo- und Peritonealdialyse wird keine bedeutsame Minderung der Rifampicin-Serumkonzentrationen und somit keine Veränderung der Halbwertszeit erzielt. In Peritoneal-Spüllösungen wurden gelegentlich geringe Mengen Rifampicin gefunden.

Isoniazid ist sowohl durch Hämo- wie auch durch Peritonealdialyse zu eliminieren.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombination von Mitteln zur Behandlung der Tuberkulose.

ATC-Code: J04AM02

Wirkungsmechanismus

Rifampicin bindet an die DNA-abhängige RNA-Polymerase. Dadurch wird die bakterielle Proteinsynthese gehemmt. Der Wirkungstyp ist bakterizid.

Isoniazid hemmt die bakterielle Nikotinamid-Adenin-Dinucleotid-Synthese (NAD-Synthese) sowie die bakterielle Mykolsäuresynthese. Isoniazid wirkt auf proliferierende Keime bakterizid.

Wirkungsspektrum

Sehr gute Wirksamkeit gegenüber Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium bovis. Wirksam auch bei Mycobacterium leprae.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die in Rifinahenthaltenen Wirkstoffe Rifampicin und Isoniazid zeigen folgende pharmakokinetische Profile:

Resorption

Die enterale Resorption ist nahezu vollständig. Zwei Stunden nach oraler Gabe von 450 mg Rifampicin sind maximale Konzentrationen im Serum von 5 bis 13 mg/l zu finden. Individuell können, wie auch bei anderen Antibiotika, starke Unterschiede auftreten.

Rifampicin weist eine gute Zellen- und Gewebepenetration auf, die sich in dem hohen Verteilungsvolumen von über 1 l/kg widerspiegeln. In der Leber sind bis über 20-fach höhere Konzentrationen als im Serum zu finden (Nieren bis 5-fach). Muskelgewebe enthält 50 bis 70 % der Serumkonzentration, Knochen können 10 bis 20 % davon enthalten. Im käsig veränderten Kaverneninhalt bleiben die Konzentrationen unterhalb der Serumwerte. Geringere Konzentrationen als im Serum finden sich im Liquor cerebrospinalis (10 bis 85 %), in der Pleuraflüssigkeit (5 bis 40 %), im Sputum (bis zu 20 %), im Speichel (bis 15 %), in Schweiß und Tränen (nur Spuren).

Man findet bis zu ein Drittel der mütterlichen Blutkonzentrationen im Fetalblut, in der Muttermilch 10 bis 25 % und eine Anreicherung in der Amnionflüssigkeit.

Maximale Plasmakonzentrationen werden 1 bis 2 Stunden nach oraler Einnahme gemessen. In der Leber wird die Substanz durch Acetylierung und Abspaltung von Hydrazin inaktiviert. Die Acetylierungsrate ist genetisch bestimmt. In der Bundesrepublik sind ca. 40 % der Bevölkerung sogenannte „Schnell-Acetylierer" („Schnell-Inaktivierer") mit rascher Synthese des Enzyms. Asiaten sind meist Schnell-Acetylierer, 50 % der Europäer und der Schwarzen sind Langsam-Acetylierer.

Verteilung

Die Proteinbindung beträgt ca. 70 bis 90 %.

Isoniazid wird kaum an Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Rifampicin wird überwiegend (70 % der Dosis) mit der Galle ausgeschieden.
Der Anteil der Metaboliten (zum größten Teil antibakteriell aktives
25-O-Desacetyl-Rifampicin) beträgt dabei je nach Entnahmezeitpunkt 50 bis 90 %. Es besteht ein enterohepatischer Kreislauf.

Die Wiederauffindungsraten im Urin liegen dosisabhängig zwischen ca. 15 und 30 % (davon ca. 10 % als Formyl-Rifampicin und ca. 30 % als
25-0-Desacetyl‑Rifampicin).

Die Halbwertszeit der Elimination des Rifampicins nimmt mit der Dauer der Therapie ab (um bis zu 50 %). Sie beträgt nach einer einmaligen oralen Gabe 2,3 bis 4,3 Stunden (3 bis 6 bis 16 Stunden). Durch den enterohepatischen Kreislauf wird die Halbwertszeit von Rifampicin beeinflusst. Sie nimmt im Verlauf der ersten Behandlungswochen durch Induktion des eigenen Metabolismus ab.

Die Halbwertszeit kann bei schweren Leberschäden auf bis zu 8 Stunden verlängert sein.

Die renale Clearance von Rifampicin beziehungsweise 25-Desacetyl-Rifampicin, die zu gleichen Teilen im Harn ausgeschieden werden, erreicht ein Achtel der glomerulären Filtrationsrate. Die hepatische Clearance von Rifampicin ist abhängig von der Höhe der Dosis, der Häufigkeit der Verabreichung und dem Leberstatus des Patienten. Die biliäre Ausscheidung übernimmt 70 bis 80 % der totalen Clearance. Selbst bei stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Anpassung der Dosis nicht nötig.

Niereninsuffizienz hat bei Dosen bis zu 450 mg keinen Einfluss auf die Eliminationsgeschwindigkeit. Bei Dosen von 600 mg kann die Halbwertszeit um 40 % ansteigen (Sättigung der hepatischen Metabolisierung). Bei einer Dosierung von 900 mg wurde bei anurischen Patienten ein Anstieg der Halbwertszeit auf ca. 11 Stunden beschrieben.

INH unterliegt der glomerulären Filtration und tubulären Rückresorption und wird überwiegend in metabolisierter, biologisch inaktiver Form über die Niere ausgeschieden. Innerhalb von 24 Stunden werden 50 bis 70 % einer Dosis in Form inaktivierter Metabolite ausgeschieden. Der Anteil der ausgeschiedenen biologisch aktiven Substanz liegt bei den Schnell-Acetylierern bei 10 % und bei den Langsam-Acetylierern bei 25 bis 30 %. Beeinträchtigte Leberfunktion oder schwere renale Insuffizienz können die Ausscheidung verzögern.

Die Halbwertszeit von Isoniazid ist abhängig von der genetisch determinierten Geschwindigkeit des Abbaus. In der Gruppe der Schnell-Acetylierer liegt die Halbwertszeit bei 45 bis 80 Minuten. In der Gruppe der Langsam-Acetylierer (Langsam-Inaktivierer) liegt die Halbwertszeit bei 140 bis 200 (bis 300) Minuten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Bei Maus, Ratte, Meerschweinchen und Kaninchen liegt die LD₅₀von Rifampicin zwischen 242 und 346 mg/kg intravenös und zwischen 830 und 2628 mg/kg KG peroral. Bei der weiblichen Ratte (6 Monate, 50, 100, 200 mg/kg KG peroral) wurden Orangefärbung des Fells, Durchfall, Leberverfettung, Pigmentablagerungen in den Nieren und Gewichtsabnahme beobachtet.

Im Rahmen der akuten Toxizitätsstudien wurden bei Mäusen nach oraler Gabe LD₅₀-Werte von 200 mg/kg Körpergewicht ermittelt.

Subakute/chronische Toxizität

Die chronische Toxizität von Rifampicin ist ebenfalls niedrig und bei verschiedenen Tierspezies unterschiedlich. Die höchste Toxizität bei Gabe von 50 mg/kg Körpergewicht täglich für 6 Monate ist bei Hunden gefunden worden. (Die biologische Halbwertszeit ist bei Hunden etwa 3-mal länger als bei anderen Tieren.) Bei anderen Tierarten äußert sich die Rifampicin-Toxizität hauptsächlich in der Leber.

Beim Menschen wurde Hepatotoxizität beobachtet. Die zusätzliche Gabe von Rifampicin kann die Lebertoxizität von Isoniazid steigern, insbesondere bei INH-Langsam-Acetylierern.

Es kann zur Entwicklung einer Dysmenorrhoe kommen.

Im Rahmen der akuten Toxizitätsstudien wurden bei Mäusen nach oraler Gabe LD₅₀-Werte von 200 mg/kg Körpergewicht ermittelt. Bei Ratten wurden nach 3-wöchiger oraler Applikation von 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag fettartige degenerative Veränderungen in Leber und Niere gefunden.

Reproduktionstoxizität

Rifampicin weist bei Ratten und Mäusen in hoher Dosierung von
150 mg/kg Körpergewicht Embryotoxizität und Teratogenität auf. Für Kaninchen gilt dies nicht.

Teratogenität

Bei Untersuchungen an Ratten und Mäusen (nicht jedoch an Kaninchen) konnten bei starker Überdosierung von Rifampicin (150 mg Rifampicin pro kg Körpergewicht) teratogene Effekte (zumeist Gaumenspalten, Spina bifida) beobachtet werden. Beim Menschen liegen neben Berichten über die Geburt gesunder Kinder nach Behandlung der Mutter während der Schwangerschaft Meldungen über das Auftreten von Missbildungen vor (siehe Abschnit 4.6).

Teratogene Einflüsse von Isoniazid sind bislang nicht beobachtet worden.

Mutagenität/Kanzerogenität

Es liegen keine Erkenntnisse über eine kanzerogene Wirkung von Rifampicin beim Menschen vor. Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse kann zurzeit keine abschließende Bewertung des mutagenen Potenzials vorgenommen werden.

INH kann in vitro beziehungsweise in bestimmten Zellkulturen den Nukleinsäurestoffwechsel und die Struktur der DNA beeinflussen. Unter therapeutischen Bedingungen der antituberkulösen Chemotherapie mit INH konnten allerdings keine chromosomalen Veränderungen in menschlichen Lymphozyten festgestellt werden. Etwa 20 Jahre dauernde Beobachtungen über die Auswirkungen der Chemoprophylaxe beziehungsweise Chemoprävention mit INH ergaben keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung der Substanz beim Menschen. Aufgrund der sehr zahlreich vorliegenden In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätsuntersuchungen mit verschiedensten Testmodellen erscheint eine mutagene Wirkung von INH beim Menschen wenig wahrscheinlich. Der mögliche Hinweis auf erbgutverändernde Eigenschaften im spezifischen Locos-Test konnte in weiteren Keimzell-Testmodellen nicht bestätigt werden.

Von Isoniazid wurde bei einigen Mäusestämmen (keine anderen Spezies) die Induktion von Lungentumoren berichtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Calciumstearat (Ph. Eur.); Carmellose-Natrium; Mikrokristalline Cellulose; Gelborange S als Aluminium-Salz (E 110); Arabisches Gummi; leichtes, basisches Magnesiumcarbonat; Magnesiumstearat (Ph. Eur.); Natriumdodecylsulfat; Povidon; Sucrose; hochdisperses Siliciumdioxid; Talkum; Titandioxid (E 171); Weißer Ton.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

RIFINAH ist in Packungen mit 50 und 100 überzogenen Tabletten erhältlich.

Klinikpackungen zu 250 (5 x 50) oder 500 (10 x 50) überzogenen Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Grünenthal GmbH • 52099 Aachen

Tel.: 0241 569-1111

Fax: 0241 569-1112

E-Mail: service@grunenthal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

4097.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

28.12.1983

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2009

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.