BB    Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

BC 1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Risedronat-dura 35 mg Filmtabletten

BD 2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 35 mg Mononatriumrisedronat, entsprechend 32,5 mg Risedronsäure.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Enthält außerdem Polydextrose (Glucose und Sorbitol).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

BE 3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Hellorange, runde, beidseitig gewölbte Filmtablette mit abgefassten Kanten und der Prägung „M“ auf der einen Seite der Tablette und „714“ auf der anderen Seite.

BG	4.	KLINISCHE ANGABEN
BH	4.1	Anwendungsgebiete

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose, zur Verringerung des Risikos für Wirbelkörperfrakturen. Behandlung der manifesten postmenopausalen Osteoporose, zur Verringerung des Risikos für Hüftfrakturen (siehe Abschnitt 5.1).

Behandlung der Osteoporose bei Männern mit hohem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

BN 4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt einmal in der Woche eine Filmtablette Risedronat-dura 35 mg. Die Filmtablette sollte stets am selben Wochentag eingenommen werden.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Die Resorption von Mononatriumrisedronat wird durch Nahrungsmittel beeinflusst, daher sollten Patienten zur Sicherstellung einer ausreichenden Resorption Risedronat-dura 35 mg wie folgt einnehmen:

• Vor dem Frühstück: Mindestens 30 Minuten vor der ersten Aufnahme des Tages von Nahrung, anderen Arzneimitteln oder Getränken (ausgenommen gewöhnliches Trinkwasser).

Die Patienten sollten für den Fall des Vergessens einer Einnahme angewiesen werden, noch am selben Tag, an dem sie dies feststellen, eine Filmtablette Risedronat-dura 35 mg einzunehmen. Anschließend sollten die Patienten die einmal wöchentliche Tabletteneinnahme wieder an dem zuvor gewohnten Wochentag fortsetzen. Es dürfen nicht zwei Filmtabletten an einem Tag eingenommen werden.

Die Filmtablette muss im Ganzen geschluckt werden; sie darf nicht gelutscht oder gekaut werden. Um die Passage der Filmtablette in den Magen zu unterstützen, ist Risedronat-dura 35 mg in aufrechter Körperhaltung einzunehmen, zusammen mit einem Glas gewöhnlichem Trinkwasser (> 120 ml). Patienten sollten sich nach der Tabletteneinnahme 30 Minuten lang nicht hinlegen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei unzureichender Aufnahme von Calcium und Vitamin D mit der Nahrung sollte die zusätzliche Gabe von Calcium und Vitamin D in Erwägung gezogen werden.

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig, da Bioverfügbarkeit, Verteilung und Ausscheidung bei älteren Patienten (> 60 Jahre) und jüngeren Probanden vergleichbar waren.

Dies wurde auch in der betagten postmenopausalen Population im Alter von 75 Jahren und älter nachgewiesen.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit geringer bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Mononatriumrisedronat ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Kinder und Jugendliche: Für Kinder unter 18 Jahren wird eine Einnahme von Mononatriumrisedronat aufgrund unzureichender Daten hinsichtlich Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 5.1).

Die optimale Dauer der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Osteoporose ist nicht nachgewiesen. Die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung sollte, insbesondere nach 5 oder mehr Jahren der Anwendung, für jeden einzelnen Patienten regelmäßig anhand des Nutzens und der möglichen Risiken von Mononatriumrisedronat neu bewertet werden.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft und Stillzeit.

Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

BK 4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

Nahrungsmittel, Getränke (ausgenommen gewöhnliches Trinkwasser) und Arzneimittel mit mehrwertigen Kationen (z. B. Calcium, Magnesium, Eisen sowie Aluminium) beeinträchtigen die Resorption von Bisphosphonaten und dürfen daher nicht gleichzeitig mit Risedronat-dura 35 mg eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). Um die gewünschte Wirksamkeit zu erzielen, ist die strikte Einhaltung der Einnahmevorschriften notwendig (siehe Abschnitt 4.2).

Die Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei der Behandlung der Osteoporose ist mit dem Vorliegen eines erniedrigten Knochenmineralgehaltes und/oder einer vorhandenen Fraktur verbunden.

Hohes Alter oder klinische Risikofaktoren für Frakturen alleine stellen keine ausreichenden Gründe dar, eine Osteoporosebehandlung mit einem Bisphosphonat zu beginnen.

Hinweise, die die Wirksamkeit von Bisphosphonaten einschließlich Risedronat-dura 35 mg bei sehr betagten Patienten (> 80 Jahre) unterstützen, sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Bisphosphonate wurden mit Ösophagitis, Gastritis, ösophagealen und gastroduodenalen Ulzera in Verbindung gebracht.

Vorsicht ist daher geboten:

•    bei Patienten mit Ösophagus-Erkrankungen in der Anamnese, welche die ösophageale Passage oder Entleerung verzögern, wie z. B. Striktur oder Achalasie

•    bei Patienten, die nicht in der Lage sind, mindestens 30 Minuten lang nach Einnahme der Filmtablette aufrecht zu sitzen oder zu stehen

•    falls Risedronat-dura 35 mg Patienten mit aktiven oder kürzlich aufgetretenen ösophagealen oder Oberbauchbeschwerden verordnet wird (eingeschlossen bekannter Barrett-Ösophagus).

Der verordnende Arzt sollte die Patienten besonders auf die Beachtung der Einnahmevorschriften hinweisen und auf Anzeichen und Symptome einer möglichen ösophagealen Reaktion achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, rechtzeitig ärztlichen Rat zu

suchen, wenn sich bei ihnen Symptome einer Ösophagusreizung entwickeln, wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken, retrosternale Schmerzen oder neu auftretendes oder sich verschlimmerndes Sodbrennen.

Eine Hypokalzämie ist vor Einleitung der Therapie mit Risedronat-Natrium zu behandeln. Andere Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels (z. B. Funktionsstörungen der Nebenschilddrüse, Hypovitaminose D) sind bei Beginn der Therapie mit Risedronat-Natrium ebenfalls zu behandeln.

Über Osteonekrosen im Kieferbereich, üblicherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Behandlungsschemata vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlossen. Viele dieser Patienten erhielten zusätzlich eine Chemotherapie und Glukokortikoide. Osteonekrosen des Kiefers wurden auch bei Osteoporosepatienten berichtet, die orale Bisphosphonate erhielten.

Bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren (z. B. Krebserkrankung, Chemotherapie, Strahlentherapie, Glukokortikoide, schlechte Mundhygiene) sollte vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten eine Zahnuntersuchung mit angemessener präventiver Zahnbehandlung erwogen werden.

Während der Behandlung sollten diese Patienten invasive Dentaleingriffe soweit möglich vermeiden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose im Kieferbereich entwickeln, könnte ein kieferchirurgischer Eingriff diesen Zustand verschlechtern. Für Patienten, die eine zahnärztliche Maßnahme benötigen, stehen keine Daten zur Verfügung, ob die Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko für Osteonekrose im Kieferbereich reduziert. Die klinische Bewertung durch den behandelnden Arzt sollte Grundlage für den Behandlungsplan eines jeden Patienten sein und auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren.

Atypische Oberschenkelfrakturen

Atypische subtrochantere und diaphyseale Femurfrakturen wurden im Zusammenhang mit einer Bisphosphonatbehandlung berichtet, vor allem bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung bei Osteoporose erhielten. Diese quer oder leicht schräg verlaufenden Frakturen können überall entlang des Femurs auftreten, von knapp unterhalb des Trochanter minor bis knapp oberhalb der Kondylen am Kniegelenk. Diese Brüche treten nach Minimaltraumata oder atraumatisch auf und einige Patienten klagten Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer vollständig ausgeprägten Femurfraktur über Schmerzen im Oberschenkel oder der Leiste, oft in Verbindung mit Anzeichen einer Stressfraktur in bildgebenden Untersuchungen. Die Frakturen treten oft bilateral auf; daher sollte bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten, die eine Femurschaftfraktur erlitten haben, eine Untersuchung des kontralateralen Femurs erfolgen. Ein schlechter Heilungsverlauf dieser Frakturen wurde ebenfalls berichtet. Je nach individueller Nutzen-Risiko-Bewertung ist bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur das Absetzen der Bisphosphonat-Therapie in Betracht zu ziehen.

Während einer Bisphosphonat-Therapie sollten die Patienten angewiesen werden, bei Schmerzen im Oberschenkel, der Hüfte oder in der Leiste Ihren Arzt zu informieren und Patienten, bei denen dieses Symptome auftreten, sollten auf eine unvollständig ausgeprägte Oberschenkelfraktur hin untersucht werden.

Risedronat-dura 35 mg enthält Polydextrose (Glucose und Sorbitol). Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose-Malabsorption oder der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

BM 4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt; jedoch zeigten sich keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in den klinischen Studien.

In den Mononatriumrisedronat-Studien der Phase III zur Osteoporose mit täglicher Einnahme von Mononatriumrisedronat gaben 33 % der Patienten die Einnahme von Acetylsalicylsäure bzw. 45 % die Einnahme von NSAR an. In der Phase-III-Studie mit einmal wöchentlicher Einnahme bei postmenopausalen Frauen gaben 57 % bzw. 40 % der Patientinnen die Einnahme von Acetylsalicylsäure bzw. NSAR an. Bei regelmäßigen Anwendern von Acetylsalicylsäure bzw. NSAR (an 3 oder mehr Tagen pro Woche) war die Inzidenz unerwünschter Wirkungen im Bereich des oberen Gastrointestinaltrakts bei den mit Mononatriumrisedronat behandelten Patienten und den Kontrollpatienten ähnlich.

Bei Bedarf kann Risedronat-dura 35 mg bei Frauen gleichzeitig mit einer Estrogensubstitution angewandt werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit mehrwertigen Kationen (z. B. Calcium, Magnesium, Eisen und Aluminium) beeinträchtigt die Resorption von Mononatriumrisedronat (siehe Abschnitt 4.4).

Mononatriumrisedronat wird im Körper nicht metabolisiert, induziert keine Cytochrom-P450-Enzyme und weist eine geringe Proteinbindung auf.

BL 4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Mononatriumrisedronat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien deuten darauf hin, dass eine geringe Menge Natriumrisedronat in die Milch übergeht.

Mononatriumrisedronat darf nicht während der Schwangerschaft oder Stillzeit eingenommen werden.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beobachtet.

Nebenwirkungen

Mononatriumrisedronat wurde in klinischen Studien der Phase III bei mehr als 15.000 Patienten untersucht. Die in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen waren in der Mehrzahl leicht bis mäßig und erforderten in der Regel keinen Behandlungsabbruch.

Unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien der Phase III bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose berichtet wurden, die bis zu 36 Monate lang mit Mononatriumrisedronat 5 mg täglich (n=5020) oder Placebo (n=5048) behandelt wurden, und deren Zusammenhang mit Mononatriumrisedronat als möglich oder wahrscheinlich beurteilt wurde, sind nachstehend aufgelistet. Dabei wurden folgende Definitionen zugrunde gelegt (Inzidenzen im Vergleich zu Placebo sind in Klammern angegeben):

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Nervensystems: Häufig: Kopfschmerz (1,8 % vs. 1,4 %)

Augenerkrankungen:

Gelegentlich: Iritis*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Obstipation (5,0 % vs. 4,8 %), Dyspepsie (4,5 % vs. 4,1 %), Übelkeit (4,3 % vs. 4,0 %), Bauchschmerzen (3,5 % vs. 3,3 %), Diarrhoe (3,0 % vs. 2,7 %)

Gelegentlich: Gastritis (0,9 % vs. 0,7 %), Ösophagitis (0,9 % vs.

0,9 %), Dysphagie (0,4 % vs. 0,2 %), Duodenitis (0,2 % vs. 0,1 %), Ösophagus-Ulkus (0,2 % vs. 0,2 %)

Selten: Glossitis (< 0,1 % vs. 0,1 %), Ösophagusstriktur (< 0,1 % vs.

0,0 %)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (2,1 % vs. 1,9 %)

Untersuchungen:

Selten: Leberwerte außerhalb des Normbereichs*

* Keine relevanten Inzidenzen aus Phase-III Osteoporose-Studien; die Häufigkeitsangaben basieren auf unerwünschten Ereignissen/Laborbefunden/Medikamentenreexpositionen aus klinischen Studien früherer Phasen.

In einer einjährigen, doppelblinden, multizentrischen Studie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, in der die tägliche Einnahme von Mononatriumrisedronat 5 mg (n=480) mit der einmal wöchentlichen Einnahme von Mononatriumrisedronat 35 mg (n=485) verglichen wurde, waren Sicherheits- und Verträglichkeits-Profile der beiden Arzneimittel ähnlich. Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen, deren Auftreten nach Meinung der Prüfärzte möglicherweise oder wahrscheinlich in Zusammenhang mit dem Arzneimittel steht, wurden beobachtet (Inzidenz in der Gruppe mit Mononatriumrisedronat 35 mg größer als in der Gruppe mit Mononatriumrisedronat 5 mg): gastrointestinale Störungen (1,6 % vs.

1,0 %) und Schmerzen (1,2 % vs. 0,8 %).

In einer zweijährigen Studie bei Männern mit Osteoporose waren Sicherheit und Verträglichkeit zwischen Behandlungs- und Placebogruppe insgesamt vergleichbar. Die Nebenwirkungen deckten sich mit denen, die zuvor bei Frauen beobachtet worden waren.

Laborbefunde: Frühe, vorübergehende, asymptomatische und leichte Verminderungen der Calcium und Phosphatkonzentrationen im Serum wurden bei einigen Patienten beobachtet.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung berichtet (selten):

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (Nebenwirkungen der Arzneimittel der Bisphosphonat-Klasse).

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung berichtet (nicht bekannt - Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Erkrankungen des Immunsystems:

Anaphylaktische Reaktion

Augenerkrankungen:

Iritis, Uveitis

Leber- und Gallenerkrankungen:

Schwerwiegende Lebererkrankungen. In den meisten der gemeldeten Fälle wurden die Patienten auch mit anderen Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie Leberschäden verursachen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Hypersensitivität und Hautreaktionen, einschließlich Angioödem, generalisiertem Exanthem, Urtikaria, bullösen Hautreaktionen und Leukozytoklastischer vaskulitis, einige davon schwer, darunter Einzelfälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse, Haarausfall

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Osteonekrose des Kiefers

BO 4.9    Überdosierung

Es liegen keine spezifischen Informationen über die Behandlung einer Überdosierung mit Mononatriumrisedronat vor.

Symptome

Verminderungen der Serum-Calciumwerte sind nach erheblicher Überdosierung zu erwarten. Bei einigen dieser Patienten können auch Anzeichen und Symptome einer Hypokalzämie auftreten.

Behandlung

Zur Bindung von Mononatriumrisedronat und Verringerung der Resorption sollten Milch oder Antazida, die Magnesium, Calcium oder Aluminium enthalten, verabreicht werden. Bei erheblicher Überdosierung kann eine Magenspülung zur Entfernung des nicht resorbierten Mononatriumrisedronats in Erwägung gezogen werden.

BF    5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

B1    5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation Bisphosphonate

ATC-Code: M05BA07

Wirkmechanismus

Mononatriumrisedronat ist ein Pyridinyl-Bisphosphonat, das an Knochen-Hydroxylapatit bindet und die osteoklastäre Knochenresorption hemmt. Der Knochenumsatz ist verringert, während die Osteoblastenaktivität und die Knochenmineralisation erhalten bleiben. In präklinischen Untersuchungen zeigte Mononatriumrisedronat eine ausgeprägte antiosteoklastäre und antiresorptive Aktivität und eine dosisabhängige Erhöhung der Knochendichte und biomechanischen Skelettfestigkeit. Die Wirksamkeit von Mononatriumrisedronat wurde in pharmakodynamischen und klinischen Studien mittels Messungen von biochemischen Markern des Knochenumsatzes bestätigt. In Untersuchungen an postmenopausalen Frauen wurde eine Abnahme von biochemischen Markern des Knochenumsatzes innerhalb eines Monats beobachtet und erreichte ein Maximum nach 3-6 Monaten. Die Abnahme der biochemischen Marker des Knochenumsatzes nach 12 Monaten war unter Mononatriumrisedronat 35 mg einmal wöchentlich und Mononatriumrisedronat 5 mg täglich vergleichbar.

In einer Untersuchung an Männern mit Osteoporose wurden Abnahmen der biochemischen Marker des Knochenumsatzes zum frühesten Untersuchungszeitpunkt nach 3 Monaten und weiterhin nach 24 Monaten beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Behandlung der postmenopausalen Osteoporose:

Eine Anzahl von Risikofaktoren ist mit einer postmenopausalen Osteoporose assoziiert, dazu zählen u. a. eine erniedrigte Knochenmasse, eine erniedrigte Knochenmineraldichte (BMD), früh einsetzende Menopause, Rauchen und Osteoporose in der Familienanamnese. Die klinische Folge einer Osteoporose sind Frakturen. Das Frakturrisiko steigt mit der Anzahl der Risikofaktoren.

In einer einjährigen, doppelblinden, multizentrischen Studie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose wurde anhand der Wirkung auf die mittlere Änderung der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule nachgewiesen, dass Mononatriumrisedronat 35 mg einmal wöchentlich (n=485) gleich wirksam wie Mononatriumrisedronat 5 mg täglich (n=480) ist.

Das klinische Programm zu Mononatriumrisedronat bei einmal täglicher Einnahme untersuchte den Effekt auf das Risiko für Hüft- und Wirbelkörperfrakturen und umfasste Frauen in der frühen und späten Postmenopause mit und ohne Frakturen. Dosierungen von täglich 2,5 mg und 5 mg wurden untersucht und alle Behandlungsgruppen, einschließlich der Kontrollgruppen, erhielten Calcium und Vitamin D (bei niedrigen Werten zu Behandlungsbeginn). Das absolute und relative Risiko für neue Wirbelkörper- und Hüftfrakturen wurde auf der Basis einer Kaplan-Meier Analyse (Zeit bis zum ersten Frakturereignis) bestimmt.

•    Zwei placebokontrollierte klinische Studien (n=3661) umfassten postmenopausale Frauen unter 85 Jahren mit vorbestehenden vertebralen Frakturen. Eine Behandlung mit 5 mg Mononatriumrisedronat täglich über drei Jahre senkte das Risiko für neue Wirbelkörperfrakturen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bei Frauen mit mindestens zwei vorbestehenden vertebralen Frakturen verminderte sich das relative Risiko, eine neue Wirbelkörperfraktur zu erleiden, um 49 %, bei Frauen mit mindestens einer vorbestehenden vertebralen Fraktur um 41 % (die Inzidenz neuer Wirbelkörperfrakturen war 18,1 % bzw. 11,3 % in der Mononatriumrisedronat-Gruppe gegenüber 29,0 % bzw. 16,3 % in der Kontrollgruppe). Der Behandlungseffekt zeigte sich bereits am Ende des ersten Behandlungsjahres. Ein Nutzen wurde auch bei jenen Frauen nachgewiesen, die zu Studienbeginn multiple Frakturen aufwiesen. Unter 5 mg Mononatriumrisedronat täglich verringerte sich ebenfalls der jährliche Verlust an Körpergröße im Vergleich zur Kontrollgruppe.

•    Zwei weitere placebokontrollierte klinische Studien schlossen postmenopausale Frauen älter als 70 Jahre mit oder ohne vorbestehende vertebrale Frakturen ein. Frauen im Alter von 70-79 Jahren mit einem BMD T-Score des Schenkelhalses von < -3 SD (nach Herstellerangaben, entsprechend - 2,5 SD nach NHANES III) wurden in die Studien aufgenommen, falls sie mindestens einen weiteren Risikofaktor aufwiesen. Frauen, die

80 Jahre oder älter waren, konnten in die Studien aufgenommen werden, falls bei ihnen mindestens ein nicht-skelettaler Risikofaktor für Hüftfrakturen vorlag oder sie eine niedrige Knochenmineraldichte am Schenkelhals hatten. Ein statistisch signifikanter Unterschied in der Wirksamkeit zwischen

Mononatriumrisedronat und Placebo zeigte sich nur bei Zusammenfassung der beiden Dosisgruppen 2,5 mg und 5 mg.

Die nachstehenden Ergebnisse basieren nur auf einer a-posteriori-Analyse von Untergruppen, die entsprechend klinischer Praxis und gegenwärtiger Definitionen der Osteoporose festgelegt wurden:

-    In der Untergruppe der Patienten mit einem femoralen T-Score < - 2,5 SD (NHANES III) und zumindest einer vorbestehenden vertebralen Fraktur verringerte eine dreijährige Behandlung mit Mononatriumrisedronat das Risiko für Hüftfrakturen um 46 % im Vergleich zur Kontrollgruppe (Hüftfrakturinzidenz in den zusammengefassten Mononatriumrisedronat-Dosisgruppen 2,5 mg und 5 mg 3,8 %, in der Placebogruppe 7,4 %).

-    Die Daten lassen vermuten, dass demgegenüber bei sehr alten Patienten (> 80 Jahre) ein geringerer Schutz beobachtet werden könnte. Dies ist möglicherweise eine Folge der mit fortschreitendem Alter zunehmenden Bedeutung nicht-skelettaler Faktoren für Hüftfrakturen.

Sekundäre Endpunktanalysen der Daten aus diesen Studien zeigten eine Abnahme des Risikos für neue vertebrale Frakturen bei Patienten mit erniedrigter Knochenmineraldichte am Schenkelhals ohne vorbestehender vertebraler Fraktur wie auch bei Patienten mit erniedrigter Knochenmineraldichte am Schenkelhals mit oder ohne vorbestehender vertebraler Fraktur.

•    Die tägliche Einnahme von Mononatriumrisedronat 5 mg über

3 Jahre führte im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer Erhöhung der Knochenmineraldichte (BMD) an Lendenwirbelsäule, Schenkelhals, Trochanter und Handgelenk und zum Erhalt der Knochenmineraldichte im mittleren Radiusschaft.

•    Im Anschluss an eine dreijährige Behandlungsphase mit Mononatriumrisedronat 5 mg täglich trat während einer einjährigen Nachbeobachtungsphase eine schnelle Reversibilität der durch Mononatriumrisedronat verursachten Hemmung der Knochenumbaurate ein.

•    Knochenbiopsieproben von postmenopausalen Frauen, die

2-3 Jahre lang mit täglich Mononatriumrisedronat 5 mg behandelt worden waren, zeigten eine erwartete, mäßige Abnahme des Knochenumsatzes. Der während der Behandlung mit Mononatriumrisedronat gebildete Knochen zeigte eine normale Lamellenstruktur und eine normale Knochenmineralisation. Diese Daten in Verbindung mit der verringerten Inzidenz osteoporotisch bedingter Frakturen der Wirbelsäule bei Frauen mit Osteoporose sprechen für das Fehlen eines schädlichen Effekts auf die Knochenqualität.

Bei einer Reihe von Patienten mit verschiedenen, mäßigen bis schweren gastrointestinalen Beschwerden lieferten endoskopische Befunde weder in der Mononatriumrisedronat-Gruppe noch in der Kontrollgruppe Hinweise auf behandlungsbedingte Magen-, Zwölffingerdarm oder Ösophagus-Ulzera, obgleich gelegentlich eine Duodenitis in der Mononatriumrisedronat-Gruppe beobachtet wurde.

Behandlung der Osteoporose des Mannes:

Die Wirksamkeit von Mononatriumrisedronat 35 mg einmal wöchentlich bei Männern mit Osteoporose (Altersbereich 36 bis 84 Jahre) wurde in einer zweijährigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 284 Patienten (Mononatriumrisedronat 35 mg, n=191) nachgewiesen. Alle Patienten erhielten ergänzend Calcium und Vitamin D.

Zunahmen des BMD wurden bereits 6 Monate nach Beginn der Behandlung mit Mononatriumrisedronat beobachtet. Mononatriumrisedronat 35 mg einmal wöchentlich führte im Vergleich zu Placebo nach zweijähriger Behandlung zu BMD-Zunahmen an der Lendenwirbelsäule, am Oberschenkelhals, Trochanter und an der gesamten Hüfte.

Eine Wirksamkeit gegen Frakturen wurde in dieser Studie nicht belegt.

Die Wirkung von Mononatriumrisedronat auf den Knochen (BMD-Zunahme und BTM-Abnahme) ist bei Männern und Frauen ähnlich.

Kinder und Jugendliche:

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Mononatriumrisedronat wurde in einer über 3 Jahre laufenden klinischen Studie (eine ein Jahr dauernde, randomisierte, doppelblinde, plazebo-kontrollierte, multizentrische Studie im Parallelgruppendesign, gefolgt von einer zweijährigen, offenen Behandlungsphase) bei Kindern im Alter von 4 bis unter 16 Jahren untersucht, die an milder bis moderater Osteogenesis imperfecta litten. In dieser Studie erhielten Patienten, die 10-30 kg wogen, täglich 2,5 mg Mononatriumrisedronat und Patienten, die mehr als 30 kg wogen, täglich 5 mg Mononatriumrisedronat.

Nach Abschluss der einjährigen, randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten Phase wurde für die

Mononatriumrisedronatgruppe im Vergleich zur Plazebogruppe eine statistisch signifikante Zunahme des BMDs der Lendenwirbelsäule nachgewiesen; allerdings wurde eine gegenüber Plazebo erhöhte Anzahl von Patienten mit zumindest 1 neuen morphometrischen (mittels Röntgenuntersuchung nachgewiesenen) Wirbelkörperfraktur in der Mononatriumrisedronatgruppe gefunden. Während der einjährigen Doppelblindphase betrug der Prozentsatz der Patienten, die über klinische Frakturen berichteten, 30,9 %in der Mononatriumrisedronatgruppe und 49,0 % in der Plazebogruppe. Im offenen Studienteil, in dem alle Patienten Mononatriumrisedronat erhielten (Monat 12 bis Monat 36), wurden klinische Frakturen bei 65,3 % der Patienten, die ursprünglich in die Plazebogruppe randomisiert worden waren, sowie bei 52,9 % der Patienten, die ursprünglich in die Mononatriumrisedronatgruppe randomisiert worden waren, berichtet. Insgesamt stützen die Ergebnisse eine Anwendung von Mononatriumrisedronat bei pädiatrischen Patienten mit milder bis moderater Osteogenesis imperfecta nicht.

Resorption: Nach oraler Gabe erfolgt die Resorption verhältnismäßig schnell (W ~1 Stunde) und im untersuchten Bereich dosisunabhängig (Studien mit Einmaldosierung: 2,5 bis 30 mg; Studien mit Mehrfachdosierung: 2,5 bis 5 mg täglich sowie bis zu 50 mg einmal die Woche). Die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Filmtablette beträgt 0,63 % und wird vermindert, wenn Mononatriumrisedronat zusammen mit Nahrung eingenommen wird. Die Bioverfügbarkeit war bei Frauen und Männern ähnlich.

Verteilung: Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State beträgt beim Menschen 6,3 l/kg. Die Plasmaproteinbindung ca. 24 %.

Metabolismus: Es gibt keinerlei Hinweise auf eine systemische Metabolisierung von Mononatriumrisedronat.

Elimination: Etwa die Hälfte der resorbierten Dosis wird innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden, und 85 % einer intravenös verabreichten Dosis wird nach 28 Tagen im Urin wiedergefunden. Die mittlere renale Clearance beträgt 105 ml/min und die mittlere Gesamt-Clearance 122 ml/min, wobei der Unterschied wahrscheinlich einer Clearance aufgrund von Knochenadsorption zuzuschreiben ist. Die renale Clearance ist nicht konzentrationsabhängig, und es besteht eine lineare Beziehung zwischen der renalen Clearance und der Kreatinin-Clearance.

Nicht resorbiertes Mononatriumrisedronat wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. Nach oraler Anwendung zeigt die Konzentrations-Zeit-Kurve drei Eliminationsphasen mit einer terminalen Halbwertszeit von 480 Stunden.

Besondere Patientengruppen:

Ältere Patienten: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Regelmäßige Anwender von Acetylsalicylsäure oder NSAR einnehmen: Bei den regelmäßigen Anwendern von Acetylsalicylsäure oder NSAR (an 3 oder mehr Tagen pro Woche) war die Inzidenz unerwünschter Reaktionen im Bereich des oberen Gastrointestinaltrakts bei den mit Mononatriumrisedronat behandelten Patienten ähnlich jener bei den Kontrollpatienten.

B3 5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

In toxikologischen Studien an Ratten und Hunden wurde eine dosisabhängige Hepatotoxizität von Mononatriumrisedronat beobachtet, primär in Form von Enzymerhöhungen, die bei der Ratte mit histologischen Veränderungen einhergingen. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist unbekannt. Testikuläre Toxizität trat bei Ratten und Hunden bei Dosierungen auf, die als höher als die therapeutische Dosierung beim Menschen angesehen wird. Dosisabhängige Fälle von Irritationen der oberen Atemwege wurden bei Nagetieren häufig bemerkt. Ähnliche Effekte wurden bei anderen Bisphosphonaten beobachtet. In Langzeitstudien an Nagern wurden ebenfalls Auswirkungen auf die unteren Atemwege beobachtet, allerdings ist die klinische Relevanz dieser Beobachtungen unklar. In

Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Expositionen, die ähnlich der klinischen Exposition waren, Knochenveränderungen an Sternum und/oder Schädel der Föten behandelter Ratten beobachtet sowie Hypokalzämie und Mortalität bei trächtigen weiblichen Tieren, die den Wurf austrugen. Es gab keine Hinweise auf Teratogenität bei Dosen von 3,2 mg/kg/Tag bei Ratten und 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen, allerdings sind nur Daten von einer geringen Anzahl Kaninchen verfügbar. Maternale Toxizität verhinderte die Untersuchung höherer Dosen. Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential ließen keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern:

Mannitol (Ph. Eur.) (E 421)

Mikrokristalline Cellulose (E 460a)

Crospovidon A (E 1202)

Hochdisperses hydrophobes Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Titandioxid (E 171)

Polydextrose (E 1200) (enthält Glucose und Sorbitol)

Hypromellose (E 464)

Macrogol 8000 Triacetin (E 1518)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

Dauer der Haltbarkeit 23 Jahre.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich.

Art und Inhalt des Behältnisses

Risedronat-dura Filmtabletten sind in Blisterpackungen zu-mit 4 und 12 Tabletten und in Kalenderpackungen mit 4 Tabletten erhältlich.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Maßnahmen.

BZ 7.    INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt