F achinformation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Risedronat Teva® 35 mg Filmtabletten 1 x wöchentlich

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 35 mg Mononatriumrisedronat (entsprechend 32,5 mg Risedronsäure). Sonstige Bestandteile

Jede Filmtablette enthält 140 mg Lactose-Monohydrat und 33,50 Mikrogramm Gelborange S, Aluminiumsalz (E 110).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Orange, runde Filmtablette mit der Prägung „R35“ auf der einen und ohne Prägung auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

-    Behandlung der postmenopausalen Osteoporose, zur Verringerung des Risikos für Wirbelfrakturen

-    Behandlung der manifesten postmenopausalen Osteoporose, zur Verringerung des Risikos für Hüftfrakturen (siehe Abschnitt 5.1)

-    Behandlung der Osteoporose bei Männern mit hohem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt einmal in der Woche eine Tablette zum Einnehmen zu 35 mg. Die Tablette sollte stets am selben Wochentag eingenommen werden.

Die Resorption von Mononatriumrisedronat wird durch Nahrungsmittel beeinflusst, daher sollten Patienten zur Sicherstellung einer ausreichenden Resorption die Tablette wie folgt einnehmen:

-    vor dem Frühstück:

spätestens 30 Minuten vor der ersten Aufnahme von Nahrung, anderen Arzneimitteln oder Getränken (ausgenommen gewöhnliches Trinkwasser).

Patienten sollten für den Fall des Vergessens einer Einnahme angewiesen werden, noch am selben Tag, an dem sie dies feststellen, eine Tablette einzunehmen. Anschließend sollten sie die einmal wöchentliche Tabletteneinnahme wieder an dem zuvor gewohnten Wochentag fortsetzen. Es dürfen nicht zwei Tabletten an einem Tag eingenommen werden.

Die Tablette muss im Ganzen geschluckt und darf nicht gelutscht oder gekaut werden. Um die Passage der Tablette in den Magen zu unterstützen, ist die Tablette in aufrechter Körperhaltung einzunehmen, zusammen mit einem Glas gewöhnlichem Trinkwasser (> 120 ml). Patienten sollten sich nach der Tabletteneinnahme 30 Minuten lang nicht hinlegen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei unzureichender Aufnahme von Calcium und Vitamin D mit der Nahrung sollte die zusätzliche Gabe von Calcium und Vitamin D in Erwägung gezogen werden.

Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenzieller Risiken von Mononatriumrisedronat für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig, da Bioverfügbarkeit, Verteilung und Ausscheidung bei älteren (> 60 Jahre) und jüngeren Patienten vergleichbar sind. Dies wurde auch in der postmenopausalen Population der sehr alten Patientinnen im Alter von 75 Jahren und darüber nachgewiesen.

Eingeschränkte Nieren funktion

Für Patienten mit geringer bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Mononatriumrisedronat ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Für Kinder unter 18 Jahren wird eine Einnahme von Mononatriumrisedronat aufgrund unzureichender Daten hinsichtlich Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 5.1).

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen Mononatriumrisedronat oder einen der sonstigen Bestandteile

-    Hypokalziämie (siehe Abschnitt 4.4)

-    Schwangerschaft und Stillzeit

-    schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nahrungsmittel, Getränke (ausgenommen gewöhnliches Trinkwasser) und Arzneimittel mit mehrwertigen Kationen (z. B. Calcium, Magnesium, Eisen sowie Aluminium) beeinträchtigen die Resorption von Bisphosphonaten und dürfen daher nicht gleichzeitig mit Mononatriumrisedronat eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). Um die gewünschte Wirksamkeit zu erzielen, ist eine strikte Einhaltung der Einnahmevorschriften notwendig (siehe Abschnitt 4.2).

Die Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei der Behandlung der Osteoporose steht im Zusammenhang mit dem Vorliegen eines erniedrigten Knochenmineralgehaltes und/oder einer vorhandenen Fraktur. Hohes Alter oder klinische Risikofaktoren für Frakturen alleine sind keine genügenden Gründe, eine Osteoporosebehandlung mit einem Bisphosphonat zu beginnen. Hinweise, die die Wirksamkeit von Bisphosphonaten einschließlich Risedronat bei sehr alten Patienten (> 80 Jahre) unterstützen, sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Bisphosphonate wurden mit Ösophagitis, Gastritis, Ösophagus- und gastroduodenalen Ulzera in Verbindung gebracht. Vorsicht ist daher geboten:

-    bei Patienten mit Ösophagus-Erkrankungen in der Anamnese, die die ösophageale Passage oder Entleerung verzögern wie z. B. Striktur oder Achalasie

-    bei Patienten, die nicht in der Lage sind, nach Einnahme der Tablette mindestens 30 Minuten lang aufrecht zu sitzen oder zu stehen

-    falls Risedronat Patienten mit aktiven oder kürzlich aufgetretenen ösophagealen oder Oberbauchbeschwerden (einschließlich bekanntem Barrett-Ösophagus) verordnet wird.

Der verordnende Arzt sollte die Patienten besonders auf die Beachtung der Einnahmevorschriften hinweisen und auf Anzeichen und Symptome einer möglichen ösophagealen Reaktion achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, rechtzeitig ärztlichen Rat zu suchen, wenn sich bei ihnen Symptome einer Ösophagusreizung entwickeln wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken, retrosternale Schmerzen oder neu auftretendes oder sich verschlimmerndes Sodbrennen.

Eine Hypokalziämie ist vor Einleitung der Behandlung mit Mononatriumrisedronat zu behandeln. Andere Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels (wie Funktionsstörungen der Nebenschilddrüse, Hypovitaminose D) sind bei Beginn der Behandlung mit Mononatriumrisedronat ebenfalls zu behandeln.

Bei Krebspatienten, deren Behandlungsschemata vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlossen, wurde über Osteonekrosen im Kieferbereich, üblicherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis) berichtet. Viele dieser Patienten erhielten zusätzlich eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Osteonekrosen des Kiefers wurden auch bei Osteoporosepatienten berichtet, die orale Bisphosphonate erhielten.

Bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren (z. B. Krebserkrankung, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) sollte vor einer Anwendung von Bisphosphonaten eine Zahnuntersuchung mit angemessener präventiver Zahnbehandlung erwogen werden.

Während der Behandlung sollten diese Patienten invasive Dentaleingriffe soweit möglich vermeiden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose im Kieferbereich entwickeln, könnte ein kieferchirurgischer Eingriff diesen Zustand verschlechtern. Für Patienten, die eine zahnärztliche Maßnahme benötigen, stehen keine Daten zur Verfügung, ob die Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko für Osteonekrosen im Kieferbereich reduziert.

Die klinische Bewertung durch den behandelnden Arzt sollte Grundlage für den Behandlungsplan eines jeden Patienten sein und auf einer individuellen Nutzen-RisikoBewertung basieren.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter BisphosphonatTherapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Risedronat Teva 1 x wöchentlich nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält Gelborange S, Aluminiumsalz (E 110) und kann allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien durchgeführt; jedoch zeigten sich keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in den klinischen Studien. In den Mononatriumrisedronat-Studien der Phase III zur Osteoporose mit täglicher Einnahme von Mononatriumrisedronat gaben 33 % der Patienten die Einnahme von Acetylsalicylsäure bzw. 45 % die Einnahme von NSAR an. In der Phase-III-Studie mit einmal wöchentlicher Einnahme bei postmenopausalen Frauen gaben 57 % bzw. 40 % der Patienten die Einnahme von Acetylsalicylsäure bzw. NSAR an. Bei den regelmäßigen Anwendern (an 3 oder mehr Tagen pro Woche) war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse im Bereich des oberen Gastrointestinaltrakts bei den mit Mononatriumrisedronat behandelten Patienten und den Kontrollpatienten ähnlich.

Bei Bedarf kann Mononatriumrisedronat bei Frauen gleichzeitig mit einer Estrogensubstitution angewandt werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit mehrwertigen Kationen (z. B. Calcium, Magnesium, Eisen sowie Aluminium) beeinträchtigt die Resorption von Mononatriumrisedronat (siehe Abschnitt 4.4).

Mononatriumrisedronat wird nicht systemisch metabolisiert, induziert keine Cytochrom-P450-Enzyme und weist eine geringe Proteinbindung auf.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Mononatriumrisedronat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Untersuchungen an Tieren deuten darauf hin, dass eine geringe Menge Mononatriumrisedronat in die Muttermilch übergeht.

Mononatriumrisedronat darf nicht während der Schwangerschaft oder Stillzeit eingenommen werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Mononatriumrisedronat wurde in klinischen Studien der Phase III bei mehr als 15 000 Patienten untersucht. Die in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen waren in der Mehrzahl leicht bis mäßig und erforderten in der Regel keinen Behandlungsabbruch.

Unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien der Phase III bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose berichtet wurden, die bis zu 36 Monate lang mit Mononatriumrisedronat 5 mg täglich (n = 5020) oder Placebo (n = 5048) behandelt wurden und deren Zusammenhang mit Mononatriumrisedronat als möglich oder wahrscheinlich beurteilt wurde, sind nachstehend aufgelistet. Dabei wurden folgende Definitionen zu Grunde gelegt (Inzidenzen im Vergleich zu Placebo sind in Klammern angegeben):

sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100); selten (> 1/10 000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerz (1,8 % vs. 1,4 %).

Augenerkrankungen Gelegentlich: Iritis*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Obstipation (5,0 % vs. 4,8 %), Dyspepsie (4,5 % vs. 4,1 %), Übelkeit (4,3 % vs. 4,0 %), Bauchschmerzen (3,5 % vs. 3,3 %), Diarrhö (3,0 % vs. 2,7 %).

Gelegentlich: Gastritis (0,9 % vs. 0,7 %), Ösophagitis (0,9 % vs. 0,9 %), Dysphagie (0,4 % vs. 0,2 %), Duodenitis (0,2 % vs. 0,1 %), Ösophagus-Ulkus (0,2 % vs. 0,2 %).

Selten: Glossitis (< 0,1 % vs. 0,1 %), Ösophagusstriktur (< 0,1 % vs. 0,0 %).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen der Muskulatur und des Skelettsystems (2,1 % vs. 1,9 %).

Untersuchungen

Selten: Leberwerte außerhalb des Normbereichs*.

* Keine relevanten Inzidenzen aus Phase-III-Osteoporose-Studien; die Häufigkeitsangaben basieren auf unerwünschten Ereignissen / Laborbefunden / Medikamentenreexpositionen aus früheren klinischen Studien.

In einer einjährigen, doppelblinden, multizentrischen Studie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, in der die tägliche Einnahme von Mononatriumrisedronat 5 mg (n = 480) mit der einmal wöchentlichen Einnahme von Mononatriumrisedronat 35 mg (n = 485) verglichen wurde, waren die Sicherheits- und Verträglichkeits-Profile der beiden Arzneimittel ähnlich. Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen, deren Auftreten nach Meinung der Prüfärzte möglicherweise oder wahrscheinlich in Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehen könnte, wurden beobachtet (Inzidenz in der Mononatriumrisedronat-35 mg-Gruppe größer als in der Mononatriumrisedronat-5 mg-Gruppe): gastrointestinale Störungen (1,6 % vs. 1,0 %) und Schmerzen (1,2 % vs. 0,8 %).

In einer zweijährigen Studie bei Männern mit Osteoporose waren die Sicherheit und Verträglichkeit zwischen Behandlungs- und Placebogruppe insgesamt vergleichbar. Die Nebenwirkungen deckten sich mit denen, die zuvor bei Frauen beobachtet wurden.

Laborbefunde

Bei einigen Patienten wurden frühe, vorübergehende, asymptomatische und leichte Verminderungen der Calcium- und Phosphatkonzentrationen im Serum beobachtet.

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Ereignisse wurden nach der Markteinführung berichtet (Häufigkeit unbekannt):

Augenerkrankungen Iritis, Uveitis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Osteonekrose des Kiefers.

Leber- und Gallenerkrankungen Schwere Lebererkrankungen.

In den meisten der berichteten Fälle wurden die Patienten auch mit anderen Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie Leberschäden verursachen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Überempfindlichkeit und Hautreaktionen, einschließlich Angioödem, generalisiertem Exanthem, Urtikaria, bullösen Hautreaktionen und leukozytoklastischer Vaskulitis, einige davon schwer, darunter Einzelfälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse.

Haarausfall.

Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktion.

Nach Markteinführung wurden die _folgenden Nebenwirkungen berichtet (Häufigkeit selten): Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate).

Gelborange S, Aluminiumsalz kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine spezifischen Informationen über die Behandlung einer Überdosierung mit Mononatriumrisedronat vor.

Nach erheblicher Überdosierung sind Verminderungen der Serum-Calciumwerte zu erwarten. Bei einigen dieser Patienten können auch Zeichen und Symptome einer Hypokalziämie auftreten.

Zur Bindung von Risedronsäure und Verringerung der Resorption von Mononatriumrisedronat sollten Milch oder Antazida, die Magnesium, Calcium oder Aluminium enthalten, verabreicht werden. Bei erheblicher Überdosierung ist eine Magenspülung zur Entfernung des nicht resorbierten Mononatriumrisedronats in Erwägung zu ziehen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Bisphosphonate ATC-Code: M05BA07

Mononatriumrisedronat ist ein Pyridinyl-Bisphosphonat, das an Knochen-Hydroxyapatit bindet und die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption hemmt. Der Knochenumsatz ist verringert, während die Osteoblastenaktivität und die Knochenmineralisation erhalten bleiben. In präklinischen Untersuchungen zeigte Mononatriumrisedronat eine ausgeprägte antiosteoklastäre und antiresorptive Aktivität und eine dosisabhängige Erhöhung der Knochenmasse und biomechanischen Skelettfestigkeit. Die Wirksamkeit von Mononatriumrisedronat wurde in pharmakodynamischen und klinischen Studien mittels Bestimmung von biochemischen Markern des Knochenumsatzes bestätigt. In Untersuchungen bei postmenopausalen Frauen wurde eine Abnahme der biochemischen Marker des Knochenumsatzes innerhalb eines Monats beobachtet und erreichte ein Maximum in 3-6 Monaten. Die Abnahme der biochemischen Marker des Knochenumsatzes zum Zeitpunkt 12 Monate war unter Mononatriumrisedronat einmal wöchentlich 35 mg und Mononatriumrisedronat einmal täglich 5 mg ähnlich.

In einer Untersuchung bei Männern mit Osteoporose wurden Abnahmen der biochemischen Marker des Knochenumsatzes vom frühesten Zeitpunkt nach 3 Monaten an über den gesamten Zeitraum bis zum 24. Monat beobachtet.

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose

Die postmenopausale Osteoporose ist mit einer Reihe von Risikofaktoren assoziiert wie u. a. einer erniedrigten Knochenmasse, einem erniedrigten Knochenmineralgehalt, einer früh einsetzenden Menopause, Rauchen und einer familiären Osteoporosebelastung. Die klinische Folge einer Osteoporose sind Frakturen. Das Frakturrisiko steigt mit der Anzahl der Risikofaktoren.

In einer einjährigen, doppelblinden, multizentrischen Studie zu postmenopausalen Frauen mit Osteoporose wurde anhand der Wirkung auf die mittlere Änderung der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule nachgewiesen, dass Mononatriumrisedronat einmal wöchentlich 35 mg (n = 485) Mononatriumrisedronat einmal täglich 5 mg (n = 480) äquivalent ist.

Das klinische Programm für Mononatriumrisedronat einmal täglich untersuchte den Effekt auf das Risiko für Hüft- und Wirbelfrakturen und umfasste Frauen in der frühen und späten Postmenopause mit und ohne Frakturen. Es wurden Tagesdosen von 2,5 mg und 5 mg untersucht und alle Behandlungsgruppen, einschließlich der Kontrollgruppen, erhielten Calcium und (bei niedrigen Werten zu Behandlungsbeginn) Vitamin D. Das absolute und relative Risiko für neue Wirbel- und Hüftfrakturen wurde auf der Basis einer Analyse der Zeit bis zum ersten Frakturereignis bestimmt.

Zwei placebokontrollierte klinische Studien (n = 3661) schlossen postmenopausale Frauen unter 85 Jahren mit vorbestehenden Wirbelfrakturen ein. Eine dreijährige Behandlung mit 5 mg Mononatriumrisedronat pro Tag senkte das Risiko für neue Wirbelfrakturen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bei Frauen mit mindestens zwei vorbestehenden Wirbelfrakturen verminderte sich das relative Risiko, eine neue Wirbelfraktur zu erleiden, um 49 % und bei Frauen mit mindestens einer vorbestehenden Wirbelfraktur um 41 % (die Inzidenz neuer Wirbelfrakturen betrug in der Mononatriumrisedronat-Gruppe 18,1 % bzw. 11,3 % gegenüber 29,0 % bzw. 16,3 % in der Placebogruppe). Der Behandlungseffekt zeigte sich bereits am Ende des ersten Behandlungsjahres. Ein Nutzen wurde auch für jene Frauen nachgewiesen, die zu

Studienbeginn multiple Frakturen hatten. Unter 5 mg Mononatriumrisedronat pro Tag verringerte sich darüber hinaus der jährliche Verlust an Körpergröße im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Zwei weitere placebokontrollierte klinische Studien untersuchten postmenopausale Frauen über 70 Jahre mit oder ohne vorbestehende Wirbelfrakturen. Die Studien schlossen Frauen im Alter von 70-79 Jahre mit einem BMD-T-Score des Schenkelhalses von < -3 SD (nach Herstellerangaben, entsprechend -2,5 SD nach NHANES III) und mindestens einem weiteren Risikofaktor ein. Frauen, die 80 Jahre oder älter waren, konnten in die Studien aufgenommen werden, falls bei ihnen mindestens ein nicht-skelettaler Risikofaktor für Hüftfrakturen vorlag oder sie eine niedrige Knochenmineraldichte am Schenkelhals hatten. Ein statistisch signifikanter Unterschied in der Wirksamkeit zwischen Mononatriumrisedronat und Placebo zeigte sich nur bei Zusammenfassung der beiden Dosisgruppen mit 2,5 und 5 mg. Die nachstehenden Ergebnisse basieren nur auf einer A-posteriori-Analyse von Untergruppen, die entsprechend der klinischen Praxis und gegenwärtigen Definitionen der Osteoporose festgelegt wurden:

-    In der Untergruppe der Patienten mit einem BMD-T-Score im Bereich des Schenkelhalses < -2,5 SD (NHANES III) und mindestens einer vorbestehenden Wirbelfraktur verringerte eine dreijährige Behandlung mit Mononatriumrisedronat das Risiko für Hüftfrakturen im Vergleich zur Kontrollgruppe um 46 % (Hüftfrakturinzidenz in den gepoolten Mononatriumrisedronat-Dosisgruppen mit 2,5 mg und 5 mg 3,8 %, in der Placebogruppe 7,4 %).

-    Die Daten lassen vermuten, dass demgegenüber bei sehr alten Patienten (> 80 Jahre) ein geringerer Schutz beobachtet werden könnte. Dies ist möglicherweise eine Folge der mit fortschreitendem Alter zunehmenden Bedeutung nicht-skelettaler Faktoren für Hüftfrakturen.

-    Sekundäre Endpunktanalysen der Daten aus diesen Studien zeigten eine Abnahme des Risikos für neue Wirbelfrakturen bei Patienten mit erniedrigter Knochenmineraldichte am Schenkelhals ohne vorbestehende Wirbelfraktur wie auch bei Patienten mit erniedrigter Knochenmineraldichte am Schenkelhals mit oder ohne vorbestehende Wirbelfraktur.

Die tägliche Einnahme von 5 mg Mononatriumrisedronat über 3 Jahre führte im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer Erhöhung der Knochenmineraldichte an Lendenwirbelsäule, Schenkelhals, Trochanter und Handgelenk und zum Erhalt der Knochenmineraldichte im mittleren Radiusschaft.

Im Anschluss an eine dreijährige Behandlungsphase mit täglich 5 mg Mononatriumrisedronat trat während einer einjährigen Nachbeobachtungsphase ohne Behandlung eine schnelle Reversibilität der durch Mononatriumrisedronat verursachten Hemmung des Knochenumsatzes ein.

Knochenbiopsien von postmenopausalen Frauen, die 2-3 Jahre lang mit täglich 5 mg Mononatriumrisedronat behandelt worden waren, zeigten eine erwartete, mäßige Abnahme des Knochenumsatzes. Der während der Behandlung mit Mononatriumrisedronat gebildete Knochen zeigte eine normale Lamellenstruktur und eine normale Knochenmineralisation. Diese Daten in Verbindung mit der verringerten Inzidenz osteoporotisch bedingter Frakturen im Bereich der Wirbel bei Frauen mit Osteoporose sprechen für das Fehlen eines schädlichen Effekts auf die Knochenqualität.

Bei einer Reihe von Patienten mit verschiedenen, mäßigen bis schweren gastrointestinalen Beschwerden lieferten endoskopische Befunde weder in der Mononatriumrisedronat-Gruppe noch in der Kontrollgruppe Hinweise auf behandlungsbedingte Magen-, Zwölffingerdarm- oder Ösophagus-Ulzera, obgleich in der Mononatriumrisedronat-Gruppe gelegentlich eine Duodenitis beobachtet wurde.

Die Wirksamkeit von Mononatriumrisedronat 35 mg einmal wöchentlich bei Männern mit Osteoporose (Altersbereich 36-84 Jahre) wurde in einer zweijährigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 284 Patienten (Mononatriumrisedronat 35 mg n = 191) nachgewiesen. Alle Patienten erhielten ergänzend Calcium und Vitamin D.

Zunahmen des BMD wurden bereits 6 Monate nach Beginn der Behandlung mit Mononatriumrisedronat beobachtet. Mononatriumrisedronat 35 mg einmal wöchentlich führte im Vergleich zu Placebo nach zweijähriger Behandlung zu mittleren BMD-Zunahmen an der Lendenwirbelsäule, am Oberschenkelhals, am Trochanter und an der gesamten Hüfte. Eine Wirksamkeit gegen Frakturen wurde in dieser Studie nicht belegt. Die Wirkung von Mononatriumrisedronat auf den Knochen (BMD-Zunahme und BTM-Abnahme) ist bei Männer und Frauen ähnlich.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Mononatriumrisedronat wurde in einer über 3 Jahre laufenden klinischen Studie (eine ein Jahr dauernde, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie im Parallelgruppendesign, gefolgt von einer zweijährigen, offenen Behandlungsphase) bei Kindern im Alter von 4 bis unter 16 Jahren untersucht, die an milder bis moderater Osteogenesis imperfecta litten. In dieser Studie erhielten Patienten, die 10-30 kg wogen, täglich 2,5 mg Mononatriumrisedronat und Patienten, die mehr als 30 kg wogen, täglich 5 mg Mononatriumrisedronat.

Nach Abschluss der einjährigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase wurde für die Mononatriumrisedronat-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe eine statistisch signifikante Zunahme des BMDs der Lendenwirbelsäule nachgewiesen; allerdings wurde eine gegenüber Placebo erhöhte Anzahl von Patienten mit zumindest 1 neuen morphometrischen (mittels Röntgenuntersuchung nachgewiesenen) Wirbelkörperfraktur in der Mononatriumrisedronat-Gruppe gefunden. Während der einjährigen Doppelblindphase betrug der Prozentsatz der Patienten, die über klinische Frakturen berichteten, 30,9 % in der Mononatriumrisedronat-Gruppe und 49,0 % in der Placebogruppe. Im offenen Studienteil, in dem alle Patienten Mononatriumrisedronat erhielten (Monat 12 bis Monat 36), wurden klinische Frakturen bei 65,3 % der Patienten, die ursprünglich in die Placebogruppe randomisiert worden waren, sowie bei 52,9 % der Patienten, die ursprünglich in die Mononatriumrisedronat-Gruppe randomisiert worden waren, berichtet. Insgesamt stützen die Ergebnisse eine Anwendung von Mononatriumrisedronat bei pädiatrischen Patienten mit milder bis moderater Osteogenesis imperfecta nicht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe erfolgt die Resorption verhältnismäßig schnell (tm_ax ~ 1 Stunde) und im untersuchten Bereich dosisunabhängig (Studien mit Einmaldosierung: 2,5-30 mg; Studien mit Mehrfachdosierung: 2,5-5 mg täglich sowie bis zu 50 mg einmal die Woche). Die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt 0,63 % und wird vermindert, wenn Mononatriumrisedronat zusammen mit Nahrung eingenommen wird. Die Bioverfügbarkeit war bei Frauen und Männern ähnlich.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt beim Menschen 6,3 l/kg, die Plasmaproteinbindung ca. 24 %.

Metabolismus

Es gibt keinerlei Hinweise auf eine systemische Metabolisierung von Mononatriumrisedronat.

Elimination

Etwa die Hälfte der resorbierten Dosis wird innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden, und 85 % einer intravenös angewendeten Dosis werden nach 28 Tagen im Urin wiedergefunden. Die mittlere renale Clearance beträgt 105 ml/min und die mittlere Gesamt-Clearance 122 ml/min, wobei die Differenz wahrscheinlich auf eine Clearance auf Grund der Knochenadsorption zurückzuführen ist. Die renale Clearance ist nicht konzentrationsabhängig und es besteht eine lineare Beziehung zwischen der renalen Clearance und der Kreatinin-Clearance. Nicht resorbiertes Mononatriumrisedronat wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. Nach oraler Anwendung zeigt die Konzentrations-Zeit-Kurve drei Eliminationsphasen mit einer terminalen Halbwertszeit von 480 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

Patienten, die Acetylsalicylsäure /NSAR einnehmen

Bei den regelmäßigen Anwendern von Acetylsalicylsäure oder NSAR (an 3 oder mehr Tagen pro Woche) war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse im Bereich des oberen Gastrointestinaltrakts bei den mit Mononatriumrisedronat behandelten Patienten ähnlich jener bei den Kontrollpatienten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In toxikologischen Untersuchungen an Ratten und Hunden wurde eine dosisabhängige Hepatotoxizität von Mononatriumrisedronat beobachtet, primär in Form von Enzymerhöhungen, die bei der Ratte mit histologischen Veränderungen einhergingen. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist unbekannt. Bei Ratten und Hunden trat unter Expositionen, die als höher als die therapeutische Exposition beim Menschen angesehen werden, eine testikuläre Toxizität auf. Dosisabhängige Fälle von Irritationen der oberen Atemwege wurden bei Nagetieren häufig bemerkt. Ähnliche Effekte wurden für andere Bisphosphonate beobachtet. In Langzeitstudien an Nagern wurden darüber hinaus Auswirkungen auf die unteren Atemwege beobachtet, allerdings ist die klinische Relevanz dieser Beobachtungen unklar. In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Expositionen, die ähnlich der klinischen Exposition waren, Ossifikationsveränderungen an Sternum und/oder Schädel der Feten behandelter Ratten beobachtet sowie Hypokalziämie und Mortalität bei trächtigen weiblichen Tieren, die den Wurf austrugen. Unter Dosen von 3,2 mg/kg/Tag bei Ratten und 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine Teratogenität, allerdings sind nur von einer geringen Anzahl Kaninchen Daten verfügbar. Maternale Toxizität verhinderte die Untersuchung höherer Dosen. Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential ließen keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

vorverkleisterte Stärke (Mais) hochdisperses Siliciumdioxid Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug Hypromellose Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Polysorbat 80

Gelborange S, Aluminiumsalz (E 110)

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Durchsichtige PVC/PVdC-Aluminiumblisterpackungen in einer Faltschachtel. Blisterpackungen in Packungen mit 4 oder 12 (alternativ auch als Bündelung 3 x 4) Tabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

82021.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27.10.2010 Datum der Verlängerung der Zulassung: 11.03.2014

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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