Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Risperidon Accord 0,5 mg Filmtabletten

Risperidon Accord 1 mg Filmtabletten

Risperidon Accord 2 mg Filmtabletten

Risperidon Accord 3 mg Filmtabletten

Risperidon Accord 4 mg Filmtabletten

Risperidon Accord 6 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 0,5 mg Risperidon.

Sonstige Bestandteile: Lactose 63,65 mg (als Lactose-Monohydrat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Eine Filmtablette enthält 1 mg Risperidon.

Sonstige Bestandteile: Lactose 127,30 mg (als Lactose-Monohydrat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Eine Filmtablette enthält 2 mg Risperidon.

Sonstige Bestandteile: Lactose 126,35 mg (als Lactose-Monohydrat).

Gelborange (Sunsetgelb) (E 110) 0,02 mg

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Eine Filmtablette enthält 3 mg Risperidon.

Sonstige Bestandteile: Lactose 189,53 mg (als Lactose-Monohydrat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Eine Filmtablette enthält 4 mg Risperidon.

Sonstige Bestandteile: Lactose 124,45 mg (als Lactose-Monohydrat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Eine Filmtablette enthält 6 mg Risperidon.

Sonstige Bestandteile: Lactose 122,55 mg (als Lactose-Monohydrat).

Gelborange (Sunsetgelb) (E 110) 0,01 mg

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Für 0,5 mg:

Filmtablette

Ziegelrote, runde, bikonvexe Filmtablette, auf beiden Seiten unbedruckt/ohne Prägung.

Für 1 mg:

Filmtablette

Weiße bis gebrochen weiße, runde, bikonvexe Filmtablette, auf beiden Seiten unbedruckt/ohne Prägung.

Für 2 mg:

Filmtablette

Hellorange, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette, auf beiden Seiten unbedruckt/ohne Prägung.

Für 3 mg:

Filmtablette

Blassgelbe, ovale, bikonvexe Filmtablette, mit einer Bruchrille auf einer Seite und ohne Aufdruck/Prägung auf der anderen Seite.

Die Bruchrille dient nur dazu, das Schlucken zu erleichtern und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

Für 4 mg:

Filmtablette

Grünfarbene, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette, auf beiden Seiten unbedruckt/ohne Prägung.

Für 6 mg:

Filmtablette

Gelbfarbene, runde, bikonvexe Filmtablette, auf beiden Seiten unbedruckt/ohne Prägung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• Risperidon ist indiziert zur Behandlung der Schizophrenie.

• Risperidon ist indiziert zur Behandlung mäßiger bis s schwerer manischer Episoden assoziiert mit bipolaren Störungen.

• Risperidon ist indiziert zur Kurzzeitbehandlung (bis zu 6 Wochen) von anhaltender Aggression bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Alzheimer-Demenz v, die auf nicht-pharmakologische Methoden nicht ansprechen und wenn ein Risiko für Eigen- und Fremdgefährdung besteht.

• Risperidon ist indiziert zur symptomatischen Kurzzeitbehandlung (bis zu 6 Wochen) von anhaltender Aggression bei Verhaltensstörungen bei Kindern im Alter ab 5 Jahren und Jugendlichen mit unterdurchschnittlicher intellektueller Funktion oder mentaler Retardierung, die gemäß der DSM-IV-Kriterien, diagnostiziert wurden, bei denen der Schweregrad der aggressiven oder anderer störenden Verhaltensweisen eine pharmakologische Behandlung erfordert. Die pharmakologische Behandlung sollte ein integraler Bestandteil eines umfassenderen Behandlungsprogramms sein, welches psychosoziale und erzieherische Maßnahmen beinhaltet. Es wird empfohlen, dass Risperidon von einem Spezialisten für Kinderneurologie, für Kinder- und Jugendpsychiatrie oder von einem Arzt, der mit der Behandlung von Verhaltensstörungen bei Kindern und Jugendlichen gut vertraut ist, verordnet wird.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Schizophrenie

Erwachsene

Risperidon kann ein- oder zweimal täglich angewendet werden.

Die Patienten sollten mit 2 mg Risperidon täglich beginnen. Am zweiten Tag kann die Dosis auf 4 mg erhöht werden.Anschließend kann die Dosis unverändert beibehalten oder bei Bedarf weiter individuell angepasst werden. Die meisten Patienten werden von täglichen Dosen zwischen 4 und 6 mg profitieren., Bei einigen Patienten kann eine langsamere Titration sowie eine niedrigere Anfangs- und Erhaltungsdosis sinnvoll sein.

Dosen über 10 mg Risperidon täglich haben sich gegenüber niedrigeren Dosen in ihrer Wirksamkeit nicht überlegen gezeigt, können aber eine erhöhte Inzidenz an extrapyramidalen Symptomenverursachen.

Die Sicherheit von Dosen über 16 mg wurde nicht bewertet, und wird daher auch nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Eine Anfangsdosis von 0,5 mg zweimal täglich wird empfohlen. Diese Dosierung kann individuell in Schritten von je 0,5 mg zweimal täglich auf 1 bis 2 mg zweimal täglich angepasst werden.

Pädiatrische Population

Risperidon wird aufgrund fehlender Daten zur Wirksamkeit für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Schizophrenie nicht empfohlen.

Manie im Rahmen bipolarer Störung

Erwachsene

Risperidon sollte, beginnend mit 2 mg Risperidon, einmal täglich verabreicht werden. Dosisanpassungen sollten, falls erforderlich, in Intervallen von nicht weniger als 24 Stunden und Dosiserhöhungen von 1 mg pro Tag erfolgen. Risperidon kann in flexiblen Dosen über einen Bereich von 1 bis 6 mg pro Tag verabreicht werden, um den Grad an Wirksamkeit und Vertäglichkeit für den jeweiligen Patienten zu optimieren. Tägliche Dosen über 6 mg wurden bei Patienten mit manischen Episoden nicht untersucht.

Wie bei allen symptomatischen Behandlungen, muss die kontinuierliche Anwendung von Risperidon beurteilt und begründet werden.

Ältere Patienten

Eine Anfangsdosis von 0,5 mg zweimal täglich wird empfohlen. Diese Dosis kann individuell in Schritten von je 0,5 mg zweimal täglich auf 1 bis 2 mg zweimal täglich angepasst werden. Da die klinische Erfahrung bei älteren Patienten limitiert ist, soll umsichtig vorgegangen werden.

Pädiatrische Population

Risperidon wird aufgrund fehlender Daten zur Wirksamkeit für die Behandlung von bipolarer Störung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Anhaltende Aggression bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Alzheimer-Demenz

Eine Anfangsdosis von 0,25 mg zweimal täglich wird empfohlen. Diese Dosis kann je nach individuellem in Schritte von 0,25 mg zweimal täglich, nicht häufiger als jeden zweiten Tag, angepasst werden. Die optimale Dosis beträgt für die Mehrzahl der Patienten 0,5 mg zweimal täglich. Einige Patienten können jedoch von Dosierungen von bis zu 1 mg, zweimal täglich profitieren.

Risperidon soll bei anhaltender Aggression bei Patienten mit Alzheimer-Demenz nicht länger als 6 Wochen angewendet werden. Während der Behandlung, müssen die Patienten häufig und regelmäßig beurteilt und bei Bedarf einer kontinuierlichen Behandlung erneut bewertet werden.

Verhaltensstörung

Kinder und Jugendliche zwischen 5 und 18 Jahren

Bei Patienten 50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,5 mg einmal täglich empfohlen. Diese Dosis kann je nach individuellem Bedarf in Schritten von 0,5 mg einmal täglich, nicht häufiger als jeden zweiten Tag, angepasst werden. Die optimale Dosis beträgt für die Mehrzahl der Patienten 1 mg einmal täglich. Einige Patienten können jedoch von Dosierungen von 0,5 mg einmal täglich profitieren, während andere 1,5 mg, einmal täglich benötigen. Bei Patienten <50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,25 mg einmal täglich empfohlen. Diese Dosis kann je nach individuellem Bedarf in Schritten von 0,25 mg einmal täglich, nicht häufiger als jeden zweiten Tag, angepasst werden. Die optimale Dosis beträgt für die Mehrzahl der Patienten 0,5 mg einmal täglich. Einige Patienten können jedoch von Dosierungen von 0,25 mg einmal täglich profitieren, während andere 0,75 mg einmal täglich benötigen.

Wie bei allen symptomatischen Behandlungen, muss die kontinuierliche Anwendung von Risperidon fortwährend beurteilt und begründet werden.

Risperidon wird bei Kindern unter 5 Jahren nicht empfohlen, da keine Erfahrungen bei Kindern unter 5 Jahren mit diesem Störungsbild vorliegen.

Eingeschränkung der Leber- und Nierenfunktion

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vermögen die aktive antipsychotische Fraktion weniger auszuscheiden als Erwachsene mit normaler Nierenfunktion. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion haben erhöhte Plasmakonzentrationen der freien Fraktion von Risperidon.

Unabhängig von der Indikation sollten Anfangs- und Folgedosierungen halbiert werden und Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion langsamer aufdosiert werden.

Risperidon sollte in diesen Patientengruppen mit Vorsicht eingesetzt werden.

Art der Anwendung

Risperidon ist zum Einnehmen bestimmt. Nahrungsmittel beeinflussen die Resorption von Risperidon nicht.

Bei Therapieabbruch wird ein ausschleichendes Absetzen empfohlen. Akute Absetzsymptome einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen und Schlaflosigkeit, wurden sehr selten nach einer abrupten Beendigung einer hochdosierten antipsychotischen Medikation beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Das erneute Auftreten der psychotischen Symptome kann ebenfalls vorkommen und über das Auftreten unwillkürlicher Bewegungsstörungen (wie zum Beispiel Akathisie, Dystonie und Dyskinesie) wurde berichtet.

Wechsel von anderen Antipsychotika

Wenn aus medizinischer Sicht sinnvoll, wird ein ausschleichendes Absetzen der vorherigen Behandlung empfohlen, während die Risperidon-Therapie begonnen wird. Des Weiteren sollte, wenn aus medizinischer Sicht angebracht, bei Umstellung der Patienten von einem Depot-Antipsychotikum, die Risperidon-Therapie anstatt der nächsten vorgesehenen Injektion, begonnen werden. Die Notwendigkeit eines Fortführens einer bereits bestehenden Antiparkinson-Medikation muss regelmäßig neu bewertet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ältere Patienten mit Demenz

Heraufgesetzte Mortalität bei älteren Demenzpatienten

Nach einer Meta-Analyse von 17 placebokotrollierten Studien zu Antipsychotika, einschließlich Risperidon, besteht bei älteren Demenz-Patienten unter atypischen Antipsychotika eine im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Mortalität. In placebokontrollierten Studien mit oralem Risperidon betrug in dieser Patientengruppe die Inzidenz der Mortalität bei den Patienten unter Risperidon 4,0 %, im Vergleich zu 3,1 % bei den Patienten unter Placebo. Die Odds Ratio (95%iges exaktes Konfidenzintervall) lag bei 1,21 (0,7; 2,1). Das Durchschnittsalter (Variationsbreite) der verstorbenen Patienten lag bei 86 Jahren (67 bis 100). Daten aus zwei großangelegten Beobachtungsstudien zeigen, dass bei älteren Demenzpatienten unter konventionellen Antipsychotika zudem ein im Vergleich zu unbehandelten Personen geringfügig erhöhtes Sterberisiko besteht. Für eine verlässliche Schätzung der präzisen Größenordnung des Risikos und der Ursache für das erhöhte Risiko reichen die verfügbaren Daten nicht aus. Nicht geklärt ist der Umfang, in welchem der Befund einer erhöhten Mortalität in Beobachtungsstudie dem Antipsychotikum und nicht einem oder mehreren Merkmalen der Patienten zur Last gelegt werden kann.

Gleichzeitige Anwendung mit Furosemid

In den placebokontrollierten Studien zu Risperidon wurde bei älteren Patienten Demenz, die mit Furosemid plus Risperidon behandlet wurden, eine höhere Mortalitätsinzidenz (7,3 %; mittleres Alter 89 Jahre; Altersspanne 75-97 Jahre) im Vergleich zu Patienten, die Risperidon allein (3,1 %; mittleres Alter 84 Jahre; Altersspanne 70-96 Jahre) oder Furosemid allein (4,1 %; mittleres Alter 80 Jahre; Altersspanne 67-90 Jahre) erhalten hatten, beobachtet. Die erhöhte Mortalitätsinzidenz bei Patienten, die mit Furosemid plus Risperidon behandelt wurden, wurde in zwei von vier klinischen Studien beobachtet. Eine gleichzeitige Anwendung von Risperidon und anderen Diuretika (hauptsächlich Thiazid-Diuretika, welche in niedriger Dosierung angewendet wurden) war nicht mit ähnlichen Befunden verbunden.

Ein pathophysiologischer Mechanismus zur Erklärung dieser Beobachtung konnte nicht identifiziert und kein einheitliches Muster der Todesursachen festgestellt werden. Nichtsdestoweniger ist Vorsicht angezeigt und sind Risiken und Nutzen dieser Kombination oder der gleichzeitigen Behandlung mit anderen potenten Diuretika vor Therapieentscheidung abzuwägen. Es zeigte sich keine erhöhte Mortalitätsinzidenzbei den Patienten, die andere Diuretika als begleitende Behandlung zu Risperidon erhalten hatten. Behandlungsunabhängig war Dehydratation ein allgemeiner Risikofaktor für die Mortalität und soll daher sorgfältig bei älteren Patienten mit Demenz vermieden werden.

Unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse (CVAEs)

Ein etwa um das Dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte cerebrovaskuläre Ereignisse wurde in randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten ermittelt, die eine Behandlung mit einigen atypischen Antipsychotika erhielten. Die gepoolten Daten aus sechs placebokontrollierten Studien mit Risperidon bei hauptsächlich älteren Patienten (>65 Jahre) mit Demenz belegten, dass CVAEs (schwerwiegend und nicht schwerwiegend, kombiniert) bei 3,3 % (33/1009) der Patienten auftraten, die mit Risperidon behandelt wurden sowie bei 1,2 % (8/712) der mit Plazebo behandelten Patienten. Die Odds-Ratio (95% Konfidenzintervall) betrug 2,96 (1,34; 7,50). Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein höheres Risiko für andere Antipsychotika oder andere Patientenpopulationen kann nicht ausgeschlossen werden. Risperidon sollte bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden.

Das Risiko für CVAEs war bei Patienten mit Demenz vom gemischten oder vaskulären Typ im Vergleich zur Alzheimer-Demenz höher. Daher sollten Patienten mit anderen Arten der Demenz als Alzheimer-Demenz nicht mit Risperidon behandelt werden.

Ärzten wird empfohlen, die Risiken und Nutzen der Anwendung von Risperidon bei älteren Demenz- Patienten insbesondere bei prädisponierenden Faktoren für einen Insult, individuell sorgfältig abzuwägen. Patienten/Pflegepersonal sollte gewarnt werden, dass sie Anzeichen für ein mögliches zerebrovaskuläres Ereignis wie plötzliche Erschlaffung, Taubheit in Gesicht, Armen oder Beinen sowie Sprach- und Sehstörungen unverzüglich berichten sollen. Unverzüglich sind alle Behandlungsmöglichkeiten, einschließlich des Abbruchs der Therapie mit Risperidon, zu erwägen.

Risperidon soll bei Patienten mit anhaltender Aggression bei mäßiger bis schwerer Alzheimer-Demenz zur Ergänzung nicht-pharmakologischer Maßnahmen, die sich nur als eingeschränkt bzw. als nicht wirksam erwiesen haben, und wenn ein potentielles Risiko für Eigen- oder Fremdgefährdung besteht, nur kurzzeitig angewendet werden.

Patienten sollten regelmäßig neu beurteilt und die Notwendigkeit des Fortführens der Behandlung überprüft werden.

Orthostatische Hypotonie

Aufgrund der alpha-blockierenden Aktivität von Risperidon kann, insbesondere während der initialen Titrationsphase, eine (orthostatische) Hypotonie auftreten. Eine klinisch signifikante Hypotonie wurde nach Markteinführung bei gleichzeitiger Anwendung von Risperidon und einer blutdrucksenkenden Behandlung beobachtet. Risperidon soll bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Reizleitungsstörungen, Dehydrierung, Hypovolämie oder zerebrovaskulären Erkrankungen) deshalb nur mit Vorsicht angewendet werden und die Dosierung soll, wie empfohlen, schrittweise titriert werden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn eine Hypotonie auftritt, soll eine Dosisreduktion erwogen werden.

Tardive Dyskinesie/Extrapyramidale Symptome (TD/EPS)

Arzneimittel mit Dopaminrezeptor-antagonistischen Eigenschaften werden mit der Induktion von tardiven Dyskinesien in Verbindung gebracht, die durch unwillkürliche rhythmische Bewegungen, vor allem der Zunge und/oder des Gesichts, charakterisiert sind. Das Auftreten extrapyramidaler Symptome ist ein Risikofaktor für tardive Dyskinesien. Wenn Anzeichen oder Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, soll ein Absetzen sämtlicher Antipsychotika in Betracht gezogen werden.

Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS)

In Verbindung mit Antipsychotika wurde über ein malignes neuroleptisches Syndrom berichtet, das durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, autonome Instabilität, Bewusstseinstrübungen und erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase-Werte gekennzeichnet ist. Zusätzliche Symptome können in Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen einschließen. In einem solchen Fall sollen alle Antipsychotika, einschließlich Risperidon, abgesetzt werden.

Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körperchen

Bei der Verschiebung antipsychotischer Arzneimittel, einschließlich Risperidon, für Patienten mit Parkinson-Krankheit oder Demenz mit Lewy-Körperchen (DLK) sollen Ärzte jeweils die Risiken gegenüber dem Nutzen abwägen. Die Parkinson-Krankheit kann sich unter Risperidon verschlimmern. Bei beiden Gruppen können sowohl ein erhöhtes Risiko für ein malignes neuroleptisches Syndrom als auch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Antipsychotika aufweisen; diese Patienten wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen.

Manifestationen dieser erhöhten Empfindlichkeit können Verwirrtheit, Abstumpfung, Gleichgewichtsstörungen mit häufigen Stürzen, zusätzlich zu extrapyramidalen Symptomen sein.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Hyperglykämie, Diabete mellitus und eine Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes mellitus wurden unter einer Behandlung mit Risperidon mitgeteilt. In einigen Fällen wurde eine vorherige Gewichtszunahme mitgeteilt, bei der es sich um einen prädisponierenden Faktor handeln könnte. Sehr selten wurde über einen Zusammenhang mit Ketoazidose und selten mit einem diabetischen Koma berichtet. Es ist eine angemessene klinische Überwachung in Übereinstimmung mit den genutzten Leitlinien für die Antipsychotika-Therapie ratsam. Patienten unter Behandlung mit einem atypischen Antipsychotikum einschließlich Risperidon sollten auf Zeichen einer Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) hin beobachtet und Patienten mit Diabetes mellitus sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der Stoffwechseleinstellung überwacht werden.

Gewichtszunahme

Unter der Anwendung von Risperidon wurde über signifikante Gewichtszunahmen berichtet und das Körpergewicht ist in regelmäßigen Zeitabständen zu überwachen.

Hyperprolaktinämie

Studien an Gewebekulturen deuten darauf hin, dass Zellwachstum bei humanen Tumoren der Brust durch Prolaktin stimuliert werden kann. Obwohl bislang in klinischen und epidemiologischen Studien keine klare Assoziation mit der Anwendung von Antipsychotika gezeigt werden konnte, ist bei Patienten mit entsprechender medizinischer Vorgeschichte Vorsicht geboten. Risperidon soll bei Patienten mit vorbestehender Hyperprolaktinämie und bei Patienten mit möglicherweise prolaktinabhängigen Tumoren mit Vorsicht angewendet werden.

QT-Verlängerung

Nach Markteinführung wurde sehr selten eine Verlängerung des QT-Intervalls berichtet. Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Risperidon bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese, Bradykardie oder Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) verordnet wird, weil dadurch das Risiko arrhythmogener Wirkungen erhöht werden kann. Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, ist ebenfalls Vorsicht geboten.

Krampfanfälle

Bei Patienten mit Krampfanfällen oder sonstigen Erkrankungen in der Anamnese, die potentiell die Anfallschwelle herabsetzen können, soll Risperidon mit Vorsicht angewendet werden.

Priapismus

Aufgrund der alpha-adrenerg blockierenden Wirkung kann unter der Behandlung mit Risperidon Priapismus auftreten.

Venöse Thromboembolie (VTE)

Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) im Zusammenhang mit antipsychotischen Arzneimitteln berichtet. Da Patienten, die mit antipsychotischen Arzneimitteln behandelt werden oftmals einen erworbenen Risikofaktor für VTE vorweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor der Behandlung mit Risperidon Accord identifiziert und Vorsorgemaßnahmen getroffen werden.

Regulierung der Körpertemperatur

Störungen der Fähigkeit des Körpers, seine Kerntemperatur zu senken, wurden mit Antipsychotika in Verbindung gebracht. Eine entsprechende Sorgfalt empfiehlt sich daher bei der Verschreibung von Risperidon für Patienten, bei denen es umständehalber zu einem Anstieg der Körpertemperatur kommen kann, z. B. durch intensive körperliche Betätigung, extreme Hitzeeinwirkung, gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder durch Dehydrierung.

Kinder und Jugendliche

Bevor Risperidon an Kinder oder Jugendliche mit Verhaltensstörung verschrieben wird, sollten sie vollständig auf körperliche und soziale Hintergründe des aggressiven Verhaltens, wie Schmerzen oder ungünstige umfeldbedingte Belastungen beurteilt werden.

Der sedierende Effekt von Risperidon sollte in dieser Population aufgrund möglicher Auswirkungen auf die Lernfähigkeit genau überwacht werden. Ein Wechsel des Einnahmezeitpunktes von Risperidon könnte den Einfluss einer Sedierung auf die Aufmerksamkeitsfähigkeit von Kindern und Jugendlichen verbessern.

Risperidon war assoziiert mit einer mittleren Zunahme des Körpergewichts und des Body-Mass-Index (BMI). Veränderungen der Körpergröße lagen in den offenen Langzeiterwiterungsstudien innerhalb der erwarteten altersgemäßen Normen. Die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung mit Risperidon auf das Wachstum und die sexuelle Reife sind noch nicht ausreichend untersucht worden.

Aufgrund der möglichen Auswirkungen einer anhaltenden Hyperprolaktinämie auf das Wachstum und die sexuelle Reife bei Kindern und Jugendlichen sollen regelmäßige klinische Beurteilungen des endokrinologischen Status erwogen werden, einschließlich Messungen der Größe, des Gewichts, der sexuellen Reife, der Überwachung der menstruellen Funktion und anderer potentiell prolaktin-assoziierter Effekte.

Während der Behandlung mit Risperidon soll ebenfalls regelmäßig eine Überprüfung auf extrapyramidale Symptome und andere Bewegungsstörungen durchgeführt werden.

Zu spezifischen Dosierungsempfehlungen bei Kindern und Jugendlichen, siehe Abschnitt 4.2.

Sonstige Bestandteile

Die Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Risperidon nicht einnehmen.

Enthält Gelborange S (E 110). Gelborange S kann allergische Reaktionen hervorrufen (betrifft nur die 2 mg und 6 mg Filmtabletten).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wie bei anderen Antipsychotika, ist Vorsicht geboten, wenn Risperidon mit Arzneimitteln verschrieben wird, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid), Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol), trizyklische Antidepressiva (d. h. Amitriptylin), tetrazyklische Antidepressiva (u.a. Maprotilin), einige Antihistaminika, andere Antipsychotika, einige Malaria-Mittel (u.a. Chinin und Mefloquin) sowie andere Arzneimittel, die einen unausgeglichenen Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie), oder Bradykardie verursachen, oder solche, die den hepatischen Metabolismus von Risperidon hemmen. Die Auflistung ist beispielhaft und nicht vollständig.

Potentielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Risperidon:

Aufgrund eines erhöhten Risikos einer Sedierung soll Risperidon mit anderen zentralwirksamen Substanzen, insbesondere mit Alkohol, Opiaten, Antihistaminika und Benzodiazepinen mit Vorsicht angewendet werden.

Risperidon kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopamin-Agonisten antagonisieren. Wenn diese Kombination als notwendig erachtet wird, insbesondere im Endstadium der Parkinson-Krankheit, soll die niedrigste effektive Dosis bei jeder Behandlung verordnet werden.

Eine klinisch signifikante Hypotonie wurde nach Markteinführung bei gleichzeitiger Anwendung von Risperidon und einer blutdrucksenkenden Behandlung beobachtet.

Risperidon zeigt keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Lithium, Valproat, Digoxin oder Topiramat.

Potentielle Beeinflussung von Risperidon durch andere Arzneimittel:

Es wurde gezeigt, dass Carbamazepin die Plasmakonzentration der aktiven antipsychotischen Fraktion von Risperidon senkt. Ähnliche Effekte wurden z. B. bei Rifampicin, Phenytoin und Phenobarbital, die sowohl CYP3A4-Leberenzym als auch P‑Glycoprotein induzieren, beobachtet. Wenn Carbamazepin oder anderen CYP3A4-Leberenzym/P-Glycoprotein (P-gp)-Induktoren begonnen oder abgesetzt werden, muss der Arzt die Dosierung von Risperidon neu beurteilen.

CYP2D6-Inhibitoren, Fluoxetin und Paroxetin erhöhen die Plasmakonzentration von Risperidon, und im geringeren Maße die der aktiven, antipsychotischen Fraktion. Es davon auszugehen, dass andere CYP2D6-Inhibitoren, wie zum Beispiel Chinidin, die Plasmakonzentrationen von Risperidon in ähnlicher Weise beeinflussen könnten. Falls eine begleitende Behandlung mit Fluoxetin oder Paroxetin begonnen oder abgesetzt wird, muss der Arzt die Dosierung von Risperidon neu beurteilen.

Verapamil, einen CYP3A4 und P-gp-Inhibitor, erhöht die Plasmakonzentration von Risperidon.

Galantamin und Donepezil zeigen keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion.

Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva und einige Beta-Blocker können die Plasmakonzentrationen von Risperidon erhöhen, jedoch nicht die der aktiven antipsychotischen Fraktion. Amitriptylin beeinflusst die Pharmakokinetik von Risperidon oder der aktiven antipsychotischen Fraktion nicht. Cimetidin und Ranitidin erhöhen die Bioverfügbarkeit von Risperidon, aber nur geringfügig die der aktiven antipsychotischen Fraktion. Erythromycin, ein CYP3A4-Inhibitor, verändert die Pharmakokinetik von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion nicht.

Die kombinierte Anwendung von Psychostimulanzien (z. B. Methylphenidat) mit Risperidon bei Kindern und Jugendlichen verändert die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Risperidon nicht.

Siehe Abschnitt 4.4 in Bezug auf die erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz, die gleichzeitig Furosemid erhalten.

Die gleichzeitige Anwendung von oralem Risperidon mit Paliperidon wird nicht empfohlen, da es sich bei Paliperidon um den aktiven Metaboliten von Risperidon handelt und die Kombination der beiden zu einer additiven Exposition der antipsychotischen Fraktion führen kann.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Risperidon bei schwangeren Frauen vor.

Gemäß der Daten nach Markteinführung wurden reversible extrapyramidale Symptome bei Neugeborenen nach Anwendung von Risperidon im letzten Trimenon der Schwangerschaft beobachtet. Infolgedessen sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden. Risperidon erwies sich im Tierversuch als nicht teratogen; es wurden jedoch andere Arten der Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher sollte Risperidon während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Falls während der Schwangerschaft ein Absetzen der Behandlung erforderlich ist, so sollte dies nicht abrupt geschehen.

„Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Risperidon Accord) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können.

Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

In Tierstudien werden Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon in die Milch ausgeschieden. Es wurde gezeigt, dass Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon in geringen Mengen auch in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Es liegen keine Daten zu Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen vor. Daher ist der Vorteil des Stillens gegen die potentiellen Risiken für das Kind abzuwägen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Risperidon kann aufgrund seiner potentiellen Einflüsse auf das Nervensystem und visueller Effekte (siehe Abschnitt 4.8) geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. DenPatienten ist deshalb anzuraten, kein Fahrzeug zu lenken und keine Maschinen zu bedienen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit bekannt ist.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥10 %) sind: Parkinsonismus, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit.

Nachstehend findet sich eine vollständige Auflistung der in klinischen Studien und nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen. Hierbei werden die folgenden Begriffe und Häufigkeiten verwendet werden: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 – <1/100), selten (≥1/10.000 – <1/1000), sehr selten (<1/10.000) sowie nicht bekannt (Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden Nebenwirkungen nach abnehmenden Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit:

Untersuchungen
Häufig	Serumprolaktina erhöht, Gewichtszunahme
Gelegentlich	Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm, Elektrokardiogramm anomal, Transaminasen erhöht, Leukozytenzahl erniedrigt, Körpertemperatur erhöht, Eosinophilenzahl erhöht, Hämoglobin erniedrigt, Serumkreatinphosphokinase erhöht
Selten	Körpertemperatur erniedrigt
Herzerkrankungen
Häufig	Tachykardie
Gelegentlich	Atrioventrikulärer Block, Schenkelblock, Vorhofflimmern, Sinusbradykardie, Palpitationen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich	Anämie, Thrombozytopenie
Selten	Granulozytopenie
Nicht bekannt	Agranulozytose
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Parkinsonismusb , Kopfschmerz
Häufig	Akathisieb, Schwindel, Tremorb, Dystonieb, Somnolenz, Sedierung, Lethargie, Dyskinesieb
Gelegentlich	Fehlende Stimulusresponse, Bewusstseinsverlust, Synkope, Verminderung des Bewusstseinsgrades, zerebrovaskuläres Ereignis, transitorische ischämische Attacke, Dysarthrie, Störung der Aufmerksamkeit, Hypersomnie, Haltungsschwindel, Gleichgewichtsstörung, tardive Dyskinesie, Sprachstörung, anomale Koordination, Hypästhesie
Selten	Malignes neuroleptisches Syndrom, diabetisches Koma, zerebrovaskuläre Erkrankung, zerebrale Ischämie, Bewegungsstörung
Augenerkrankungen
Häufig	Verschwommensehen
Gelegentlich	Konjunktivitis, okuläre Hyperämie, Augenausfluss, geschwollenes Auge, trockenes Auge, Tränensekretion verstärkt, Photophobie
Selten	Sehschärfe vermindert, Augenrollen, Glaukom
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich	Ohrenschmerzen, Tinnitus
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig	Dyspnoe, Epistaxis, Husten, verstopfte Nase, pharyngolaryngealer Schmerz
Gelegentlich	Keuchen, Aspirationspneumonie, Lungenstauung, respiratorische Störung, Lungenrasseln, Atemwegsobstruktion, Dysphonie
Selten	Schlafapnoe-Syndrom, Hyperventilation
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig	Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation, Übelkeit, abdomineller Schmerz, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Magenbeschwerden
Gelegentlich	Dysphagie, Gastritis, Stuhlinkontinenz, Faekulom
Selten	Intestinale Obstruktion, Pankreatitis, Lippenschwellung, Cheilitis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig	Enuresis
Gelegentlich	Harnverhaltung, Dysurie, Harninkontinenz, Pollakisurie
Erkrankungen von Haut und Unterhautgewebe
Häufig	Hautausschlag, Erythem
Gelegentlich	Angioödem, Hautläsion, Hauterkrankungen, Pruritus, Akne, Hautverfärbung, Alopezie, seborrhoeische Dermatitis, trockene Haut, Hyperkeratose
Selten	Schuppen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig	Arthralgie, Rückenschmerzen, Gliederschmerz
Gelegentlich	Muskelschwäche, Myalgie, Nackenschmerzen, Anschwellen der Gelenke, anomale Haltung, Gliedersteifigkeit, muskuloskelettaler Brustschmerz
Selten	Rhabdomyolyse
Endokrine Erkrankungen
Selten	Inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig	Verstärkter Appetit, verminderter Appetit
Gelegentlich	Diabetes mellitus, Anorexie, Polydipsie, Hyperglykämie
Selten	Hypoglykämie
Sehr selten	Diabetische Ketoazidose
Nicht bekannt	Wasserintoxikation
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig	Pneumonie, Influenza, Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion
Gelegentlich	Sinusitis, virale Infektion, Infektion des Ohrs, Tonsillitis, Cellulitis, Otitis media, Infektion des Auges, lokalisierte Infektion, Akrodermatitis, Atemwegsinfektion, Cystitis, Onychomykose
Selten	Chronische Otitis media
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich	Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Flush
Nicht bekannt	Venöse Thromboembolie (einschließlich pulmonare Embolie und tiefe Venenthrombose)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Pyrexie, Fatigue, peripheres Ödem, Asthenie, Brustschmerz
Gelegentlich	Gesichtsödem, Gangstörung, anomales Gefühl, Schwerfälligkeit, influenzaartige Erkrankung, Durst, Brustkorbbeschwerden, Schüttelfrost
Selten	Generalisiertes Ödem, Hypothermie, Arzneimittelentzugssyndrom, peripheres Kältegefühl
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich	Überempfindlichkeit
Selten	Arzneimittelüberempfindlichkeit
Nicht bekannt	Anaphylaktische Reaktion
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten	Ikterus
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich	Amenorrhoe, sexuelle Dysfunktion, erektile Dysfunktion, Ejakulationsstörung, Galaktorrhoe, Gynäkomastie, Menstruationsstörung, vaginaler Ausfluss
Nicht bekannt	Priapismus
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig	Schlaflosigkeit
Häufig	Angst, Agitiertheit, Schlafstörung
Gelegentlich	Verwirrtheitszustand, Manie, verminderte Libido, Teilnahmslosigkeit, Nervosität
Selten	Anorgasmie, abgestumpfter Affekt
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Unbekannt	Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6)

^a Eine Hyperprolaktinämie kann in einigen Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, Amenorrhoe und Galaktorrhoe führen.

^bExtrapyramidale Störungen können auftreten: Parkinsonismus (übermäßige Speichelsekretion, muskuloskelettale Steifheit, Parkinsonismus, Speichelausfluss, Zahnradphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie, „Maskengesicht“, Muskelfestigkeit, Akinesie, Nackensteifigkeit, Muskelsteifigkeit, parkinsonähnlicher Gang und anomaler Glabella-Reflex), Akathisie (Akathisie, Ruhelosigkeit, Hyperkinesie und „Restless-Leg-Syndrom“), Tremor, Dyskinesie (Dyskinesie, Muskelzuckungen, choreoathetoide Bewegungen, Athetose und Myoklonus), Dystonie.

Dystonie umfasst Dystonie, Muskelkrämpfe, Hypertonie, Schiefhals, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Muskelverkürzung, Lidkrampf, Oculogyration, Zungenlähmung, Gesichtskrampf, Laryngospasmus, Myotonie, Opisthotonus, oropharyngealer Krampf, Pleurothotonus, Zungenkrampf und Trismus. Tremor schließt Tremor und Parkinson-Ruhetremor ein. Beachtet werden sollte, dass ein weiter gefasstes Spektrum von Symptomen eingeschlossen ist, die nicht unbedingt extrapyramidalen Ursprungs sind.

^c In placebokontrollierten Studien wurde bei 0,18 % der Patienten unter Risperidon ein Diabetes mellitus mitgeteilt, im Vergleich zu 0,11 % in der Placebogruppe. In allen klinischen Prüfungen belief sich die Gesamtinzidenz auf 0,43 % aller Patienten unter Risperidon.

Die folgende Liste zeigt zusätzliche, mit Risperidon einhergehende unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien zur Untersuchung der langfristig wirksamen Formulierung von injizierbarem Risperidon auftraten, bei den klinischen Prüfungen zur oralen Formulierung des Arzneimittels nicht als unerwünschte Wirkungen eingestuft wurden. Diese Tabelle schließt solche UAW aus, die spezifisch mit der Formulierung oder Applikationsroute von Risperidon einhergingen.

Zusätzliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die für die langfristige wirksame, injizierbare Formulierung von Risperidon, nicht aber mit der oralen Formulierung einhergingen nach Systemorganklasse

Untersuchungen

Gewichtsverlust, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (GGT), erhöhte Leberenzymwerte

Herzerkrankungen

Bradykardie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie

Erkrankungen des Nervensystems:

Paresthesie, Krampfanfälle

Augenerkrankungen

Blepharospasmus

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Vertigo

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Zahnschmerzen, Zungenspasmus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Ekzem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gesäßschmerzen

Infektionen und Infestationen

Infektion der unteren Atemwege, Infektion, Gastroenteritis, subkutaner Abszess

Verletzung und Vergiftung

Sturz

Gefäßerkrankungen

Hypertonie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Schmerz

Psychiatrische Erkrankungen

Depression

Klasseneffekte

Wie bei anderen Antipsychotika wurden nach Markteinführung sehr selten Fälle einer QT-Verlängerung unter Risperidon berichtet. Anderen klassenbezogene kardiale Effekte, die unter Antipsychotika, die das QT‑Intervall verlängern, berichtet wurden, umfassen ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, plötzlichen Tod, Herzstillstand und Torsades-de-Pointes.

Venöse Thromboembolien

Unter Behandlung mit Antipsychotika wurden Fälle von Thromboembolien, einschließlich Lungenembolien und Thrombosen der tiefen Beinvenen mitgeteilt (Häufigkeit nicht bekannt).

Gewichtszunahme

Die Anteile von mit Risperidon und Placebo behandelten erwachsenen Patienten mit Schizophrenie, die das Kriterium einer Gewichtszunahme von ≥7 % des Körpergewichts erfüllten, wurden in einem Pool von 6-8-wöchigen placebokontrollierten Untersuchungen verglichen, wobei sich eine statistisch signifikant höhere Inzidenz von Gewichtszunahme unter Risperidon (18 %) gegenüber Placebo (9 %) zeigte. In einer placebokontrollierten dreiwöchigen Studie bei erwachsenen Patienten mit akuter Manie war die Inzidenz einer Gewichtszunahme von ≥7 % zum Endpunkt in der Risperidon- (2,5 %) und der Placebo- Gruppe (2,4 %) vergleichbar und etwas höher in der aktiven Kontrollgruppe (3,5 %).

In Langzeitstudien mit einer Population von Kindern und Jugendlichen mit Verhaltensstörung und anderen störenden Verhaltensweisen erhöhte sich das Gewicht nach 12 Monaten Behandlung im Mittel um 7,3 kg. Die erwartete Gewichtszunahme bei normalen Kindern zwischen 5 und 12 Jahren beträgt 3 bis 5 kg pro Jahr. Ab dem 12. und 16. Lebensjahr bleibt es bei dieser Größenordnung der Gewichtszunahme von 3 bis 5 kg pro Jahre. Ab dem 12. bis 16. Lebensjahr bleibt es bei dieser Größenordnung der Gewichtszunahme von 3-5 kg bei Mädchen, während Jungen ca. 5 kg pro Jahr zunehmen.

Zusätzliche Informationen zu besonderen Populationen

Nebenwirkungen, die mit einer höheren Inzidenz als bei der Erwachsenenpopulation bei älteren Patienten mit Demenz oder pädiatrischen Patienten berichtet wurden, sind nachfolgend beschrieben:

Ältere Patienten mit Demenz

Transitorische ischämische Attacke und zerebrovaskuläre Vorfälle waren Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von 1,4 % bzw. 1,5 % bei älteren Patienten mit Demenz berichtet wurden. Darüberhinaus wurden die folgenden Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von ≥5 % bei älteren Patienten mit Demenz berichtet und mit einer zumindest doppelten Häufigkeit im Vergleich zu anderen Erwachsenenpopulationen: Harnwegsinfektion, peripheres Ödem, Lethargie und Husten.

Pädiatrische Patienten

Die folgenden Nebenwirkungen wurden mit einer Häufigkeit von ≥5 % bei pädiatrischen Patienten (5 – 17 Jahre) und mit einer zumindest doppelten Häufigkeit, im Vergleich zu der, die in klinischen Untersuchungen bei Erwachsenen gesehen wurde: Somnolenz/Sedierung, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Appetitzunahme, Erbrechen, Infektionen der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Schmerzen im Oberbauch, Schwindel, Husten, Pyrexie, Tremor, Diarrhö und Enuresis.

4.9 Überdosierung

Symptome

Im Allgemeinen wurden Anzeichen und Symptome berichtet, die sich aus einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Risperidon ergeben. Diese umfassen Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie sowie extrapyramidale Symptome. Bei Überdosierung wurden QT-Verlängerung und Konvulsionen berichtet. Torsade de Pointes wurde in Zusammenhang mit einer kombinierten Überdosis von oralem Risperidon und Paroxetin berichtet.

Im Fall einer akuten Überdosierung sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass noch andere Arzneimittel beteiligt waren.

Behandlung

Die Atemwege sind freizumachen und offenzuhalten und eine ausreichende Sauerstoffversorgung und Beatmung ist sicherzustellen. Eine Magenspülung (nach Intubation, falls der Patient nicht bei Bewusstsein ist) und die Gabe von Aktivkohle mit einem Laxans sind nur in Betracht zu ziehen, wenn die Einnahme des Wirkstoffes nicht mehr als eine Stunde zurückliegt. Es ist sofort mit einer Überwachung der Herz- Kreislauf-Funktion izu beginnen, und diese soll auch eine kontinuierliche Ableitung des EKGs einschließen, um mögliche Arrhythmien zu erfassen.

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Risperidon. Daher sollten geeignete unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Hypotonie und Kreislaufkollaps sollen mit entsprechenden Maßnahmen, wie intravenöser Flüssigkeitszufuhr und/oder Sympathomimetika behandelt werden. Im Fall von schweren extrapyramidalen Symptomen sollten Anticholinergika verabreicht werden. Eine engmaschige Überwachung und Kontrolle soll bis zur Wiederherstellung des Patienten fortgesetzt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antipsychotika

ATC-Code: NO5AXO8

Wirkungsmechanismus

Risperidon ist ein selektiver monoaminerger Antagonist mit einzigartigen Eigenschaften. Er besitzt eine hohe Affinität für serotonerge 5-HT₂- und dopaminerge D₂‑Rezeptoren. Risperidon bindet ebenfalls an alpha₁-adrenerge Rezeptoren und, mit geringerer Affinität, an H₁-histaminerge und alpha₂-adrenerge Rezeptoren. Risperidon hat keine Affinität zu cholinergen Rezeptoren. Obwohl Risperidon ein starker D₂-Antagonist ist, der bekanntermaßen die positiven Symptome der Schizophrenie verbessert, verursacht er eine geringere Dämpfung der motorischen Aktivität und Induktion der Katalepsien als klassische Antipsychotika. Ein ausgewogener zentraler Serotonin- und Dopamin-Antagonismus kann die Neigung zu extrapyramidale Nebenwirkungen verringern und die therapeutische Wirksamkeit auf negative und affektiven Symptome der Schizophrenie erweitern.

Pharmakodynamische Wirkungen

Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Risperidon in der Kurzzeitbehandlung der Schizophrenie wurde in vier Studien mit einer Dauer zwischen 4 und 8 Wochen, in denen über 2500 Patienten, die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, eingeschlossen warenm nachgewiesen. In einer 6-wöchigen plazebokontrollierten Studie, die eine Titrierung von Risperidon in Dosen bis 10 mg/Tag, welche zweimal täglich verabreicht wurden, einschloss, war Risperidon in der Bewertung des Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) Gesamtscores dem Plazebo überlegen. In einer 8-wöchigen, plazebokontrollierten Studie, die vier fixe Dosen von Risperidon (2, 6, 10 und 16 mg/Tag, zweimal täglich verabreicht) einschloss, waren alle vier Risperidon-Gruppen im Gesamtscore der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) dem Plazebo überlegen. In einer 8-wöchigen Dosisvergleichsstudie, die fünf fixe Dosen von Risperidon (1, 4, 8, 12 und 16 mg/Tag, zweimal täglich verabreicht) einschloss, waren die 4, 8 und 16 mg/Tag Risperidon Dosisgruppen im PANSS-Gesamtscore der 1 mg Risperidon-Dosisgruppe überlegen. In einer 4-wöchigen, plazebokontrollierten Dosisvergleichsstudie, die zwei fixe Dosen von Risperidon (4 und 8 mg/Tag, einmal täglich verabreicht) einschloss, waren beide Risperidon-Dosisgruppen dem Plazebo hinsichtlich verschiedener PANSS-Parameter, einschließlich des PANSS-Gesamtscores und der Messung des Responses (>20% Reduktion des im PANSS-Gesamtscores) überlegen. In einer Langzeitstudie wurden erwachsene, ambulante Patienten, die vorrangig die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten und unter antipsychotischen Arzneimitteln mindestens 4 Wochen klinisch stabil waren, auf Risperidon 2 bis 8 mg/Tag oder Haloperidol randomisiert und über 1-2 Jahre auf Rezidive beobachtet. In diesem Zeitraum, wiesen Patienten, die Risperidon erhielten, eine signifikant längere Zeit bis zum Rezidiv auf als Patienten, die Haloperidol erhielten.

Manie im Rahmen bipolarer Störungen

Die Wirksamkeit der Risperidon-Monotherapie in der Akutbehandlung manischer Episoden bei Bipolar-I-Störung wurde in drei doppelblinden plazebokontrollierten Monotherapiestudien bei circa 820 Patienten nachgewiesen, die Bipolar-I-Störung, auf der Grundlage der DSM-IV-Kriterien, aufwiesen. In den drei Studien erwies sich Risperidon 1 bis 6 mg/Tag (Anfangsdosierung 3 mg in zwei Studien und 2 mg in einer Studie) dem Plazebo hinsichtlich des vorspezifizierten primären Endpunktes, d. h. der Veränderung gegenüber der Baseline im Gesamtscore der Young Mania Rating Scale (YMRS) in der 3. Woche als signifikant überlegen. Die sekundären Endpunkte in Bezug auf die Wirksamkeit entsprachen generell mit dem primären Endpunkt. Der Prozentsatz an Patienten mit einer Abnahme von ≥ 50% des YMRS Gesamtscores gegenüber der Baseline beim 3-Wochen Endpunkt war unter Risperidon signifikant höher als unter Plazebo. Eine der drei Studien beinhaltete einen Haloperidol-Arm und eine 9‑wöchige doppelblinde Erhaltungsphase. Die Wirksamkeit wurde über den 9‑wöchigen Zeitraum der Erhaltungstherapie aufrechterhalten. Die Veränderung gegenüber der Baseline im YMRS Gesamtscore zeigte eine kontinuierliche Verbesserung und war zwischen Risperidon und Haloperidol in Woche 12 vergleichbar.

Die Wirksamkeit von Risperidon ergänzend zu Stimmungsstabilisierern bei der Behandlung der akuten Manie wurde in einer von zwei 3‑wöchigen Doppelblindstudien bei ungefähr 300 Patienten nachgewiesen, die die DSM-IV-Kriterien für eine Bipolar‑I‑Störung erfüllten. In einer 3-wöchigen Studie war Risperidon 1 bis 6 mg/Tag, beginnend mit 2 mg/Tag, in Kombination mit Lithium oder Valproat gegenüber Lithium oder Valproat allein hinsichtlich des vorspezifizierten primären Endpunktes, d.h. der Veränderung gegenüber der Baseline im YMRS Gesamtscore in der 3. Woche überlegen. In einer zweiten 3‑wöchigen Studie war Risperidon 1 bis 6 mg/Tag, beginnend mit 2 mg/Tag, in Kombination mit Lithium, Valproat oder Carbamazepin gegenüber Lithium, Valproat oder Carbamazepin allein hinsichtlich der Reduzierung des YMRS-Gesamtscores nicht überlegen. Eine mögliche Erklärung für das Versagen dieser Studie war die Induktion der Risperidon- und 9‑Hydroxy-Risperidon-Clearance durch Carbamazepin, was zu subtherapeutischen Spiegeln von Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon führte. Als die Carbamazepin-Gruppe in einer post-hoc-Analyse ausgeschlossen wurde, erwies sich Risperidon in Kombination mit Lithium oder Valproat gegenüber Lithium oder Valproat allein hinsichtlich der Reduzierung des YMRS-Gesamtscores als überlegen.

Anhaltende Aggression bei Demenz

Die Wirksamkeit von Risperidon in der Behandlung von Verhaltensstörungen bei Demenz (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia – BPSD), die Verhaltensstörungen wie Aggressivität, Agitation, Psychose, Aktivität und affektive Störungen umfasst, wurde in drei doppelblinden plazebokontrollierten 12-Wochen-Studien an 1150 älteren Patienten mit mäßiger bis schwerer Demenz nachgewiesen. Eine Studie beinhaltete fixe Risperidon-Dosen von 0,5, 1 und 2 mg/Tag. Zwei Studien mit flexibler Dosierung umfassten Risperidon-Dosis-Gruppen im Bereich von 0,5 bis 4 mg/Tag bzw. 0,5 bis 2 mg/Tag. Risperidon zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Wirksamkeit bei der Behandlung der Aggression und weniger konsistent bei der Behandlung der Agitation und Psychose bei älteren Patienten mit Demenz (gemessen anhand der Behavoural Pathology in Alzheimer´s Disease Rating Scale [BEHAVE-AD] und Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). Der Behandlungseffekt von Risperidon war unabhängig vom Mini-Mental State Examination (MMSE) Wert (und demzufolge von der Schwere der Demenz); von den sedierenden Eigenschaften von Risperidon; von der Präsenz oder dem Fehlen einer Psychose sowie von der Art der Demenz, Alzheimer, vaskulär oder gemischt (siehe Abschnitt 4.4).

Verhaltensstörung

Die Wirksamkeit von Risperidon in der Kurzzeitbehandlung von disruptiven Verhaltensstörungen wurde in doppelblinden, placebokontrollierten Studien an ungefähr 240 Patienten zwischen 5 und 12 Jahren mit einer DSM-IV Diagnose von disruptiven Verhaltensstörungen (DBD) und einer Borderline-Persönlichkeit oder einer leichten bis moderaten mentalen Retardation/Lernstörung nachgewiesen. In den beiden Studien war Risperidon, 0,02 bis 0,06 mg/kgKG/Tag gegenüber Plazebo hinsichtlich des vorspezifizierten primären Endpunktes, d. h. der Veränderung gegenüber der Baseline in der Conduct Problem Subscale der Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) in der 6. Woche, signifikant überlegen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Risperidon wird zu 9-Hydroxy-Risperidon metabolisiert, das eine ähnliche pharmakologische Wirksamkeit wie Risperidon besitzt (siehe Biotransformation und Elimination).

Resorption

Risperidon wird nach der Einnahme vollständig resorbiert und erreicht innerhalb von 1 – 2 Stunden Plasmaspitzenkonzentrationen. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Risperidon liegt bei 70 % (CV=25 %). Die relative orale Bioverfügbarkeit von Risperidon aus einer Tablette beträgt im Vergleich zur Lösung bei 94 % (CV=10 %). Die Resorption wird nicht durch Nahrung beeinträchtigt, wodurch Risperidon mit oder ohne einer Mahlzeit verabreicht werden kann. Der Steady State von Risperidon wird bei den meisten Patienten innerhalb von 1 Tag erreicht. Der Steady State von 9-Hydroxy-Risperidon wird nach einer Behandlung von 4 bis 5 Tagen erreicht.

Verteilung

Risperidon wird schnell verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt 1 bis 2 l/kg. Im Plasma wird Risperidon an Albumin und alpha₁-saures Glykoprotein gebunden. Die Plasmaproteinbindung von Risperidon lbeträgt 90 %, die des aktiven Metaboliten 9‑Hydroxy-Risperidon 77 %.

Biotransformation und Elimination

Risperidon wird durch CYP 2D6 zu 9-Hydroxy-Risperidon verstoffwechselt, das eine ähnliche pharmakologische Wirkung wie Risperidon besitzt. Risperidon und 9‑Hydroxy-Risperidon bilden die aktive antipsychotische Fraktion. CYP2D6 unterliegt einem genetischen Polymorphismus. Extensive CYP2D6-Metabolisierer wandeln Risperidon schnell in 9-Hydroxy-Risperidon um, während schlechte CYP2D6-Metabolisierer es viel langsamer umwandeln. Obwohl extensive CYP2D6-Metabolisierer niedrigere Risperidon und höhere Konzentrationen von 9-Hydroxy-Risperidon Konzentrationen aufweisen als schlechte Metabolisierer, ist die Pharmakokinetik von Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon zusammen (d. h. der aktiven antipsychotischen Fraktion) nach Einmal- und Mehrfachgabe bei extensiven und schlechten CYP2D6-Metabolisierern vergleichbar.

Ein weiterer Stoffwechselweg von Risperidon ist die N-Dealkylierung. In-vitro-Studien in humanen Leber-Mikrosomen zeigten, dass Risperidon bei einer klinisch relevanten Konzentration nicht substantiell den Metabolismus von Arzneimitteln hemmt, die durch die Cytochrom-P450-Isozyme, einschließlich CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5, metabolisiert werden. Eine Woche nach der Verabreichung sind 70 % der Dosis mit dem Urin und 14 % mit dem Stuhl ausgeschieden. Im Urin entspricht 9-Hydroxy-Risperidon 35‑45 % der Dosis. Bei dem Rest handelt es sich um inaktive Metaboliten. Nach Einnahme durch psychotische Patienten wird Risperidon mit einer Halbwertszeit von etwa 3 Stunden ausgeschieden. Die Eliminations-Halbwertzeit von 9-Hydroxy-Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion beträgt 24 Stunden.

Linearität

Die Risperidon-Plasmakonzentrationen sind proportional zur Dosis im Rahmen des therapeutischen Bereichs.

Ältere Patienten, Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion

Eine Einzel-Dosis-Studie zeigte durchschnittlich um 43 % höhere aktive Plasmakonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion, eine 38 % längere Halbwertszeit und eine verringerte Clearance der aktiven antipsychotischen Fraktion von 30 % bei älteren Patienten. Höhere Plasmakonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion und eine verringerte Clearance derselben um durchschnittlich 60 % wurden beobachtet. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden höhere Plasmakonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion und eine verringerte Clearance der aktiven antipsychotischen Fraktion um durchschnittlich 60 % beobachtet. Die Plasmakonzentrationen von Risperidon waren bei Patienten mit Leberinsuffizienz normal; die mittlere freie Fraktion von Risperidon im Plasma war jedoch um 35 % erhöht.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Risperidon, 9-Hydroxy-Risperidon sowie der aktiven antipsychotischen Fraktion ist bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen.

Geschlecht, Rasse und Rauchgewohnheiten

Eine populationspharmakokinetische Analyse offenbarte keine offensichtlichen Auswirkungen von Geschlecht, Rasse oder Rauchgewohnheiten auf die Pharmakokinetik von Risperidon oder der aktiven antipsychotischen Fraktion.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In (sub)chronischen Toxizitätsstudien, in denen die Dosierung bei sexuell unreifen Ratten und Hunden begonnen wurde, gab es dosisabhängige Wirkungen auf den männlichen und weiblichen Genitalapparat sowie auf die Brustdüse. Diese Effekte wurden den erhöhten Serumprolaktinspiegeln zugeordnet, die aus der Dopamin-D2-Rezeptor-blockierenden Aktivität von Risperidon resultieren. Des Weiteren legen Studien an Gewebekulturen nahe, dass das Zellwachstum bei humanen Brusttumoren durch Prolaktin stimuliert werden kann. Bei Ratte und Kaninchen zeigte Risperidon keine teratogene Wirkung. Bei Ratten und Kaninchen zeigte Risperidon keine teratogene Wirkung. In Reproduktionsstudien an Ratten mit Risperidon zeigten sich negative Auswirkungen auf das Paarungsverhalten der Eltern und auf das Geburtsgewicht wie auch das Überleben der Nachkommen. Bei Ratten war die intrauterine Exposition mit Risperidon mit kognitiven Defiziten im Erwachsenenalter assoziiert. Andere Dopamin-Antagonisten wirkten sich negativ auf das Lernvermögen und die motorische Entwicklung der Nachkommen aus, wenn sie bei trächtigen Tieren angewendet wurden.

In einer Toxizitätsstudie mit juvenilen Ratten wurden eine erhöhte Mortalität der Jungtiere und eine Verzögerung der körperlichen Entwicklung beobachtet. Bei einer 40‑wöchigen Studie mit heranwachsenden Hunden erwies sich die sexuelle Reifung als verzögert. Auf Grundlage der AUC war bei Hunden, die mit dem 3,6-Fachen der Maximaldosis beim heranwachsenden Menschen (1,5 mg/Tag) behandelt wurden, das Wachstum der langen Knochen nicht beeinträchtigt. Demgegenüber wurden beim 15‑Fachen der Maximaldosis beim heranwachsenden Menschen Wirkungen auf die langen Knochen und die sexuelle Reifung beobachtet.

In einer Reihe von Tests zeigte Risperidon keine Genotoxizität. In. Studien an Ratten und Mäusen zur Kanzerogenität von Risperidon bei oraler Anwendung wurde eine erhöhte Häufigkeit von Hypophysenadenomen (Maus), endokrinen Pankreasadenomen (Ratte) und Brustdrüsenadenomen (beide Spezies) beobachtet. Bei diesen Tumoren besteht ein möglicher Zusammenhang mit einem anhaltenden Dopamin-D2-Antagonismus sowie mit einer Hyperprolaktinämie. Die Relevanz dieser Tumorbefunde bei Nagetieren in Bezug auf ein Risikos für den Menschen ist nicht bekannt. In vitro und in vivo Tiermodelle zeigen, dass hohe Risperidon-Dosen eine Verlängerung des QT‑Intervalls verursachen können, was mit einem theoretisch erhöhten Risiko von Torsades de Pointes bei Patienten assoziiert wurde.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Laktose-Monohydrat

Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Natriumdodecylsulfat

hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Magnesiumstearat

Tablettenüberzug (für 0,5 mg):

Hypromellose

Propylenglykol

Titandioxid (E 171)

Talkum

Eisenoxid, rot (E 172)

Tablettenüberzug: (Für 1 mg)

Hypromellose

Propylenglykol

Talkum

Tablettenüberzug: (Für 2 mg)

Hypromellose

Propylenglykol

Titandioxid (E 171)

Talkum

GelborangeS (Sunsetgelb) (E 110)

Tablettenüberzug: (Für 3 mg)

Hypromellose

Propylenglykol

Titandioxid (E 171)

Talkum

Chinolingelb (E 104)

Tablettenüberzug: (Für 4 mg)

Hypromellose

Propylenglykol

Talkum

Titandioxid (E 171)

Chinolingelb (E 104)

Indigocarmin (E 132)

Tablettenüberzug: (Für 6 mg)

Hypromellose

Propylenglykol

Titandioxid (E 171)

Talkum

Chinolingelb (E 104)

Gelborange S (Sunsetgelb) (E 110)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 ºC lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Risperidon ist in PVC/PVdC/Al-Blistern mit 20, 28, 30, 50, 60, 90, 100 und 120 Tabletten verpackt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4 HF

Vereinigtes Königreich

Mitvertreiber:

Bendalis GmbH

Keltenring 17

82041 Oberhaching

8. ZULASSUNGSNUMMER

Risperidon Accord 0,5 mg Filmtabletten

69077.00.00

Risperidon Accord 1 mg Filmtabletten

69078.00.00

Risperidon Accord 2 mg Filmtabletten

69079.00.00

Risperidon Accord 3 mg Filmtabletten

69080.00.00

Risperidon Accord 4 mg Filmtabletten

69081.00.00

Risperidon Accord 6 mg Filmtabletten

69082.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

28.10.2009

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2012