FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

RIZAPORT 5 mg Schmelzfilm RIZAPORT 10 mg Schmelzfilm

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

RIZAPORT 5 mg Schmelzfilm

Jeder Schmelzfilm enthält 7,265 mg Rizatriptanbenzoat (entsprechend 5 mg Rizatriptan). RIZAPORT 10 mg Schmelzfilm

Jeder Schmelzfilm enthält 14,53 mg Rizatriptanbenzoat (entsprechend 10 mg Rizatriptan).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Schmelzfilm

RIZAPORT 5 mg Schmelzfilm

Weißer, flexibler, rechteckiger Schmelzfilm mit den Abmessungen 2 x 1,5 cm. RIZAPORT 10 mg Schmelzfilm

Weißer, flexibler, rechteckiger Schmelzfilm mit den Abmessungen 2 x 3 cm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Akute Behandlung der Kopfschmerzphase von Migräneanfällen mit oder ohne Aura bei Erwachsenen.

RIZAPORT sollte nicht prophylaktisch angewendet werden.

Erwachsene ab 18 Jahren Die empfohlene Dosis ist 10 mg.

Einnahme weiterer Dosen

Einzeldosen sollten mindestens 2 Stunden auseinander liegen. Insgesamt sollten innerhalb von 24 Stunden nicht mehr als 2 Einzeldosen eingenommen werden.

-    Wiederkehr der Kopfschmerzen innerhalb von 24 Stunden:

Falls die Kopfschmerzen nach der Linderung der ersten Attacke wieder auftreten, kann eine weitere Dosis eingenommen werden. Die oben genannten Dosierungsbeschränkungen dürfen nicht überschritten werden.

-    Bei Nichtansprechen:

Die Wirksamkeit einer zweiten Dosis für die Therapie derselben Attacke bei ineffektiver Initialdosis wurde in kontrollierten Studien nicht untersucht. Daher sollten Patienten, die auf die erste Dosis nicht ansprechen, für dieselbe Attacke keine zweite Dosis einnehmen.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Patienten, die auf die Behandlung einer Attacke nicht ansprechen, weiterhin auf die Behandlung nachfolgender Attacken ansprechen können.

Bestimmte Patienten sollten wenn möglich, weniger als 5 mg Rizatriptan erhalten. Dies gilt vor allem für folgende Patientengruppen:

-    Patienten, die mit Propranolol behandelt werden. Zwischen der Gabe von Rizatriptan und Propranolol sollten mindestens zwei Stunden liegen (siehe Abschnitt 4.5).

-    Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz.

-    Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz.

Die Dosen sollten in einem Abstand von mindestens 2 Stunden angewendet werden. Innerhalb von 24 Stunden dürfen nicht mehr als 2 Dosen eingenommen werden.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Sicherheit und Wirksamkeit von Rizatriptan wurden bei Patienten über 65 Jahren nicht systematisch untersucht.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rizatriptan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde bisher noch nicht erwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Der Schmelzfilm braucht nicht mit Flüssigkeit eingenommen zu werden.

Der Schmelzfilm sollte auf die Zunge gelegt werden, wo er sich auflöst und mit dem Speichel hinuntergeschluckt werden kann.

Der Schmelzfilm kann in Situationen eingenommen werden, in denen keine Flüssigkeiten vorhanden sind, oder zur Vermeidung von Übelkeit und Erbrechen, die mit der Aufnahme von Tabletten mit Flüssigkeit verbunden sein können.

Einfluss von Nahrung

Die Resorption von Rizatriptan wird um etwa eine Stunde verzögert, wenn sie zusammen mit Nahrung eingenommen wird. Deshalb kann der Wirkungseintritt verzögert werden, wenn Rizatriptan mit einer Mahlzeit eingenommen wird (siehe auch Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;

-    Gleichzeitige Anwendung von Monoaminoxidase- (MAO-) Hemmern oder Anwendung innerhalb von zwei Wochen nach Absetzen einer MAO-HemmerTherapie (siehe Abschnitt 4.5);

-    Schwere Leber- oder schwere Niereninsuffizienz;

-    Schlaganfall oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke (TIA) in der Anamnese;

-    Mäßige oder schwere Hypertonie oder unbehandelte leichte Hypertonie;

-    Manifeste koronare Herzerkrankung wie ischämische Herzerkrankung (Angina pectoris, Herzinfarkt in der Vorgeschichte oder dokumentierte stumme Ischämie), Anzeichen oder Symptome einer ischämischen Herzerkrankung oder Prinzmetal-Angina.

-    Periphere Gefäßerkrankung;

-    Gleichzeitige Anwendung von Rizatriptan und Ergotamin, Ergotamin-Derivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT1B/1D -Rezeptoragonisten (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

RIZAPORT darf nur bei eindeutiger Diagnose einer Migräne angewendet werden. RIZAPORT darf nicht bei Patienten mit Basilaris- oder hemiplegischer Migräne eingesetzt werden.

RIZAPORT darf nicht zur Behandlung „atypischer“ Kopfschmerzen eingesetzt werden, d. h. solchen, die Ausdruck ernsthafter Erkrankungen sein könnten (z. B. Schlaganfall, Aneurysmenruptur), bei denen eine zerebrovaskuläre Vasokonstriktion gefährlich sein könnte.

Rizatriptan kann mit vorübergehenden Symptomen einschließlich Schmerzen und Druckgefühl in der Brust assoziiert sein, die intensiv sein und auch im Halsbereich auftreten können (siehe Abschnitt 4.8). Wenn solche Symptome auf eine ischämische Herzerkrankung schließen lassen, darf keine weitere Dosis eingenommen und müssen entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden.

Rizatriptan darf nicht eingenommen werden, ohne vorherige Untersuchung an Patienten, bei denen wahrscheinlich eine bisher nicht erkannte Herzerkrankung vorliegt oder an Patienten mit einem Risiko für eine koronare Herzerkrankung (KHK) (z. B. Patienten mit Bluthochdruck, Diabetiker, Raucher oder Anwender einer Nikotin-Substitutionstherapie, Männer über 40 Jahre, Frauen nach der Menopause, Patienten mit Schenkelblock und solche mit einer stark positiven Familienanamnese für KHK). Kardiologische Untersuchungen können nicht jeden Patienten mit einer Herzerkrankung identifizieren und in sehr seltenen Fällen traten bei Patienten ohne zugrunde liegende kardiovaskuläre Erkrankung bei Verabreichung von 5-HT1-Agonisten schwerwiegende kardiale Zwischenfälle auf. Bei bestehender KHK darf dieses Arzneimittel nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

5-HTib/id -Rezeptoragonisten wurden mit Koronarspasmen in Zusammenhang gebracht. In seltenen Fällen wurde das Auftreten von myokardialer Ischämie oder von Myokardinfarkt unter 5-HTm/m -Rezeptoragonisten einschließlich Rizatriptan berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Andere 5-HTib/id -Rezeptoragonisten (z. B. Sumatriptan) sollten nicht gleichzeitig mit Rizatriptan eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es wird empfohlen, zwischen der Anwendung von Rizatriptan und Arzneimitteln vom Ergotamintyp (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin oder Methysergid) mindestens sechs Stunden verstreichen zu lassen. Zwischen der Anwendung eines ergotaminhaltigen Arzneimittels und der Einnahme von Rizatriptan sollten mindestens 24 Stunden liegen. Obwohl in einer klinisch-pharmakologischen Studie mit 16 gesunden Männern unter oralem Rizatriptan und parenteralem Ergotamin keine additiven vasospastischen Effekte beobachtet wurden, sind sie dennoch theoretisch möglich (siehe Abschnitt 4.3).

Ein Serotonin-Syndrom (einschließlich verändertem mentalen Status, autonomer Instabilität und neuromuskulärer Störungen) wurde nach gleichzeitiger Anwendung von Triptanen und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder SerotoninNoradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) berichtet. Diese Reaktionen können schwerwiegend sein. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Rizatriptan und einem SSRI oder SNRI klinisch erforderlich, wird eine entsprechende Überwachung des Patienten angeraten, insbesondere zu Therapiebeginn, bei einer Dosiserhöhung oder bei Beginn einer weiteren serotonergen Medikation (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Triptanen (5-HT1b/1d -Agonisten) und pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, treten möglicherweise vermehrt Nebenwirkungen auf.

Bei Patienten, die mit Triptanen einschließlich Rizatriptan behandelt werden, können Angioödeme (z. B. Gesichtsödem, Schwellung der Zunge und Pharynx Ödem) auftreten. Falls Angioödeme der Zunge oder des Pharynx auftreten, muss der Patient bis zum Abklingen der Symptome unter ärztlicher Beobachtung bleiben. Die Medikation ist sofort abzusetzen und durch ein Arzneimitteleiner anderen Substanzklasse zu ersetzen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rizatriptan mit CYP-2D6-Substraten muss die Möglichkeit einer Wechselwirkung berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Medikamenten-induzierter Kopfschmerz (MIKS)

Eine Langzeitanwendung jeglichen Schmerzmittels gegen Kopfschmerzen kann zu einer Verschlimmerung führen. Wenn diese Situation eintritt oder vermutet wird, sollte medizinischer Rat eingeholt und die Behandlung abgebrochen werden. Die Verdachtsdiagnose eines MIKS besteht bei Patienten mit häufigem oder täglichem Kopfschmerz trotz (oder aufgrund) der regelmäßigen Anwendung von Arzneimitteln gegen Kopfschmerzen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ergotamin, Mutterkornderivate (einschließlich Methysergid), andere 5-HTwrn -Rezeptoragonisten

Aufgrund der additiven Wirkung erhöht die gleichzeitige Anwendung von Rizatriptan mit Ergotamin, Mutterkornderivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT1B/1D -Rezeptoragonisten (z. B. Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan) das Risiko für eine Vasokonstriktion der Herzkranzgefäße und für eine Blutdruckerhöhung. Diese Kombinationen sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Monoaminoxidase-Hemmer

Rizatriptan wird vorwiegend über das Monoaminoxidase-Isoenzym A (MAO-A) metabolisiert. Die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan und seinem aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten waren bei gleichzeitiger Anwendung eines selektiven, reversiblen MAO-A-Inhibitors erhöht. Ähnliche oder starkere Effekte sind mit nicht selektiven, reversiblen (z. B. Linezolid) und irreversiblen MAO-Hemmern zu erwarten. Aufgrund des Risikos von Vasokonstriktion der Herzkranzgefaße und hypertensiver Episoden ist die Anwendung von Rizatriptan an Patienten, die MAO-Hemmer einnehmen, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Betablocker

Die Plasmakonzentration von Rizatriptan kann bei gleichzeitiger Anwendung von Propranolol erhöht sein. Diese Erhöhung beruht höchstwahrscheinlich auf einer Wechselwirkung zwischen den beiden Substanzen im Rahmen des First-PassMetabolismus, da MAO-A an der Metabolisierung sowohl von Rizatriptan als auch von Propranolol beteiligt ist. Diese Interaktion führt zu einem Anstieg der AUC und von Cmax um 70-80 %. Bei Patienten, die Propranolol erhalten, muss die Dosis geringer als 5-mg von Rizatriptan eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Interaktionsstudie führten Nadolol und Metoprolol nicht zu einer Veranderung der Plasmakonzentrationen von Rizatriptan.

Selektive Serotonin- Wiederaufnahmehemmer (SSRIs)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) und Serotonin-Syndrom

Es gibt Berichte, in denen bei Patienten nach Einnahme von selektiven SerotoninWiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) und Triptanen Symptome beschrieben wurden, die einem Serotonin-Syndrom (einschließlich veranderten mentalen Status, autonomer Instabilität und neuromuskulärer Störungen) glichen (siehe Abschnitt 4.4).

In-vitro-Studien zeigten, dass Rizatriptan Cytochrom P450 2D6 (CYP 2D6) inhibiert. Klinische Daten zu Wechselwirkungen liegen hierzu nicht vor. Bei der Anwendung von Rizatriptan bei Patienten, die bereits mit CYP-2D6-Substraten behandelt werden, muss die Möglichkeit einer Wechselwirkung berücksichtigt werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit der Anwendung von Rizatriptan während der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise darauf, dass Dosen, die den therapeutischen Dosisbereich übersteigen, schädigende Effekte auf die Entwicklung des Embryos oder Fetus, auf den Verlauf der Trächtigkeit, die Geburt oder die postnatale Entwicklung haben.

Da tierexperimentelle Reproduktions- und Entwicklungsstudien nicht immer Vorhersagen der Auswirkungen beim Menschen erlauben, sollte Rizatriptan während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Rizatriptan in sehr starkem Umfang in die Muttermilch übertritt. Vorübergehende, geringfügige Abnahmen des Körpergewichts von

Jungtieren vor der Entwöhnung wurden nur dann beobachtet, wenn die Muttertiere einer systemischen Belastung mit Rizatriptan ausgesetzt waren, die die maximale Belastung beim Menschen überstieg. Vom Menschen liegen keine Daten vor.

Daher sollte die Anwendung von Rizatriptan bei stillenden Müttern nur mit Vorsicht erfolgen.

Die Exposition des Säuglings sollte minimiert werden, indem nach der Einnahme von Rizatriptan für 24 Stunden auf das Stillen verzichtet wird.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Migräne oder die Behandlung mit Rizatriptan kann bei manchen Patienten Schläfrigkeit hervorrufen. Bei einigen Patienten wurde unter Rizatriptan auch von Schwindelgefühlen berichtet. Daher müssen Patienten bei Migräneanfällen und nach der Verabreichung dieses Arzneimittels ihre Fähigkeit zur Verrichtung komplexer Aufgaben abschätzen.

4.8    Nebenwirkungen

Rizatriptan (als Tablette und Lyophilisat zum Einnehmen) wurde in mehr als 8.630 Patienten bis zu ein Jahr lang in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Die in klinischen Studien am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren Schwindelgefühl, Schläfrigkeit und Asthenie/Müdigkeit.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien untersucht und/oder nach Markteinführung mit folgenden Häufigkeitsangaben berichtet:

Erkrankungen des Immunsystems:

Überempfindlichkeitsreaktion. Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktion.

Augenerkrankungen:

Gelegentlich:

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig:    Rachenbeschwerden,

Gelegentlich:    Atemnot.

Selten:    Pfeifende Atmung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig:    Übelkeit, Mundtrockenheit, Erbrechen, Durchfall, Dyspepsie.

Gelegentlich:    Durst

Nicht bekannt:    Ischämische Colitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig:    Hitzegefühl mit Hautrötung (Flush),

Gelegentlich:    Juckreiz, Urtikaria, Angioödem (z. B. Gesichtsödem,

Schwellung der    Zunge, Pharynxödem) (zu Angioödem siehe auch Abschnitt

4.4),    Hautausschlag, Schwitzen.

Nicht bekannt:    Toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig:    Schweregefühl in bestimmten Körperregionen,

Nackenschmerzen,    Steifigkeit.

Gelegentlich:    Verspannungen in bestimmten Körperregionen,

Muskelschwäche,    Gesichtsschmerzen, Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig:    Asthenie/Erschöpfung, Bauch- oder Brustschmerzen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Rizatriptan 40 mg (entweder als einzelne Dosis oder im Abstand von 2 Stunden in zwei aufeinander folgenden Dosen verabreicht) wurde von über 300 Patienten allgemein gut vertragen; die häufigsten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen waren Schwindelgefühl und Schläfrigkeit.

In einer klinisch-pharmakologischen Studie an 12 Probanden, die innerhalb von 4 Stunden Rizatriptan in einer kumulativen Gesamtdosis von 80 mg erhielten, erlitten 2 Probanden eine Synkope und/oder Bradykardie. Eine 29-jährige Probandin zeigte 3 Stunden nach der (über 2 Stunden verteilten) Gabe von insgesamt 80 mg Rizatriptan Erbrechen, Bradykardie und Schwindelgefühl. Eine Stunde nach Beginn der anderen Symptome wurde ein AV-Block dritten Grades beobachtet, der auf Atropin ansprach.

Der zweite Proband, ein 25-jähriger Mann, erlitt vorübergehend Schwindelgefühl, eine Synkope, Inkontinenz und unmittelbar nach einer schmerzhaften Venenpunktion eine Asystolie von 5 Sekunden (auf dem EKG-Monitor). Die Venenpunktion wurde 2 Stunden nach der (über 4 Stunden verteilten) Gabe von insgesamt 80 mg Rizatriptan durchgeführt.

Darüber hinaus könnte es aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Rizatriptan nach einer Überdosis zu Bluthochdruck oder sonstigen schwerwiegenderen kardiovaskulären Symptomen kommen. Bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosis Rizatriptan sollte eine gastrointestinale Dekontamination (z. B. Magenspülung mit anschließender Gabe von Aktivkohle) erwogen werden. Die klinische und elektrokardiographische Überwachung sollte

mindestens 12 Stunden lang fortgesetzt werden, selbst wenn keine klinischen Symptome zu beobachten sind.

Über die Effekte einer Hämo- oder Peritonealdialyse auf die Serumkonzentration von Rizatriptan ist nichts bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; selektive Serotonin-5HT1-Agonisten ATC-Code: N02CC04

Rizatriptan bindet mit hoher Affinität selektiv an menschliche 5-HTib - und 5-HTid-Rezeptoren und hat nur einen geringen oder gar keinen Effekt oder pharmakologische Aktivität auf 5-HT2-,

5-HT3-, adrenergen alphai-, alpha2- oder betaadrenerge, Di-, D2-, dopaminerge, histaminerge Hi-, muskarinische oder Benzodiazepin-Rezeptoren.

Die therapeutische Wirksamkeit von Rizatriptan bei der Behandlung von Migränekopfschmerzen kann seinen agonistischen Effekten an den 5-HTm - und 5-HTm -Rezeptoren auf die extrazerebralen, intrakraniellen Blutgefäße zugeschrieben werden, die während einer Attacke vermutlich dilatieren, sowie auf die sensorischen Trigeminusnerven, von denen sie innerviert werden. Die Aktivierung dieser 5-HTm - und 5-HT1D -Rezeptoren kann zu einer Konstriktion der schmerzerzeugenden intrakraniellen Blutgefäße und zur Inhibition der Freisetzung von Neuropeptiden führen. Dies reduziert die Entzündung der empfindlichen Gewebe sowie die zentrale trigeminale Schmerzleitung.

Pharmakodynamische Wirkungen Erwachsene

Die Wirksamkeit von Rizatriptan Lyophilisat zum Einnehmen bei der akuten Behandlung von Migräneattacken wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Studien gezeigt, deren Studienaufbau dem der Studien für Rizatriptan Tabletten ähnelte. In einer Studie (n = 311) lagen 2 Stunden nach der Gabe von Rizatriptan Lyophilisat zum Einnehmen die Ansprechraten bei ungefähr 66 % für 5 mg und 10 mg Rizatriptan im Vergleich zu 47 % bei Placebo. In einer größeren Studie (n = 547) erreichten 2 Stunden nach Einnahme 59 % der Patienten unter 5 mg bzw. 74 % der Patienten unter 10 mg Rizatriptan Lyophilisat zum Einnehmen eine Schmerzlinderung, verglichen mit 28 % der Patienten in der Placebogruppe. Durch Rizatriptan Lyophilisat zum Einnehmen wurden auch die mit Migräneanfällen verbundene Funktionseinschränkung, Übelkeit, Photophobie und Phonophobie gelindert. In einer der zwei klinischen Studien wurde bereits 30 Minuten nach Einnahme der 10-mg-Dosierung eine signifikante schmerzlindernde Wirkung beobachtet (siehe Abschnitt 5.2).

Auf Grundlage von Studien mit den Tabletten zum Einnehmen bleibt Rizatriptan bei der Behandlung der menstruellen Migräne wirksam, d. h. bei Migräne, die innerhalb von drei Tagen vor oder nach Einsetzen der Monatsblutung auftritt.

Jugendliche (12-17 Jahre)

Die Wirksamkeit von Rizatriptan Lyophilisat zum Einnehmen bei pädiatrischen Patienten (12 bis 17 Jahre) wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (n = 570) überprüft. Alle Patienten dieser Population hatten zuvor nicht auf NSAR- und Paracetamol-Therapien angesprochen. Patienten mit Migränekopfschmerzen, die den Einschlusskriterien entsprachen, nahmen innerhalb von 30 Minuten nach Beginn einer Schmerzattacke ein Placebo oder Rizatriptan. Nach einer 15-minütigen Wirkphase für das Placebo nahmen die Patienten, die nicht auf das Placebo ansprachen, bei einer einzelnen Migräneattacke ein Placebo oder Rizatriptan. Anhand einer gewichtsbasierten Dosierungsstrategie bekamen Patienten mit einem Körpergewicht von 20 kg bis 40 kg 5 mg Rizatriptan, Patienten ab einem Körpergewicht von 40 kg bekamen 10 mg Rizatriptan.

In dieser Studie mit einer weit gefassten Population wurde für den primären Wirksamkeitsendpunkt der Schmerzfreiheit (Reduzierung von mittleren oder starken Schmerzen auf keine Schmerzen) 2 Stunden nach der Behandlung ein Unterschied von 9% zwischen der Behandlung mit dem Wirkstoff und mit einem Placebo festgestellt (31 % unter Rizatriptan vs. 22% unter Placebo (p = 0,025)). Für den sekundären Endpunkt der Schmerzlinderung (Reduzierung von mittleren oder starken Schmerzen auf leichte oder keine Schmerzen) wurde kein signifikanter Unterschied beobachtet.

Kinder (6-11 Jahre)

In der gleichen akuten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde auch die Wirksamkeit von Rizatriptan Lyophilisat zum Einnehmen bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren untersucht (n = 200). Der prozentuale Anteil der Patienten, die 2 Stunden nach der Behandlung Schmerzfreizeit erlangten, zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Patienten, die 5 mg oder 10 mg Rizatriptan Lyophilisat zum Einnehmen erhalten hatten und den Patienten, die ein Placebo erhalten hatten (39,8 % vs. 30,4 %, p = 0,269).

Rizatriptan Schmelztabletten ermöglichen Migränepatienten die Behandlung von Migräneanfällen, ohne Flüssigkeit schlucken zu müssen. Damit können die Patienten ihr Medikament zu einem früheren Zeitpunkt einnehmen, z. B. auch, wenn gerade keine

Flüssigkeiten zur Verfügung stehen, und können eine mögliche Verschlimmerung der Gl-Symptome durch die Flüssigkeitsaufnahme vermeiden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Rizatriptan wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert.

Die mittlere orale Bioverfügbarkeit des Schmelzfilms beträgt ca. 40-45 % und die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird in etwa 2 Stunden (Tmax) erreicht.

Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration nach der Verabreichung von Rizatriptan in einer oral löslichen Formulierung, verzögert sich etwa um 30 Minuten, bezogen auf die Tablettenformulierung.

Einfluss von Nahrung

Der Einfluss von Nahrung auf die Resorption von Rizatriptan aus dem Schmelzfilm wurde nicht untersucht. Für Rizatriptan Tabletten ist Tmax um etwa eine Stunde verzögert, wenn die Tabletten nach Nahrungsaufnahme verabreicht werden. Eine weitere Verzögerung in der Resorption von Rizatriptan kann auftreten, wenn der Schmelzfilm nach einer Mahlzeit eingenommen wird.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Rizatriptan ist minimal (14 %). Das Verteilungsvolumen beträgt bei Männern etwa 140 Liter und bei Frauen etwa 110 Liter.

Biotransformation

Primär wird Rizatriptan über oxidative Desaminierung durch die Monoaminoxidase A (MAO-A) zu dem pharmakologisch inaktiven Indolessigsäuremetabolit abgebaut. In geringem Ausmaß wird N-Monodesmethyl-Rizatriptan gebildet, ein Metabolit mit ähnlicher Wirkung an 5-HT1B/1D -Rezeptoren wie die Muttersubstanz, er trägt aber nicht wesentlich zur pharmakodynamischen Aktivität von Rizatriptan bei. Die Plasmakonzentrationen von N-Monodesmethyl-Rizatriptan betragen etwa 14 % derjenigen der Muttersubstanz, und die Elimination erfolgt in vergleichbarer Geschwindigkeit. Zu den weiteren untergeordneten Metaboliten zählen das N-Oxid, die 6-Hydroxy-Verbindung und das Sulfatkonjugat des 6-Hydroxy-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten ist pharmakologisch aktiv. Nach oraler Gabe von ¹⁴C -markiertem Rizatriptan ist Rizatriptan für ca. 17 % der zirkulierenden Plasmaradioaktivität verantwortlich.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung steigt die AUC über einen Dosisbereich von 10-60 Mikrogramm/kg bei Männern proportional und bei Frauen fast proportional zur Dosis. Nach oraler Gabe kommt es über einen Dosisbereich von 2,5-10 mg zu einem fast dosisproportionalen Anstieg der AUC. Die Plasmahalbwertszeit von Rizatriptan beträgt bei Männern und Frauen im Durchschnitt 2-3 Stunden. Die Plasma-Clearance von Rizatriptan liegt bei Männern bei durchschnittlich ca. 1.000-1.500 ml/min und bei Frauen bei ca. 900-1.100 ml/min, wobei etwa 20-30 % davon renale Clearance sind. Nach der oralen Gabe von ¹⁴C-markiertem Rizatriptan werden ca. 80% der Radioaktivität mit dem Urin und ca. 10 % der Dosis über den Stuhl ausgeschieden. Dies zeigt, dass die Metaboliten primär über die Nieren ausgeschieden werden.

Entsprechend dem First-Pass-Metabolismus werden ca. 14% einer oralen Dosis Rizatriptan in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden, während 51% in Form des Indolessigsäuremetaboliten zur Exkretion kommen. Höchstens 1 % wird in Form des aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten über den Urin ausgeschieden.

Wenn Rizatriptan gemäß der maximal empfohlenen Dosierung verwendet wird, kommt es von einem Tag auf den anderen zu keiner Wirkstoffanhäufung im Plasma.

Besondere Patientengruppen

Die folgenden Daten beruhen auf Studien mit einer Tablettenform von Rizatriptan.

Patienten mit Migräneattacke

Eine Migräneattacke hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rizatriptan.

Geschlecht

Die AUC von Rizatriptan (10 mg oral) war bei Männern etwa 25 % niedriger als bei Frauen, die Cmax war 11 % niedriger und die Tmax war ungefähr gleich. Dieser ersichtliche pharmakokinetische Unterschied hat keine klinische Bedeutung.

Ältere Patienten

Die bei älteren Probanden (Altersbereich 65-77 Jahre) beobachteten Plasmakonzentrationen von Rizatriptan waren nach Tablettengabe ähnlich wie bei jungen Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche

Eine Pharmakokinetik-Studie von Rizatriptan (in einer Lyophilisat Formulierung zum Einnehmen) wurde bei pädiatrischen Migränepatienten (6 bis 17 Jahren) durchgeführt. Die durchschnittliche Expositionen nach Einnahme einer Einzeldosis von 5 mg Rizatriptan Lyophilisat von Kindern mit einem Körpergewicht von 20 - 39 kg oder 10 mg Rizatriptan Lyophilisat von Kindern mit einem Gewicht von >40 kg, lag jeweils 15% niedriger und 17% höher, verglichen mit der Exposition, wie Sie bei Erwachsenen nach Einnahme einer Einzeldosis von 10 mg Rizatriptan Lyophilisat beobachtet wurde. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist unklar.

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6)

Nach oraler Tablettengabe waren die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan bei Patienten mit Leberfunktionsstörung aufgrund leichter alkoholbedingter Leberzirrhose ähnlich wie bei jungen männlichen und weiblichen Probanden. Eine signifikante Erhöhung der AUC (50 %) und der Cmax (25 %) wurde bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7) beobachtet. Bei Patienten mit einem Child-Pugh-Score > 7 (schwere Leberfunktionsstörung) wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-60 ml/min/1,73 m²) unterschied sich die AUC von Rizatriptan nach Tablettengabe nicht signifikant von derjenigen gesunder Probanden. Bei hämodialysepflichtigen Patienten (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min/1,73 m²) war die AUC von Rizatriptan etwa 44 % größer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die maximale Plasmakonzentration von Rizatriptan war bei allen Graden der Nierenfunktionsstörung mit der Plasmakonzentration gesunder Probanden vergleichbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential, Pharmakokinetik und Metabolismus lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sucralose

Levomenthol

Triacetin

Glycyrrhizinsäure-Monoammoniumsalz

Copovidon

Hyprolose

Titandioxid (E171)

Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Papier, PET-Folien, Aluminium und Ethylen-Copolymer geschichteter Beutel. Jeder Schmelzfilm ist einzeln in einem kindersicheren Beutel verpackt.

2, 3, 6, 12 oder 18 Schmelzfilme.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. INHABER DER ZULASSUNG

Regintel Ltd.

Templetown

Carlingford, County Louth Irland

Tel.: +353 429376740 E-Mail: bmartin@regintel.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

93264.00. 00

93265.00. 00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

29.10.2015

10.    STAND DER INFORMATION

Oktober 2015

11.    VERKAUF SABGRENZUN G

V erschreibungspflichtig