^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 75354.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Rizatriptan Jenson 5 mg Tabletten

Rizatriptan Jenson 10 mg Tabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Rizatriptan Jenson 5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 7,265 mg Rizatriptanbenzoat, entsprechend 5 mg Rizatriptan.

Sonstige Bestandteile: 59,37 mg Lactose.

Rizatriptan Jenson 10 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 14,53 mg Rizatriptanbenzoat, entsprechend 10 mg Rizatriptan.

Sonstige Bestandteile: 118,74 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Tablette

Rizatriptan Jenson 5 mg Tabletten

Hellrosa bis rosafarbene, kapselförmige, bikonvexe unbeschichtete Tabletten mit der Prägung „R“ auf der einen und „5“ auf der anderen Seite.

Rizatriptan Jenson 10 mg Tabletten

Hellrosa bis rosafarbene, kapselförmige, bikonvexe unbeschichtete Tabletten mit der Prägung „R“ auf der einen und „10“ auf der anderen Seite.

Länge der Tabletten: 11,90 ± 0,2 mm

Breite der Tabletten: 4,70 ± 0,2 mm

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Akute Behandlung der Kopfschmerzphase von Migräneanfällen mit oder ohne Aura bei Erwachsenen.

Rizatriptan sollte nicht prophylaktisch angewendet werden.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Allgemeines

Erwachsene (über 18 Jahre)

Die empfohlene Einzeldosis beträgt 10 mg Rizatriptan.

Einnahme weiterer Dosen:Einzeldosen sollten mindestens 2 Stunden auseinander liegen. Insgesamt sollten nicht mehr als 2 Einzeldosen Rizatriptan innerhalb von 24 Stunden eingenommen werden.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Patienten, die auf die Behandlung einer Attacke nicht ansprechen, auf die Behandlung nachfolgender Attacken ansprechen können.

Einzeldosen sollten mindestens 2 Stunden auseinander liegen. Insgesamt sollten nicht mehr als 2 Einzeldosen Rizatriptan innerhalb von 24 Stunden eingenommen werden.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Sicherheit und Wirksamkeit von Rizatriptan wurden bei Patienten über 65 Jahren nicht systematisch untersucht.

Bestimmte Patienten sollten die niedrigere Dosis (5 mg) Rizatriptan erhalten, vor allem folgende Patienten:

• Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion.

• Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion.

• Patienten, die mit Propranolol behandelt werden. Zwischen der Einnahme von Rizatriptan und Propranolol sollten mindestens zwei Stunden liegen (siehe Abschnitt 4.5).

Pädiatrische Patienten

Kinder (unter 12 Jahren)

Die Anwendung von Rizatriptan Jenson wird bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren nicht empfohlen, da hierzu keine Daten vorliegen.

Jugendliche (12 bis 17 Jahre)

Die Anwendung von Rizatriptan Jenson wird bei Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen. In einer placebokontrollierten Studie war die Wirksamkeit von 5 mg Rizatriptan im Vergleich zu Placebo nicht überlegen. Die Wirksamkeit von Rizatriptan in Patienten unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen.

Die Tabletten sollten unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen werden.

Einfluss von Nahrung:Die Resorption von Rizatriptan verzögert sich bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um etwa eine Stunde. Daher kann der Wirkungseintritt bei Verabreichung von Rizatriptan nach Nahrungsaufnahme verzögert sein (siehe Abschnitt 5.2, Pharmakokinetische Eigenschaften, Resorption).

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Rizatriptan oder einem der sonstigen Bestandteile

• Gleichzeitige Einnahme von Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder die Einnahme innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen einer Behandlung mit MAO-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5)

• Schwere Leber- oder Niereninsuffizienz

• Schlaganfall oder vorübergehende ischämische Attacke (TIA) in der Krank­heits­geschichte

• Mäßige oder schwere Hypertonie sowie unbehandelte leichte Hypertonie

• Manifeste koronare Herzerkrankung, einschließlich einer ischämischen Herzerkrankung (Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte oder dokumentierte stumme Ischämie), Anzeichen oder Symptome einer ischämischen Herzerkrankung oder Prinzmetal-Angina.

• Periphere Gefäßerkrankung

• Gleichzeitige Einnahme von Rizatriptan und Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten (siehe Abschnitt 4.5)

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rizatriptan darf nur bei eindeutiger Diagnose einer Migräne angewendet werden. Rizatriptan sollte nicht bei Patienten mit Basilar- oder hemiplegischer Migräne eingesetzt werden.

Rizatriptan sollte nicht zur Behandlung „atypischer“ Kopfschmerzen angewendet werden, d. h. solche, die eventuell auf schwerwiegende Erkrankungen zurückzuführen sein könnten (z. B. Schlaganfall oder Aneurysmenruptur), bei denen eine zerebrovaskuläre Vasokonstriktion schädlich sein könnte.

Rizatriptan kann mit vorübergehenden Symptomen, einschließlich Schmerzen und Engegefühl im Brustbereich, verbunden sein. Diese können zum Teil intensiv sein und den Halsbereich betreffen (siehe Abschnitt 4.8). Falls solche Symptome auf eine ischämische Herzerkrankung zurückzuführen sind, dürfen keine weiteren Dosen eingenommen und entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden.

Wie andere 5-HT_1B/1D-Rezeptor-Agonisten sollte Rizatriptan nicht ohne eine vorherige Untersuchung an Patienten verabreicht werden, bei denen wahrscheinlich eine bisher nicht erkannte Herzerkrankung oder ein Risiko einer koronaren Herzerkrankung (KHK) vorliegt. Dies gilt z. B. für Patienten mit Bluthochdruck oder Diabetes, Raucher oder Konsumenten einer Nikotinersatztherapie, Männer über 40 Jahre und Frauen nach der Menopause, Patienten mit Schenkelblock, und solche mit einer ausgeprägten familiären Anamnese von KHK. Kardiologische Untersuchungen können möglicherweise nicht jeden Patienten mit bestehender Herzerkrankung identifizieren und in sehr seltenen Fällen führte die Einnahme von 5-HT₁-Rezeptoragonisten zu schwerwiegenden kardialen Manifestationen bei Patienten ohne Vorgeschichte einer Herzkreislauferkrankung. Bei bestehender KHK darf Rizatriptan nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Einnahme von 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten ist mit dem Risiko von Koronarspasmen verbunden. In seltenen Fällen wurde bei einer Behandlung mit 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten, einschließlich Rizatriptan, über myokardiale Ischämien oder Myokardinfarkte berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, nach der Einnahme von Rizatriptan mindestens 6 Stunden zu warten, bevor Medikamente vom Ergotamintyp, wie z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin oder Methysergid, eingenommen werden. Zwischen der vorangegangenen Einnahme eines ergotaminhaltigen Arzneimittels und der Einnahme von Rizatriptan sollen mindestens 24 Stunden liegen. Obwohl in einer klinisch-pharmakologischen Studie mit 16 gesunden männlichen Studienteilnehmern keine additiven vasospasmischen Wirkungen bei einer oralen Verabreichung von Rizatriptan sowie einer parenteralen Verabreichung von Ergotamin beobachtet werden konnten, sind sie doch theoretisch möglich (siehe Abschnitt 4.3).

Die Behandlung von Patienten mit Triptanen, zu denen auch Rizatriptan zählt, kann Angioödeme, wie z. B. Gesichtsödeme, Schwellungen der Zunge und pharyngeale Ödeme, hervorrufen. Falls ein Angioödem der Zunge oder des Pharynx auftritt, ist der Patient bis zum Abklingen der Symptome medizinisch zu überwachen. Die Behandlung muss sofort abgesetzt werden und durch einen Wirkstoff einer anderen Substanzklasse ersetzt werden.

Die Möglichkeit einer Interaktion bei gleichzeitiger Einnahme von Rizatriptan und CYP2D6-Substraten sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Medikamenteninduzierter Kopfschmerz (MIKS)

Eine Langzeitanwendung von Schmerzmitteln kann zu einer Verschlimmerung der Kopfschmerzen führen. Wenn diese Situation eintritt oder vermutet wird, sollte die Behandlung abgesetzt und ärztlicher Rat gesucht werden. Der Verdacht auf einen schmerzmittelinduzierten Kopfschmerz besteht bei Patienten, die trotz (oder aufgrund) der regelmäßigen Einnahme von Kopfschmerzmitteln häufig bis täglich unter Kopfschmerzen leiden.

Rizatriptan Jenson enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten:

Aufgrund der additiven Wirkung erhöht die gleichzeitige Anwendung von Rizatriptan mit Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten (z. B. Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan) das Risiko für eine Vasokonstriktion der Herzkranzgefäße und für eine Blutdruckerhöhung. Diese Kombinationen sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Monoaminooxidase-Hemmer:

Rizatriptan wird vornehmlich durch die Monoaminooxidase A (MAO-A) metabolisiert. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einem selektiven, reversiblen MAO-A-Hemmer konnte ein Anstieg der Plasmakonzentrationen von Rizatriptan und seinem aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten beobachtet werden. Ähnliche oder stärkere Wirkungen sind bei der Einnahme von nichtselektiven reversiblen MAO-Hemmern, wie z. B. Linezolid, und irreversiblen MAO-Hemmern zu erwarten. Aufgrund des Risikos für eine koronare Vasokonstriktion und hypertensive Episoden, ist die Einnahme von Rizatriptan bei Patienten, die mit MAO-Hemmern behandelt werden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Betablocker:

Die Plasmakonzentration von Rizatriptan kann bei gleichzeitiger Einnahme von Propranolol erhöht sein. Dieser Anstieg ist höchstwahrscheinlich auf einen metabolischen First-Pass-Effekt zwischen den zwei aktiven Substanzen zurückzuführen, da MAO-A an der Metabolisierung von Rizatriptan sowie Propranolol beteiligt ist. Diese Wechselwirkung führt zu einem mittleren Anstieg von 70 bis 80 % von AUC und C_max. Bei Patienten, die mit Propranolol behandelt werden, ist eine Dosis von 5 mg Rizatriptan anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

In einer klinischen Wechselwirkungsstudie konnte keine Veränderung der Plasmakonzentrationen von Rizatriptan aufgrund einer Einnahme von Nadolol und Metoprolol beobachtet werden.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) und Serotoninsyndrom:

Nach einer Einnahme von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) und Triptanen wurde von Patienten mit Symptomen, die mit denen des Serotonin-Syndroms vergleichbar sind, einschließlich einer Veränderung des Mentalstatus, autonomer Instabilität und neuromuskulären Störungen, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Einnahme von Triptanen (5-HT_1B/1D-Agonisten) und pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, treten möglicherweise vermehrt Nebenwirkungen auf.

In-vitro-Studien weisen auf eine Hemmung des Cytochroms P₄₅₀2D6 (CYP2D6) aufgrund einer Einnahme von Rizatriptan hin. Klinische Daten zu Wechselwirkungen liegen nicht vor. Bei gleichzeitiger Einnahme von Rizatriptan und CYP2D6-Substraten müssen potenzielle Wechselwirkungen in Erwägung gezogen werden.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung in der Schwangerschaft:

Die Sicherheit der Anwendung von Rizatriptan während der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise darauf, dass Dosen, die den therapeutischen Dosisbereich übersteigen, schädigende Effekte auf die Entwicklung des Embryos oder Fetus, auf den Verlauf der Trächtigkeit, die Geburt sowie die postnatale Entwicklung haben.

Da tierexperimentelle Reproduktions- und Entwicklungsstudien nicht immer Vorhersagen der Auswirkungen beim Menschen erlauben, sollte Rizatriptan in der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn es eindeutig nötig ist.

Anwendung in der Stillzeit:

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Rizatriptan in sehr starkem Umfang in die Muttermilch übertritt. Vorübergehende, geringfügige Abnahmen des Körpergewichtes von Jungtieren vor der Entwöhnung wurden nur dann beobachtet , wenn die Muttertiere einer systemischen Belastung mit Rizatriptan ausgesetzt waren, die die maximale Belastung beim Menschen weit überstieg. Vom Menschen liegen keine Daten vor.

Daher sollte die Verabreichung von Rizatriptan an stillende Frauen nur mit Vorsicht erfolgen.

Die Exposition des Säuglings sollte minimiert werden, indem nach der Einnahme von Rizatriptan für 24 Stunden auf das Stillen verzichtet wird.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Rizatriptan hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Migräne oder die Behandlung mit Rizatriptan können bei manchen Patienten Schläfrigkeit hervorrufen. Bei einigen Patienten wurde unter Rizatriptan auch von Schwindelgefühl berichtet. Daher sollten die Patienten bei Migräneanfällen und nach der Verabreichung von Rizatriptan ihre Fähigkeit zur Verrichtung komplexer Aufgaben abschätzen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

In kontrollierten klinischen Studien wurde Rizatriptan (als Tablette und als Schmelztablette) an über 3.600 erwachsenen Patienten bis zu einem Jahr lang untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Schwindelgefühl, Schläfrigkeit und Schwäche/Müdigkeit.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien untersucht und/oder nach Markteinführung berichtet:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems:

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen, Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Desorientiertheit, Schlaflosigkeit, Nervosität

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit, Parästhesien, Kopfschmerzen, Hypästhesie, verminderte Aufmerksamkeit, Zittern

Gelegentlich: Ataxie, Schwindel

Selten: Synkope, Geschmacksstörungen/schlechter Geschmack, Serotoninsyndrom

Nicht bekannt: Krampfanfälle.

Augenerkrankungen:

Gelegentlich:Verschwommensehen

Herzerkrankungen:

Häufig: Palpitationen, Tachykardie

Selten: myokardiale Ischämie oder Infarkt, zerebrovaskuläres Ereignis. Die meisten dieser Nebenwirkungen traten bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren für eine Koronare Herzerkrankung auf.

Gefäßerkrankungen:

Häufig: Hitzewallungen

Gelegentlich: Hypertonie

Nicht bekannt: periphere vaskuläre Ischämie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:

Häufig: Beschwerden im Bereich des Halses, Atemnot

Selten: pfeifende Atmung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Übelkeit, trockener Mund, Erbrechen, Durchfall

Gelegentlich: Durst, Verdauungsstörung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Hitzewallungen, Schwitzen

Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria

Selten: Angioödem (z. B. Gesichtsödem, Schwellung der Zunge, Pharynxödem), Hautausschlag, toxische epidermale Nekrolyse (für Angioödem siehe auch Abschnitt 4.4)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Schweregefühl in bestimmten Körperregionen

Gelegentlich: Nackenschmerzen, Verspannungen in bestimmten Körperregionen, Steifheit, Muskelschwäche

Selten: Gesichtsschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Schwäche/Müdigkeit, Bauch- oder Brustschmerzen

FO 4.9 Überdosierung

Rizatriptan 40 mg (entweder als einzelne Dosis oder in zwei aufeinander folgenden Dosen im Abstand von 2 Stunden verabreicht) wurde von über 300 erwachsenen Patienten allgemein gut vertragen; die häufigsten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen waren Schwindelgefühl und Schläfrigkeit.

In einer klinisch-pharmakologischen Studie an 12 erwachsenen Probanden, die Rizatriptan in einer kumulativen Gesamtdosis von 80 mg (innerhalb von 4 Stunden) erhielten, erlitten 2 Probanden eine Synkope und/oder Bradykardie: Eine 29-jährige Probandin zeigte 3 Stunden nach der Gabe von insgesamt 80 mg Rizatriptan (auf 2 Stunden verteilt) Erbrechen, Bradykardie und Schwindelgefühl. Ein AV-Block dritten Grades, der auf Atropin ansprach, wurde eine Stunde nach Beginn der anderen Symptome beobachtet. Der zweite Proband, ein 25-jähriger Mann, erlitt vorübergehend Schwindelgefühl, eine Synkope, Inkontinenz und eine Asystolie von 5 Sekunden (auf dem EKG-Monitor) unmittelbar nach einer schmerzhaften Venenpunktion. Die Venenpunktion wurde 2 Stunden nach der Gabe von insgesamt 80 mg Rizatriptan (auf 4 Stunden verteilt) durchgeführt.

Darüber hinaus könnte es aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Rizatriptan nach einer Überdosierung zu Bluthochdruck oder sonstigen schwerwiegenden kardio­vaskulären Symptomen kommen. Eine Magenspülung mit anschließender Gabe von Aktivkohle sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosis Rizatriptan erwogen werden. Die klinische und elektrokardiographische Überwachung sollte mindestens 12 Stunden lang fortgesetzt werden, selbst wenn keine klinischen Symptome zu beobachten sind.

Über den Effekt einer Hämo- oder Peritonealdialyse auf die Serumkonzentration von Rizatriptan ist nichts bekannt.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; Migränemittel; selektive Serotonin-5HT₁-Agonisten

ATC-Code: N02CC04

Rizatriptan bindet selektiv mit hoher Affinität an menschliche 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren und hat nur einen geringen oder gar keinen Effekt oder pharmakologische Aktivität auf 5-HT₂-, 5-HT₃-, alpha₁-, alpha₂- oder betaadrenerge, D₁-, D₂-, dopaminerge, histaminerge H₁-, Muskarin- oder Benzodiazepin-Rezeptoren.

Die therapeutische Wirksamkeit von Rizatriptan bei der Behandlung von Migränekopfschmerzen hängt wohl mit seinen agonistischen Effekten an den 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren auf die extrazerebralen intrakraniellen Blutgefäße, die - so wird angenommen - während einer Attacke dilatieren, zusammen, weiterhin auf die sensorischen Trigeminusnerven, welche sie innervieren.

Die Aktivierung dieser 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren kann zu einer Konstriktion der Schmerz erzeugenden intrakraniellen Blutgefäße und zur Inhibition der Freisetzung von Neuropeptiden führen. Dies reduziert die Entzündung der empfindlichen Gewebe sowie die zentrale trigeminale Schmerzleitung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Wirksamkeit von Rizatriptan Tabletten in der Akuttherapie von Migräneattacken wurde in vier multizentrischen placebokontrollierten Studien an über 2.000 Patienten untersucht, die bis zu einem Jahr lang 5 mg oder 10 mg Rizatriptan erhielten. Linderung der Kopfschmerzen trat bereits 30 Minuten nach der Einnahme auf und die Ansprechraten (d. h. Reduzierung von mittelstarken bis starken Kopfschmerzen auf keine oder leichte Schmerzen) lagen 2 Stunden nach Gabe der 10 mg-Tablette bei 67-77 %, nach der 5 mg-Tablette bei 60-63 % und nach Placebo bei 23-40 %. Obwohl Patienten, die initial nicht auf die Behandlung mit Rizatriptan reagierten, für dieselbe Attacke keine zweite Dosis erhielten, bestand dennoch die Wahrscheinlichkeit, dass sie bei einer späteren Attacke auf die Behandlung ansprachen. Rizatriptan führte zu einer Verringerung der Funktionseinschränkung und Besserung der mit Migräneattacken verbundenen Übelkeit, Photophobie und Phonophobie.

Rizatriptan ist auch bei der Behandlung der menstruellen Migräne wirksam, d. h. bei Migräne, die innerhalb von 3 Tagen vor oder nach Einsetzen der Monatsblutung auftritt.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Rizatriptan wird nach oraler Verabreichung rasch und vollständig resorbiert. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt ca. 40-45 % und die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (c_max) werden in etwa 1-1,5 Stunden (T_max) erreicht. Die Verabreichung einer oralen Tablettendosis zusammen mit einem fettreichen Frühstück hatte keinen Effekt auf das Ausmaß der Resorption von Rizatriptan, allerdings wurde die Resorption um etwa 1 Stunde verzögert.

Einfluss von Nahrung:T_maxis um etwa eine Stunde verzögert, wenn die Tabletten nach Nahrungsaufnahme verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Rizatriptan ist gering (14 %). Das Verteilungsvolumen beträgt bei Männern etwa 140 Liter und bei Frauen etwa 110 Liter.

Biotransformation

Primär wird Rizatriptan über oxidative Desaminierung durch Monoaminoxidase A (MAO-A) zu dem pharmakologisch inaktiven Indolessigsäure-Metabolit metabolisiert. In geringem Ausmaß wird N-Monodesmethyl-Rizatriptan, ein Metabolit mit ähnlicher Wirkung am 5-HT_1B/1D-Rezeptor wie die Muttersubstanz, gebildet, trägt aber nicht wesentlich zur pharmakodynamischen Aktivität von Rizatriptan bei. Die Plasmakonzentrationen von N-Monodesmethyl-Rizatriptan betragen etwa 14 % derjenigen der Muttersubstanz, die Elimination erfolgt in vergleichbarer Geschwindigkeit. Zu den weiteren unbedeutenden Metaboliten zählen das N-Oxid, die 6-Hydroxy-Verbindung und das Sulfatkonjugat des 6-Hydroxy-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten ist pharmakologisch aktiv.

Nach oraler Gabe von ¹⁴C-markiertem Rizatriptan ist Rizatriptan für ca. 17 % der zirkulierenden Plasmaradioaktivität verantwortlich.

Elimination

Nach intravenöser Applikation steigt die AUC bei Männern proportional und bei Frauen fast proportional zur Dosis über einen Dosisbereich von 10-60 g/kg. Nach oraler Gabe kommt es über einen Dosisbereich von 2,5-10 mg zu einem fast dosisproportionalen Anstieg der AUC. Die Plasmahalbwertszeit von Rizatriptan beträgt bei Männern und Frauen im Durchschnitt 2-3 Stunden. Die Plasma-Clearance liegt bei Männern bei durchschnittlich ca. 1.000-1.500 ml/min und bei Frauen bei ca. 900-1.100 ml/min, wobei etwa 20-30 % davon renale Clearance sind. Nach der oralen Gabe von ¹⁴C-markiertem Rizatriptan werden ca. 80 % der Radioaktivität mit dem Urin und ca. 10 % der Dosis über den Stuhl ausgeschieden. Dies zeigt, dass die Metaboliten primär renal eliminiert werden.

Entsprechend dem First-Pass-Metabolismus werden ca. 14 % einer oralen Dosis Rizatriptan mit dem Urin in unveränderter Form ausgeschieden, während 51 % in Form des Indolessigsäuremetaboliten zur Exkretion kommen. Höchstens 1 % wird im Urin in Form des aktiven N-Monodesmethylmetaboliten ausgeschieden.

Wenn Rizatriptan entsprechend der maximal empfohlenen Dosierung verwendet wird, kommt es von einem Tag auf den anderen zu keiner Kumulation im Plasma.

Spezielle Patientengruppen

Die folgenden Daten basieren auf Studien, die mit der orale Darreichung erfolgten

Patienten mit Migräneattacke: Eine Migräneattacke hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rizatriptan.

Geschlecht:Die AUC von Rizatriptan (10 mg oral) war bei Männern etwa 25 % niedriger als bei Frauen, die c_max war 11 % niedriger und die T_maxwar ungefähr gleich. Dieser scheinbare pharmakokinetische Unterschied hat keine klinische Bedeutung.

Ältere Patienten: Die bei älteren Probanden beobachteten Plasmakonzentrationen von Rizatriptan (Altersbereich 65-77 Jahre) waren ähnlich wie bei jungen Erwachsenen.

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6):

Nach oraler Gabe waren die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan bei Patienten mit leichter alkoholbedingter Leberzirrhose und entsprechender Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei jungen männlichen und weiblichen Probanden. Eine signifikante Erhöhung der AUC (50 %) und der c_max (25 %) wurde bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7) beobachtet. Bei Patienten mit einem Child-Pugh-Score > 7 (hochgradige Leberfunktionsstörung) wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung:

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-60 ml/min/1,73 m²) unterschied sich die AUC von Rizatriptan nicht signifikant von derjenigen gesunder Probanden. Bei hämodialysepflichtigen Patienten (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min/1,73 m²) war die AUC von Rizatriptan etwa 44 % größer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Die maximale Plasmakonzentration von Rizatriptan war bei allen Graden der Nierenfunktionsstörung mit der von gesunden Probanden vergleichbar.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, kanzerogenem Potential, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und Pharmakokinetik und Verstoffwechselung zeigten die nicht-klinischen Daten kein spezielles Risiko für den Menschen auf.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Magnesium­stearat (Ph.Eur.) [pflanzl.]

Eisen(III)-oxid (E172)

vorverkleisterte Maisstärke

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminiumblisterpackung

Rizatriptan Jenson 5 mg Tabletten

Packungsgrößen: 3 oder 6 Tabletten.

Rizatriptan Jenson 10 mg Tabletten

Packungsgrößen: 3, 6, 12 oder 18 Tabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Jenson Pharmaceutical Services Ltd.

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Vereinigtes Königreich

F5 8. Zulassungsnummern

Rizatriptan Jenson 5 mg Tabletten

75353.00.00

Rizatriptan Jenson 10 mg Tabletten

75354.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig