FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ropinirol Accord 0,5 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 0,5 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil: Jede Filmtablette enthält 46,010 mg mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette.

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtablette, auf beiden Seiten glatt.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der Parkinson-Krankheit unter folgenden Bedingungen:

Initialbehandlung als Monotherapie, um das Einleiten der Behandlung mit Levodopa hinauszuzögern.

In Kombination mit Levodopa über den Verlauf der Erkrankung hinweg1, wenn die Wirkung von Levodopa abklingt oder inkonsistent wird und Schwankungen der therapeutischen Wirkung auftreten („End-of-Dose“-Fluktuationen oder „On- und Off“-Phasen).

Ropinirol ist zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen.

Parkinson-Krankheit:

Erwachsene

Empfohlen wird eine individuelle Dosistitration entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit.

Ropinirol Accord 0,5 mg Filmtabletten sollten dreimal täglich eingenommen werden, zum Verbessern der gastrointestinalen Verträglichkeit vorzugsweise mit einer Mahlzeit.

Einleiten der Behandlung: Die Ropinirol-Initialdosis sollte 0,25 mg, dreimal täglich, über einen Zeitraum von 1 Woche betragen. Im Anschluss kann die Dosis in Schritten von jeweils 0,25 mg, dreimal täglich, nach dem folgenden Schema heraufgesetzt werden:

	Woche
	1	2	3	4
Ropinirol-Einzeldosis (mg)	0,25	0,5	0,75	1,0
Ropinirol-Gesamtdosis/Tag (mg)	0,75	1,5	2,25	3,0

Therapieschema

Nach der anfänglichen Aufdosierung kann die Dosis wöchentlich um 0,5 bis 1 mg Ropinirol dreimal täglich (1,5 bis 3 mg/Tag) gesteigert werden.

Ein Ansprechen auf die Behandlung kann bei einer Dosierung von 3 bis 9 mg Ropinirol/ Tag erwartet werden. Wenn nach der anfänglichen Aufdosierung, wie oben beschrieben, keine ausreichende Kontrolle der Symptome erzielt oder aufrechterhalten werden kann, ist eine Steigerung der Ropinirol-Dosis auf maximal 24 mg/Tag zulässig.

Dosierungen von mehr als 24 mg Ropinirol/ Tag wurden nicht untersucht.

Wenn die Behandlung für einen Tag oder länger unterbrochen wird, sollte die Wiederaufnahme der Behandlung durch eine schrittweise Aufdosierung in Betracht gezogen werden (siehe oben).

Wenn Ropinirol Accord Filmtabletten als Adjuvans zur Levodopa-Therapie verabreicht werden, kann die gleichzeitig verabreichte Levodopa-Dosis entsprechend des symptomatischen Ansprechens schrittweise reduziert werden. In klinischen Studien wurde die Levodopa-Dosis bei Patienten, die mit Ropinirol Accord Filmtabletten als Adjuvans behandelt wurden, um etwa 20 % schrittweise reduziert. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson, unter Behandlung mit Ropinirol in Kombination mit Levodopa, können während der anfänglichen Aufdosierung von Ropinirol Dyskinesien auftreten. In klinischen Prüfungen wurde gezeigt, dass eine Dosisreduktion von Levodopa Dyskinesien vermindern kann (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Umstellung von einem anderen Dopaminagonisten auf Ropinirol sind die Absetzrichtlinien des Zulassungsinhabers zu beachten, bevor die Ropinirol-Therapie begonnen wird.

Ebenso wie andere Dopaminagonisten sollte auch Ropinirol durch Verringerung der Anzahl der täglichen Dosen über einen Zeitraum von einer Woche schrittweise abgesetzt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Ropinirol Accord Filmtabletten bei Kindern unter 18 Jahren wird wegen fehlender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Die Ropinirol-Clearance ist bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber um ungefähr 15 % vermindert. Obwohl eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist, sollte die Dosis an Ropinirol unter sorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit individuell bis zur optimalen klinischen Antwort eingestellt werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wurde keine Veränderung der Ropinirol-Clearance beobachtet, so dass eine Dosisanpassung in dieser Patientengruppe nicht erforderlich erscheint.

Eine Studie zur Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Hämodialyse-Patienten) hat gezeigt, dass eine Dosisanpassung bei diesen Patienten, wie folgt, erforderlich ist: Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol Accord Filmtabletten ist dreimal täglich 0,25 mg. Weitere Dosissteigerungen sollten auf Verträglichkeit und Wirksamkeit basieren. Die empfohlene Maximaldosierung von Ropinirol Accord Filmtabletten ist 18 mg/Tag bei Patienten, die eine regelmäßige Hämodialyse-Behandlung erhalten. Zusätzliche Dosen nach Hämodialyse sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) ohne regelmäßige Hämodialyse-Behandlung ist nicht untersucht worden.

Idiopathische Restless-Legs-Syndrom:

Erwachsene

Es wird eine individuelle Dosiseinstellung relativ zur Wirksamkeit und Verträglichkeit empfohlen. Ropinirol sollte unmittelbar vor dem Schlafengehen eingenommen werden, kann jedoch auch bis zu 3 Stunden vorher eingenommen werden. Um die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern, kann die Einnahme mit Nahrungsmitteln erfolgen.

Behandlungsbeginn (Woche 1)

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt an den ersten beiden Tagen 0,25 mg einmal täglich (verabreicht wie oben beschrieben). Wenn diese Dosis gut vertragen wird, sollte sie für den Rest der ersten Woche auf 0,5 mg einmal täglich erhöht werden.

Therapieschema (ab Woche 2)

Nach Therapiebeginn sollte die Tagesdosis so lange erhöht werden, bis eine optimale therapeutische Wirkung erzielt wird. In klinischen Studien an Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom betrug die Durchschnittsdosis 2 mg einmal täglich.

Die Dosis kann in Woche 2 auf bis zu 1 mg einmal täglich erhöht werden. Die Dosis kann dann über die nächsten zwei Wochen um 0,5 mg pro Woche bis zu einer Dosis von 2 mg einmal täglich erhöht werden. Um eine optimale Verbesserung zu erzielen, kann bei manchen Patienten die Dosis schrittweise bis auf ein Maximum von 4 mg einmal täglich erhöht werden. In klinischen Studien wurde die Dosis jede Woche um 0,5 mg auf 3 mg einmal täglich erhöht und dann um 1 mg bis zu der empfohlenen Höchstdosis von 4 mg einmal täglich erhöht, wie in Tabelle 2 dargestellt.

Dosierungen über 4 mg einmal täglich wurden bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom nicht untersucht.

Tabelle 2 Titration der Ropinirol-Dosis (Restless-Legs-Syndrom)

* Um bei manchen Patienten optimale Besserung zu erzielen.

Das Ansprechen des Patienten auf Ropinirol sollte nach 3-monatiger Behandlung bewertet werden (siehe Abschnitt 5.1). Zu diesem Zeitpunkt sollten die verordnete Dosis und die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung geprüft werden. Wenn die Behandlung für länger als ein paar Tage unterbrochen wird, sollte sie gemäß oben beschriebener Dosistitration erneut eingeleitet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Ropinirol wird aufgrund eines Mangels an Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten bei Kindern und Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahre ist die Clearance von Ropinirol vermindert. Die Steigerung der Dosierung sollte schrittweise erfolgen und entsprechend der symptomatischen Reaktion angepasst werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Parkinson-Krankheit

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ohne regelmäßige Hämodialyse).

Leberinsuffizienz.

Restless-Legs-Syndrom:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

Schwere Leberinsuffizienz.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ropinirol sollte nicht zur Behandlung von neuroleptischer Akathisie, Tasikinesie (Neuroleptika-induziertem zwanghaftem Bewegungsdrang) oder sekundärem Restless-Legs-Syndrom (ausgelöst z. B. durch Nierenversagen, Eisenmangelanämie oder Schwangerschaft) angewendet werden.

Während der Therapie mit Ropinirol kann möglicherweise eine paradoxe Verschlechterung der Symptome des Restless-Legs-Syndroms mit früherem Einsetzen (Augmentation, gesteigerte Intensität, oder Ausbreitung der Symptome auf zuvor nicht beteiligte Gliedmaßen) sowie das Wiederauftreten der Symptome in den frühen Morgenstunden (frühmorgendliches Reboundphänomen ) beobachtet werden.

Falls dieses eintritt, sollte die Behandlung überprüft und eine Dosierungsanpassung oder der Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Bei Morbus Parkinson wurde Ropinirol mit Schläfrigkeit (Somnolenz) und Episoden plötzlichen Einschlafens (siehe Abschnitt 4.8) in Verbindung gebracht. Im Fall des Restless-Legs-Syndroms ist dieses Phänomen jedoch sehr selten. Gelegentlich wurde von plötzlichem Einschlafen während tagtäglicher Aktivitäten berichtet, das in einigen Fällen ohne Bewusstheit oder Warnzeichen auftrat. Patienten müssen trotzdem darüber informiert und darauf hingewiesen werden, während der Ropiniroltherapie nur mit Vorsicht ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen. Patienten, bei denen Somnolenz und/oder Episoden plötzlichen Einschlafens aufgetreten ist, dürfen kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen. Darüber hinaus kann eine Dosisreduktion oder der Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Patienten mit schweren psychotischen Störungen sollten nicht mit Dopaminagonisten behandelt werden, außer wenn die potenziellen Nutzen die Risiken überwiegen.

Störungen der Impulskontrolle, einschließlich pathologische Spielsucht, gesteigerte Libido und Hypersexualität wurden bei Parkinson-Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Ropinirol Accord Filmtabletten, behandelt werden, berichtet. Diese Störungen wurden insbesondere bei hohen Dosierungen gemeldet und waren im Allgemeinen bei Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung reversibel. Risikofaktoren wie eine Vorgeschichte von zwanghaftem Verhalten lagen in manchen Fällen vor (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit moderater Leberinsuffizienz sollte Ropinirol mit Vorsicht verabreicht werden. Unerwünschte Wirkungen sollten eng überwacht werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Aufgrund des Risikos von Hypotonie sind – insbesondere zu Beginn der Behandlung – Kontrollen des Blutdrucks durchzuführen. Sollten Patienten mit schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankung (insbesondere Koronarinsuffizienz) mit Vorsicht behandelt werden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ropinirol wird hauptsächlich durch das Cytochrom P450 Isoenzym CYP1A2 metabolisiert. Eine Pharmakokinetik-Studie (mit einer Ropinirol Dosis von 2 mg, dreimal täglich) zeigte, dass Ciprofloxacin die Cmax- und AUC-Werte von Ropinirol um 60 % bzw. 84 % erhöhte. Dabei besteht ein potenzielles Risiko für Nebenwirkungen. Infolgedessen muss bei Patienten, die bereits Ropinirol erhalten, die Ropiniroldosis angepasst werden, wenn Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie CYP1A2 hemmen, wie z. B. Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin, in die Behandlung mit einbezogen oder abgesetzt werden.

Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie zwischen Ropinirol (mit einer Dosis von 2 mg dreimal täglich) und Theophyllin, einem Substrat von CYP1A2, zeigte weder eine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol noch von Theophyllin. Daher wird nicht erwartet, dass Ropinirol mit dem Stoffwechsel anderer Arzneimittel konkurriert, die durch CYP1A2 metabolisiert werden.

Aufgrund von in-vitro Daten hat Ropinirol wenig Potenzial bei therapeutischen Dosierungen das Cytochrom P450 zu hemmen. Somit ist es unwahrscheinlich, dass Ropinirol die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel über den Cytochrom P450-Mechanismus beeinträchtigt. Es ist bekannt, dass Rauchen den CYP1A2-Metabolismus induziert; daher kann bei Patienten, die während der Ropinirolbehandlung mit dem Rauchen aufhören oder beginnen, eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Ropinirol wurden bei Patientinnen unter Hormonersatztherapie festgestellt. Bei Patientinnen, die bereits Hormonersatztherapie erhalten, kann die Ropinirolbehandlung wie üblich eingeleitet werden. Es kann jedoch notwendig sein, die Ropiniroldosis in Übereinstimmung mit der klinischen Reaktion anzupassen, wenn während der Ropinirolbehandlung eine Hormonersatztherapie beendet oder begonnen wird.

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ropinirol und Domperidon (einem Arzneimittel zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen) festgestellt, die eine Dosierungsanpassung bei einem der beiden Medikamente erforderlich machen würde. Domperidon antagonisiert die dopaminerge Wirkung von Ropinirol peripher und passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke. Deshalb kann es bei Patienten, die mit zentral wirkenden Dopaminagonisten behandelt werden, als Antiemetikum von Nutzen sein.

Neuroleptika und andere zentral wirkenden Dopaminantagonisten, wie Sulpirid oder Metoclopramid, können die Wirkung von Ropinirol vermindern, weshalb eine Begleittherapie dieser Arzneimittel mit Ropinirol vermieden werden sollte.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ropinirol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da das potenzielle Risiko für den Menschen unbekannt ist, wird die Anwendung von Ropinirol während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Patientin überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Von stillenden Müttern sollte Ropinirol nicht angewendet werden, da es die Milchbildung hemmen kann.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten, bei denen unter Ropinirolbehandlung Somnolenz und/oder Episoden plötzliche Einschlafens auftreten, müssen darauf hingewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen oder keinen Tätigkeiten nachzugehen, bei denen verringerte Aufmerksamkeit sie selbst oder andere Personen dem Risiko schwerer Verletzung oder des Todes aussetzen kann (z. B. Bedienen von Maschinen) solange bis diese wiederholten Episoden und Schläfrigkeit nicht mehr auftreten (siehe auch Abschnitt 4.4).

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten, die anhand der Daten aus klinischen Studien und als Überschreitung der Häufigkeit im Vergleich zu Placebo ermittelt wurden, werden wie folgt eingestuft:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/100)

Sehr selten (< 1/10.000), einschließlich isolierter Berichte.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Anwendung von Ropinirol bei Restless-Legs-Syndrom

In klinischen Studien zu Restless-Legs-Syndrom war Übelkeit die häufigste unerwünschte Reaktion (ungefähr 30 % der Patienten). Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mäßig und traten zu Beginn der Therapie oder bei einer Dosiserhöhung auf. Wenige Patienten brachen ihre Teilnahme an den klinischen Studien aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Tabelle 3 enthält eine Auflistung der Nebenwirkungen, die für Ropinirol in den 12-wöchigen klinischen Studien im Vergleich zu Placebo ≥1,0 % häufiger gemeldet wurden, bzw. die gelegentlich gemeldet wurden, aber bekanntermaßen mit Ropinirol assoziiert werden.

Tabelle 3 Nebenwirkungen aus den 12-wöchigen klinischen Studien zu Restless-Legs-Syndrom (Ropinirol n=309, Placebo n=307)

Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Nervosität
Gelegentlich	Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Synkope, Schläfrigkeit (Somnolenz), Schwindel (einschließlich Vertigo)
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich	Orthostatische Hypotonie, Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Erbrechen, Übelkeit
Häufig	Bauchschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Müdigkeit

In den offenen Langzeitstudien wurden gelegentlich Halluzinationen gemeldet.

Während der Therapie mit Ropinirol kann möglicherweise eine paradoxe Verschlechterung der Symptome des Restless-Legs-Syndroms mit früherem Einsetzen (Augmentation) sowie das Wiederauftreten der Symptome in den frühen Morgenstunden (frühmorgendliches Reboundphänomen) beobachtet werden.

Management der Nebenwirkungen

Beim Auftreten von signifikanten Nebenwirkungen sollte eine Dosisreduzierung in Erwägung gezogen werden. Falls daraufhin die Nebenwirkungen nachlassen, kann wiederum eine schrittweise Dosiserhöhung eingeleitet werden. Bei Bedarf können Arzneimittel gegen Übelkeit, die nicht zu den zentral wirkenden Dopaminantagonisten gehören, wie Domperidon, angewendet werden.

Anwendung von Ropinirol bei der Parkinsonkrankheit

Ropinirol ist auch zur Behandlung der Parkinsonkrankheit angezeigt. Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten mit Parkinsonkrankheit unter Mono- und Kombinationstherapie mit Ropinirol in Dosen bis zu 24 mg/Tag mit einer hohen Inzidenz im Vergleich zu Placebo berichtet.

Tabelle 4 Nebenwirkungen aus klinischen Studien zur Parkinsonkrankheit mit Dosen bis zu 24 mg/Tag

Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten	Überempfindlichkeitsreaktionen (einschl. Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag, Pruritus)3
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Halluzinationen, Verwirrtheit1
Gelegentlich	Psychotische Reaktionen (außer Halluzinationen) einschl. Delir, Delusion, Paranoia.
Störungen der Impulskontrolle einschl. einschließlich pathologischer Spielsucht, gesteigerter Libido und Hypersexualität wurden nach Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Dyskinesie1*, Somnolenz2, Ohnmacht2,
Häufig	Schwindelgefühl1,2 (einschließlich Vertigo)
Gelegentlich	Plötzliches Einschlafen, extreme Somnolenz während des Tages3
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich	Orthostatische Hypotonie, Hypotonie Orthostatische Hypotonie und Hypotonie sind selten schwerwiegend.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Übelkeit
Häufig	Erbrechen2, Bauchschmerzen2, Sodbrennen2
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Beinödem2
Leber- und Gallenerkrankungen:
Sehr selten	Leberrekationen, häuptsächlich erhöhte Leberenzymwerte3

¹Studien zur Begleitbehandlung

²Monotherapie-Studien

³Daten nach Markteinführung (siehe Abschnitt 4.4)

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson können während der anfänglichen Aufdosierung von Ropinirol Dyskinesien auftreten. In klinischen Prüfungen wurde gezeigt, dass eine Dosisreduktion von Levodopa Dyskinesien vermindern kann (siehe Abschnitt 4.2).

FO 4.9 Überdosierung

Es wird erwartet, dass die Symptome einer Überdosierung von Ropinirol mit seiner dopaminergen Wirkung in Zusammenhang stehen. Diese Symptome können durch die entsprechende Behandlung mit Dopaminantagonisten wie Neuroleptika oder Metoclopramid gelindert werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopaminagonisten, Dopaminerge Mittel

ATC-Code: N04BC04

Wirkungsmechanismus

Ropinirol ist ein nicht-ergoliner D2/D3 Dopaminagonist, der die striatalen Dopaminrezeptoren anregt.

Studie zur Wirkung von Ropinirol auf die Repolarisation am Herzen

Eine sorgfältige Studie zur QT-Zeit-Verlängerung, durchgeführt an männlichen und weiblichen gesunden Freiwilligen, die eine Dosis von 0,5, 1, 2 und 4 mg Ropinirol Accord Filmtabletten (mit nicht-retardierter Freisetzung) einmal täglich erhielten, zeigte eine maximale Verlängerung des QT-Intervalls bei der 1-mg-Dosis um 3,46 Millisekunden (Punktschätzer), verglichen mit Placebo. Die obere Grenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls für den größten durchschnittlichen Wert der QT-Zeit-Verlängerung lag bei weniger als 7,5 Millisekunden. Der Effekt von Ropinirol bei höheren Dosen ist nicht systematisch untersucht worden.

Die verfügbaren klinischen Daten aus einer Studie zur QT-Zeit-Verlängerung weisen bei der Einnahme von Ropinirol-Dosierungen bis zu 4 mg täglich nicht auf ein Risiko zur QT-Zeit-Verlängerung hin. Ein diesbezügliches Risiko kann nicht ausgeschlossen werden, da eine entsprechende Studie zur QT-Zeit-Verlängerung mit Dosierungen bis zu 24 mg täglich nicht durchgeführt wurde.

Parkinsonkrankheit

Ropinirol lindert diesen für die Parkinsonkrankheit charakteristischen Dopamin-Mangel, indem es die Dopaminrezeptoren im Striatum stimuliert

Ropinirol bewirkt im Hypothalamus und in der Hypophyse eine Hemmung der Prolaktin-Sekretion.

Restless-Legs-Syndrom

Klinische Wirksamkeit:

Ropinirol Tabletten sollten nur Patienten mit mittelschwerem bis schwerem idiopathischen Restless-Legs-Syndrom verordnet werden.

Das mittelschwere bis schwere idiopathische Restless-Legs-Syndrom liegt üblicherweise bei Patienten vor, die unter Schlaflosigkeit oder schwerwiegenden Missempfindungen der Extremitäten leiden.

In den vier 12-wöchigen Wirksamkeitsstudien wurden Patienten mit Restless-Legs-Syndrom in Ropinirol- oder Placebo-Gruppen randomisiert. Die Auswirkungen wurden in Woche 12 anhand der Werte der IRLS-Skala (Internationale Restless-Legs-Syndrom Skala) mit den Ausgangswerten verglichen. Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Symptomen betrug die durchschnittliche Ropiniroldosis 2,0 mg/Tag. In einer kombinierten Analyse der Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom aus den vier 12-wöchigen Studien betrug die angepasste Behandlungsdifferenz gegenüber dem Ausgangswert auf der IRLS-Gesamtskala in Woche 12 bei der Last-Observation-Carried-Forward (LOCF)-Intention-To-Treat-Population -4,0 Punkte (95% KI -5,6; -2,4; p< 0,0001; Ausgangswerte und durchschnittliche LOCF IRLS Punktzahl in Woche 12: Ropinirol 28,4 bzw. 13,5; Placebo 28,2 bzw. 17,4).

Eine 12-wöchige Placebo-kontrollierte Polysomnographie-Studie bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom untersuchte die Wirkung einer Behandlung mit Ropinirol auf die periodische Beinbewegungen während des Schlafes. Dabei wurde vom Studienbeginn bis Woche 12 ein statistisch signifikanter Unterschied bei den periodischen Beinbewegungen während des Schlafes zwischen Ropinirol und Placebo beobachtet.

Obwohl keine ausreichenden Daten vorliegen, um die Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Ropinirol bei Restless-Legs-Syndrom zu belegen (siehe Abschnitt 4.2), zeigten Patienten, bei denen die Behandlung mit Ropinirol fortgesetzt wurde, in einer 36-wöchigen Studie eine signifikant niedrigere Rückfallrate im Vergleich zur Placebogruppe (33 % gegenüber 58 %, p=0,0156).

Eine kombinierte Analyse der Daten von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom aus den vier 12-wöchigen Placebo-kontrollierten Studien zeigte, dass die mit Ropinirol behandelten Patienten signifikante Verbesserungen auf der Schlafskala der Medical-Outcome-Study im Vergleich zu Placebo berichteten (Skalenwerte von 0-100 außer bei Schlafdauer).

Die angepassten Behandlungsunterschiede zwischen Ropinirol und Placebo betrugen: Schlafstörungen (-15,2; 95% KI -19,37; -10,94; p< 0,0001), Schlafdauer (0,7 Stunden, 95% KI 0,49; 0,94; p< 0,0001), Schlafgüte (18,6; 95% KI 13,77; 23,45; p< 0,0001) und Tagesschläfrigkeit (-7,5; 95% KI -10,86; -4,23; p< 0,0001).

Das Auftreten eines Rebound-Phänomens nach Beendigung der Ropinirol-Therapie (End of Treatment Rebound) kann nicht ausgeschlossen werden. Obwohl in klinischen Studien die durchschnittlichen IRLS-Gesamtwerte 7-10 Tage nach Absetzen der Therapie bei den mit Ropinirol behandelten Patienten höher waren als bei den mit Placebo behandelten Patienten, überstieg bei den mit Ropinirol behandelten Patienten der Schweregrad der Symptome nach Therapieabbruch im Allgemeinen nicht den Ausgangsbefund.

In den klinischen Studien waren die meisten Patienten kaukasischer Herkunft.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt etwa 50% (36% bis 57%), wobei C_maxim Durchschnitt 1,5 Stunden nach Verabreichung der Dosis erreicht wurde.

Eine fettreiche Mahlzeit senkt die Geschwindigkeit der Resorption von Ropinirol, wie sie sich in einer Verzögerung der medianen T_maxum 2,6 Stunden und in einem durchschnittlichen Abfall der Cmax von 25 % niederschlägt.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Ropinirol ist niedrig (10-<40 %). In Übereinstimmung mit seiner hohen Lipophilie zeigt Ropinirol ein hohes Verteilungsvolumen (circa und hat keinen Einfluss auf seine Verteilung, die sehr umfassend ist (Verteilungsvolumen im Bereich von 7 l/kg).

Metabolisierung

Ropinirol wird hauptsächlich durch die Isoform CYP1A2 des Cytochroms P450 metabolisiert. und seine Metaboliten werden vordringlich mit dem Urin ausgeschieden. In Tiermodellen zur Untersuchung der dopaminergen Funktion erwies sich der Hauptmetabolit als 100-mal weniger wirksam als Ropinirol.

Ausscheidung

Ropinirol wird aus dem Blutkreislauf mit einer Eliminationshalbwertszeit von durchschnittlich 6 Stunden entfernt. Nach Gabe einer Einzeldosis und nach Mehrfachdosen wird keine Veränderung der oralen Clearance von Ropinirol beobachtet. Es wurde eine umfassende interindividuelle Variablität der pharmakokinetischen Parameter beobachtet.

Linearität

Die Pharmakokinetik von Ropinirol (C_maxund AUC) nach Einmalgabe wie auch nach wiederholter Gabe verläuft über den therapeutischen Bereich zwischen 0,25 mg und 4 mg allgemein linear.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten über 65 Jahre ist eine Reduzierung der systemischen Clearance von Ropinirol um etwa 30 % möglich.

Niereninsuffizienz

Bei Parkinson-Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde keine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol beobachtet.

Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die regelmäßige Hämodialyse-Behandlung erhalten, ist die orale Clearance von Ropinirol um ungefähr 30 % vermindert. Die orale Clearance der Metaboliten SKF-104557 und SKF-89124 war ebenso um ungefähr 80 %beziehungsweise 60 % vermindert. Deshalb ist die empfohlene Maximal-Dosierung bei diesen Parkinson-Patienten begrenzt auf 18 mg/Tag (siehe Abschnitt 4.2)

Kinder und Jugendliche

Begrenzte pharmakokinetische Daten von Jugendlichen (12 - 17 Jahre, n = 9) zeigten, dass die systemische Aufnahme nach Gabe von Einzeldosen von 0,125 mg und 0,25 mg ähnlich war zu derjenigen, die bei Erwachsenen beobachtet wurde (siehe auch Abschnitt 4.2, Absatz „Kinder und Jugendliche“).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologie: Das toxikologische Profil wird hauptsächlich durch die pharmakologische Wirkung des Medikaments bestimmt: Verhaltensänderungen, Hypoprolactinämie, Blutdruckabfall und Abnahme der Herzfrequenz, Ptosis und erhöhter Speichelfluss. Nur bei der Albinoratte wurde in einer Langzeitstudie mit hohen Dosen (50 mg/kg) eine Degeneration der Retina beobachtet, möglicherweise in Verbindung mit einer erhöhten Lichtexposition.

Genotoxizität: In der üblichen Untersuchungsreihe von in-vitround in-vivoTests wurde keine Genotoxizität beobachtet.

Karzinogenität: In Zweijahresstudien, die an Mäusen und Ratten mit Dosierungen von bis zu 50 mg/kg durchgeführt wurden, zeigte sich kein Hinweis auf karzinogene Wirkung bei der Maus. Bei der Ratte waren eine Hyperplasie der Leydig-Zellen und Testisadenome als Folge der hypoprolaktinämischen Wirkung von Ropinirol die einzigen substanzbezogenen Läsionen. Diese Läsionen sind als artspezifisches Phänomen anzusehen und stellen kein Risiko für die klinische Anwendung von Ropinirol dar.

Reproduktionstoxizität:

Parkinsonkrankheit

Die Verabreichung von Ropinirol an trächtige Ratten in maternal toxischen Dosen resultierte in vermindertem fötalem Körpergewicht bei 60 mg/kg (dies entspricht ungefähr der doppelten AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis), einem Anstieg von fötalen Todesfällen bei 90 mg/kg (dies entspricht ungefähr der dreifachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) sowie Fehlbildungen der Zehen bei 150 mg/kg (dies entspricht ungefähr der fünffachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis). Teratogene Wirkungen wurden bei Ratten bei 120 mg/kg (dies entspricht ungefähr der vierfachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) nicht festgestellt, und es gab keinen Hinweis auf Auswirkungen auf die Entwicklung beim Kaninchen.

Restless-Legs-Syndrom:

Die Verabreichung von Ropinirol an trächtige Ratten in maternal toxischen Dosen resultierte in einer Abnahme des fötalen Körpergewichtes bei Dosen von 60 mg/kg/ Tag (dies entspricht ungefähr der 15-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis), in einer Zunahme von fötalen Todesfällen bei 90 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der 25-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) und in Fehlbildungen der Zehen bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der 40-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis). Teratogene Wirkungen wurden bei Ratten bei Dosen von 120 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der 30-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) nicht beobachtet und es gab keinen Hinweis auf eine Entwicklungsbeeinflussung beim Kaninchen.

Sicherheitspharmakologie

Parkinsonkrankheit:

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ropinirol den Ionenstrom durch hERG-Kanäle inhibiert. Die IC₅₀ist 5-mal höher als die erwartete maximale Plasmakonzentration bei Patienten, die mit der höchsten empfohlenen Dosis (24 mg/Tag) behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Restless-Legs-Syndrom

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ropinirol den Ionenstrom durch hERG-Kanäle inhibiert. Die IC₅₀ist zumindest 30-mal höher als die erwartete maximale Plasmakonzentration bei Patienten, die mit der höchsten empfohlenen Dosis (4 mg/Tag) behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

HDPE Behälter:

Die Dauer der Haltbarkeit nach Anbruch ist 6 Monate.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25ºC lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten befinden sich in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen und sind mit der Packungsbeilage in einen Umkarton zu jeweils 21 oder 42 Tabletten verpackt.

Die Tabletten befinden sich in HDPE Flaschen mit jeweils 28 oder 84 Tabletten und einem Tütchen Kieselgel, das als Trockenmedium dient, und sind mit der Packungsbeilage in einen Umkarton verpackt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, Pinner Road

HA1 4HF North Harrow, Middlesex,

Vereinigtes Königreich

F5 8. Zulassungsnummern

69148.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

22.06.2010

F10 10. Stand der Information

April 2011

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig