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Ropivacain Hcl B. Braun 2 Mg/Ml Injektions-/Infusionslösung

FA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 79120.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben


Fachinformation


FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels


Ropivacain-HCl B. Braun 2 mg/ml Injektionslösung


FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


1 ml Injektionslösung enthält 2 mg Ropivacainhydrochlorid (als Ropivacainhydrochlorid-Monohydrat).

1 Ampulle mit 10 ml bzw. 20 ml Injektionslösung enthält 20 mg bzw. 40 mg Ropivacainhydrochlorid als Ropivacainhydrochlorid-Monohydrat.


Sonstiger Bestandteil:

Ropivacain-HCl B. Braun 2 mg/ml Injektionslösung enthält 3,3 mg/ml Natrium.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


FE 3. Darreichungsform


Injektionslösung

Klare, farblose Lösung mit einem pH-Wert von 4 - 6 und einer Osmolalität von 270 – 320 mOsmol/kg


FG 4. Klinische Angaben


FH 4.1 Anwendungsgebiete


Behandlung akuter Schmerzen bei Erwachsenen und Jugendlichen (> 12 Jahren):

Behandlung akuter Schmerzen bei Kindern (peri- und postoperativ):



FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Ropivacainhydrochlorid soll nur von oder unter der Aufsicht von Ärzten angewendet werden, die in der Regionalanästhesie erfahren sind.


Dosierung


Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren

Die folgende Tabelle dient als Richtlinie für die gebräuchlicheren Blockaden. Es sollte die niedrigste Dosis angewendet werden, die eine wirksame Blockade hervorruft. Für die Festlegung der Dosis sind die Erfahrung des Arztes sowie die Kenntnisse über den Allgemeinzustand des Patienten ausschlaggebend.

Konzentration von Ropivacain- hydrochlorid

Volumen

Dosis von Ropivacain- hydrochlorid

Beginn

Dauer

mg/ml

ml

mg

Minuten

Stunden

Akute Schmerzbehandlung

Lumbale Epiduralanalgesie

Bolus

2,0

10-20

20-40

10-15

0,5-1,5

Intermittierende Injektionen (top-up)
(z. B. geburtshilfliche Analgesie)

2,0

10-15

(Mindest-intervall 30 Minuten)

20-30

Kontinuierliche Infusion (z. B. geburtshilfliche Analgesie)

2,0

6-10 ml/h

12-20 mg/h

n/a

n/a

Postoperative Schmerzbehandlung

2,0

6-14 ml/h

12-28 mg/h

n/a

n/a

Thorakale Epiduralanalgesie

Kontinuierliche Infusion

(postoperative Schmerzbehandlung)

2,0

6-14 ml/h

12-28 mg/h

n/a

n/a

Feldblockade

(z. B. kleinere Nervenblockaden und Infiltration)

2,0

1-100

2-200

1-5

2-6

Periphere Nervenblockade (Femoralis- oder interskalenäre Blockade)

Kontinuierliche Infusion oder intermittierende Injektionen (z. B. postoperative Schmerzbehandlung)

2,0

5-10 ml/h

10-20 mg/h

n/a

n/a

n/a = nicht zutreffend

Bei längeren Blockaden, die als kontinuierliche Infusion oder wiederholte Bolusinjektion erfolgen, muss an das Risiko gedacht werden, dass eine toxische Plasmakonzentration erreicht oder eine lokale Nervenschädigung induziert werden könnte. Kumulative Dosen bis zu 675 mg Ropivacainhydrochlorid, die intraoperativ und zur postoperativen Analgesie über 24 Stunden verabreicht wurden, wurden bei Erwachsenen gut vertragen, ebenfalls kontinuierliche epidurale Infusionen mit Infusionsraten bis zu 28 mg/Stunde Ropivacainhydrochlorid für 72 Stunden.

Bei einigen Patienten, die höhere Dosen bis zu 800 mg/Tag erhielten, traten nur relativ wenige Nebenwirkungen auf.


Kombination mit Opioiden:

In klinischen Studien wurde eine epidurale Infusion von 2 mg/ml Ropivacainhydrochlorid gemischt mit 1‑4 μg/ml Fentanyl bis zu 72 Stunden lang zur postoperativen Analgesie verabreicht. Die Kombination Ropivacain plus Fentanyl führte zu einer stärkeren Schmerzlinderung, rief jedoch opioidtypische Nebenwirkungen hervor. Die Kombination Ropivacain plus Fentanyl wurde nur mit Ropivacainhydrochlorid 2 mg/ml untersucht.


Art der Anwendung

Zur perineuralen und epiduralen Anwendung

Zur Vermeidung einer intravaskulären Injektion wird eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion empfohlen. Soll eine große Dosis injiziert werden, wird eine Testdosis von 3-5 ml Lidocain mit Adrenalin (Epinephrin) (Lidocain 2% mit Adrenalin (Epinephrin) 1:200.000) empfohlen. Eine versehentliche intravaskuläre Injektion ist an einer vorübergehenden Erhöhung der Herzfrequenz und eine versehentliche intrathekale Injektion an Anzeichen einer Spinalblockade zu erkennen.


Ropivacainhydrochlorid soll langsam oder in steigenden Dosen mit einer Geschwindigkeit von 25‑50 mg/min injiziert werden, wobei die Vitalfunktionen des Patienten engmaschig zu überwachen sind und dauernder verbaler Kontakt zu halten ist. Bei Auftreten toxischer Symptome ist die Injektion sofort abzubrechen.


Die Höchstdauer einer Epiduralblockade beträgt 3 Tage.


Kinder (0 - ≤ 12 Jahre)

Die in der Tabelle angegebene Dosis sollte als Richtlinie für die Anwendung bei Kindern angesehen werden. Individuelle Schwankungen können vorkommen. Dosierungsempfehlungen können für Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 25 kg gegeben werden. Bei Applikation eines epiduralen Bolus sollte ein Gesamtvolumen von 25 ml nicht überschritten werden. Für Kinder mit einem höheren Körpergewicht sind keine Daten verfügbar, um detaillierte Empfehlungen zu geben. Bei Kindern mit hohem Körpergewicht ist häufig eine schrittweise Dosisreduktion erforderlich, die auf dem Idealgewicht basieren sollte. Für Faktoren, die spezifische Blockadetechniken und individuelle Patientenanforderungen betreffen, sollten Fachbücher konsultiert werden.

Konzentration von Ropivacain- hydrochlorid

Volumen

Dosis von Ropivacain- hydrochlorid

mg/ml

ml/kg

mg/kg

Akute Schmerzbehandlung

(peri- und postoperativ)

Kaudale epidurale Verabreichung

Einmalige Injektion

Blockaden unterhalb von T 12, bei Kindern mit einem Körpergewicht bis zu 25 kg

2,0

1

2

Kontinuierliche epidurale Infusion

Bei Kindern mit einem Körpergewicht bis zu 25 kg

0 - 6 Monate

Bolusdosisa

Infusion bis zu 72 Stunden

2,0

2,0

0,5–1

0,1 ml/kg/h

1–2

0,2 mg/kg/h

6 bis 12 Monate

Bolusdosisa

Infusion bis zu 72 Stunden

2,0

2,0

0,5–1

0,2 ml/kg/h

1–2

0,4 mg/kg/h

>1 Jahr

Bolusdosisb

Infusion bis zu 72 Stunden

2,0

2,0

1

0,2 ml/kg/h

2

0,4 mg/kg/h

a Die niedrigeren Dosen werden für thorakale Epiduralblockaden empfohlen, während die höheren Dosen für lumbale oder kaudale Epiduralblockaden empfohlen werden.

b Empfohlen für lumbale Epiduralblockaden. Die Bolusdosis für die thorakale Epiduralanalgesie sollte niedriger gewählt werden.

Die Anwendung von Ropivacainhydrochlorid bei Frühgeborenen wurde nicht dokumentiert.


Art der Anwendung


Zur perineuralen und epiduralen Anwendung

Zur Vermeidung einer intravaskulären Injektion wird eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion empfohlen.

Die Vitalfunktionen des Patienten sollten während der Injektion engmaschig überwacht werden. Bei Auftreten toxischer Symptome ist die Injektion sofort abzubrechen.


Unabhängig vom Verabreichungsweg wird eine Fraktionierung der berechneten Dosis des Lokalanästhetikums empfohlen.


Eine einmalige kaudale epidurale Injektion von Ropivacainhydrochlorid 2 mg/ml führt bei den meisten Patienten zu einer ausreichenden postoperativen Analgesie unterhalb von T12, wenn eine Dosis von 2 mg/kg in einem Volumen von 1 ml/kg verwendet wird. Das Volumen der kaudalen epiduralen Injektion kann angepasst werden, um eine andersartige Verteilung der sensorischen Blockade zu erhalten, wie dies in der Standardliteratur empfohlen wird. Bei Kindern über 4 Jahren wurden Dosen bis zu 3 mg/kg von Ropivacainhydrochlorid in einer Konzentration von 3 mg/ml untersucht. Diese Konzentration führt jedoch zu einer höheren Inzidenz motorischer Blockaden.


Zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendete Lösungen verwerfen.


Das Arzneimittel sollte vor Gebrauch visuell geprüft werden. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn sie klar und praktisch frei von Partikeln ist und das Behältnis unbeschädigt ist.


FI 4.3 Gegenanzeigen



FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Regionalanästhesien sollten stets in adäquat ausgestatteten Einrichtungen und durch entsprechendes Fachpersonal erfolgen. Die für die Überwachung und eine notfallmäßige Wiederbelebung notwendige Ausrüstung und Arzneimittel sollten bereit stehen.


Patienten, bei denen größere Blockaden vorgenommen werden, sollten in optimalem Zustand sein und vor Beginn der Blockade einen intravenösen Zugang erhalten.


Der verantwortliche Arzt sollte die notwendigen Vorsichtsmaßnahmen treffen, um eine intravaskuläre Injektion zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2). Er sollte ausreichend ausgebildet und vertraut sein mit der Diagnose und Behandlung von Nebenwirkungen, systemischen toxischen Wirkungen und anderen Komplikationen (siehe Abschnitt 4.8 und 4.9) wie einer versehentlichen subarachnoidalen Injektion, die zu einer hohen Spinalbockade mit Apnoe und Hypotonie führen kann. Krampfanfälle traten meist nach einer Plexus-brachialis-Blockade und nach einer Epiduralblockade auf.

Dies ist wahrscheinlich entweder Folge einer versehentlichen intravaskulären Injektion oder einer schnellem Resorption von der Injektionsstelle.


Es ist sorgfältig darauf zu achten, Injektionen in entzündete Bereiche zu vermeiden.


Kardiovaskuläres Risiko

Mit Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron) behandelte Patienten sollten engmaschig überwacht und eine EKG-Überwachung in Erwägung gezogen werden, da sich die kardialen Wirkungen addieren können. In seltenen Fällen wurde während der Anwendung von Ropivacainhydrochlorid zur Epiduralanästhesie oder peripheren Nervenblockade über einen Herzstillstand berichtet, insbesondere nach versehentlicher intravaskulärer Verabreichung an ältere Patienten und Patienten mit begleitender Herzerkrankung. In einigen Fällen war die Wiederbelebung schwierig. Sollte ein Herzstillstand eintreten, können längere Wiederbelebungsmaßnahmen erforderlich sein, um die Erfolgschancen zu erhöhen.


Blockaden in der Kopf- und Halsregion

Bei bestimmten lokalanästhetischen Verfahren, wie z. B. Injektionen in der Kopf- und Halsregion, können unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum häufiger schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten.


Große periphere Nervenblockaden

Bei großen peripheren Nervenblockaden wird unter Umständen ein großes Volumen des Lokalanästhetikums in stark vaskularisierte Bereiche verabreicht, oft in der Nähe großer Gefäße, wo ein erhöhtes Risiko einer intravaskulären Injektion und/oder schnellen systemischen Resorption besteht, was zu hohen Plasmakonzentrationen führen kann.


Überempfindlichkeit

An eine mögliche Kreuzallergie mit anderen Lokalanästhetika vom Amidtyp sollte gedacht werden.


Hypovolämie

Bei Patienten mit einer Hypovolämie gleich welcher Ursache kann es während der Epiduralanästhesie unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum zu einem plötzlichen und starken Blutdruckabfall kommen.


Patienten in schlechtem Allgemeinzustand

Bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand aufgrund von fortgeschrittenem Alter oder anderen Risikofaktoren wie partiellem oder vollständigem Herzblock, fortgeschrittener Lebererkrankung oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist besondere Aufmerksamkeit erforderlich, auch wenn bei diesen Patienten eine Regionalanästhesie häufig angezeigt ist.


Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion

Ropivacain wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung nur mit Vorsicht angewendet werden; wiederholte Dosen müssen unter Umständen aufgrund einer verzögerten Elimination reduziert werden. Normalerweise muss die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bei Gabe einer Einmaldosis oder einer Kurzzeitbehandlung nicht geändert werden. Eine Azidose und eine reduzierte Plasmaproteinkonzentration, die bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz häufig sind, können das Risiko systemischer toxischer Wirkungen erhöhen.


Akute Porphyrie

Ropivacainhydrochlorid-Injektionslösung ist möglicherweise porphyrinogen und sollte bei Patienten mit akuter Porphyrie nur verordnet werden, wenn keine sicherere Alternative verfügbar ist. Bei empfindlichen Patienten sollten entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, entsprechend der Standardliteratur und/oder nach Konsultation von Experten auf diesem Krankheitsgebiet.


Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 3,3 mg Natrium pro ml.

Dies sollte bei Patienten, die eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, berücksichtigt werden.


Längere Anwendung

Eine längere Anwendung von Ropivacain sollte bei Patienten vermieden werden, die gleichzeitig mit starken CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin und Enoxacin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).


Kinder

Bei Neugeborenen ist wegen der Unreife der Stoffwechselwege besondere Aufmerksamkeit geboten. Die in klinischen Studien bei Neugeborenen beobachteten größeren Schwankungen der Plasmakonzentrationen von Ropivacain lassen vermuten, dass in dieser Altersgruppe ein erhöhtes Risiko systemischer toxischer Wirkungen bestehen könnte, insbesondere während einer kontinuierlichen epiduralen Infusion. Die empfohlenen Dosen bei Neugeborenen basieren auf begrenzten klinischen Daten. Wenn Ropivacain bei dieser Patientengruppe verwendet wird, ist eine regelmäßige Überwachung auf toxische systemische Wirkungen (z. B. anhand von Zeichen für eine ZNS-Toxizität, EKG, SpO2) und eine lokale Neurotoxizität (z. B. verlängerte Erholungszeit) erforderlich, die wegen der langsamen Elimination bei Neugeborenen auch nach Ende der Infusion fortdauern sollte.


FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Ropivacainhydrochlorid sollte bei Patienten, die andere Lokalanästhetika oder Substanzen mit struktureller Ähnlichkeit mit Lokalanästhetika vom Amidtyp - z. B. bestimmte Antiarrhythmika wie Lidocain und Mexiletin - erhalten, mit Vorsicht angewendet werden, da sich die systemischen toxischen Wirkungen addieren. Die gleichzeitige Anwendung von Ropivacainhydrochlorid mit Allgemeinanästhetika oder Opioiden kann die jeweiligen (Neben-)Wirkungen verstärken. Spezielle Wechselwirkungsstudien mit Ropivacain und Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron) wurden nicht durchgeführt, jedoch ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.4).


Cytochrom P450 (CYP) 1A2 ist an der Bildung von 3-Hydroxy-Ropivacain beteiligt, dem Hauptmetaboliten. In vivowar die Plasmaclearance von Ropivacain bei gleichzeitiger Gabe von Fluvoxamin, einem selektiven und starken CYP1A2‑Inhibitor, um bis zu 77% reduziert. Daher können starke CYP1A2‑Inhibitoren wie Fluvoxamin und Enoxacin bei gleichzeitiger Gabe während einer längeren Verabreichung von Ropivacainhydrochlorid Wechselwirkungen mit Ropivacainhydrochlorid haben. Bei Patienten, die gleichzeitig mit starken CYP1A2‑Inhibitoren behandelt werden, sollte eine längere Anwendung von Ropivacain vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).


In vivowar die Plasmaclearance von Ropivacain bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol, einem selektiven und starken CYP3A4-Inhibitor, um 15% reduziert. Die Hemmung dieses Isoenzyms hat jedoch wahrscheinlich keine klinische Relevanz.


In vitroist Ropivacain ein kompetitiver Inhibitor von CYP2D6, es hemmt dieses Isoenzym in klinisch erreichten Plasmakonzentrationen jedoch offenbar nicht.


FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Abgesehen von der epiduralen Anwendung in der Geburtshilfe liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Ropivacain bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).


Stillzeit

Es gibt keine Informationen darüber, ob Ropivacain in die Muttermilch übergeht.


FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Je nach Dosis können Lokalanästhetika einen geringen Einfluss auf mentale Fähigkeiten und die Koordination haben, selbst wenn keine manifeste ZNS-Toxizität vorliegt, und sie können die motorische Beweglichkeit und das Reaktionsvermögen vorübergehend beeinträchtigen.


FJ 4.8 Nebenwirkungen


Allgemein

Das Nebenwirkungsprofil von Ropivacainhydrochlorid ist ähnlich wie das anderer lang wirkender Lokalanästhetika vom Amidtyp.


Die Nebenwirkungen müssen von den physiologischen Wirkungen der Nervenblockade selbst, z. B. einer Hypotonie und Bradykardie während einer Spinal-/Epiduralblockade, unterschieden werden.


Der Prozentsatz der Patienten, bei denen Nebenwirkungen zu erwarten sind, ist je nach Art der Verabreichung von Ropivacainhydrochlorid unterschiedlich. Systemische und lokale Nebenwirkungen von Ropivacainhydrochlorid treten gewöhnlich wegen zu hoher Dosierung, schneller Resorption oder versehentlicher intravaskulärer Injektion auf.


Die am häufigsten angegebenen Nebenwirkungen - Übelkeit und Hypotonie - sind während einer Anästhesie und Operationen generell sehr häufig, so dass es nicht möglich ist, die durch die klinische Situation verursachten Reaktionen von den durch das Arzneimittel oder die Blockade hervorgerufenen zu unterscheiden.


Tabelle der Nebenwirkungen


Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig ( 1/100 bis <1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar)

Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.

Systemorganklasse

Erkrankungen des Immunsystems

Selten

Anaphylaktische Reaktion

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich

Angstgefühl

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Parästhesie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen

Gelegentlich

Symptome einer ZNS-Toxizität (Krämpfe, Grand-mal-Anfälle, epileptische Anfälle, Benommenheit, periorale Parästhesie, Taubheitsgefühl an der Zunge, Dysarthrie, Tremor, Hypästhesie)*

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich

Hyperakusis, Tinnitus

Herzerkrankungen

Häufig

Bradykardie, Tachykardie

Selten

Herzstillstand, Arrhythmien

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig

Hypotonie

Häufig

Hypotonie (bei Kindern), Hypertonie

Gelegentlich

Synkope

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Übelkeit, Erbrechen (bei Kindern)

Häufig

Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten

Angioödem, Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig

Rückenschmerzen, Rigor

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig

Harnretention

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Temperaturerhöhung

Gelegentlich

Hypothermie

* Diese Symptome treten gewöhnlich aufgrund einer versehentlichen intravaskulären Injektion, einer Überdosierung oder schnellen Resorption auf (siehe Abschnitt 4.9).


Bei Kindern sind die am häufigsten angegebenen Nebenwirkungen von klinischer Bedeutung Erbrechen, Übelkeit, Pruritus und Harnretention.


Klassenbezogene Nebenwirkungen

Neurologische Komplikationen

Eine Neuropathie und Rückenmarkfunktionsstörungen (z. B. anteriores Spinalarteriensyndrom, Arachnoiditis, Cauda equina Syndrom), die in seltenen Fällen bleibende Folgeschäden haben können, wurden unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum mit einer Regionalanästhesie in Verbindung gebracht.


Totale Spinalblockade

Eine totale Spinalblockade kann auftreten, wenn eine epidurale Dosis versehentlich intrathekal verabreicht wird.


FO 4.9 Überdosierung


Symptome

Akute systemische Toxizität

Systemische toxische Reaktionen betreffen hauptsächlich das zentrale Nervensystem (ZNS) und das kardiovaskuläre System. Solche Reaktionen werden durch hohe Blutkonzentrationen des Lokalanästhetikums verursacht, die aufgrund einer (versehentlichen) intravaskulären Injektion, einer Überdosierung oder einer außergewöhnlich schnellen Resorption aus stark vaskularisierten Gebieten auftreten können (siehe Abschnitt 4.4).


Die ZNS-Reaktionen sind bei allen Lokalanästhetika vom Amidtyp ähnlich, während die kardialen Reaktionen sowohl quantitativ als auch qualitativ mehr vom jeweiligen Arzneimittel abhängen.

Versehentliche intravaskuläre Injektionen von Lokalanästhetika können zu sofortigen (innerhalb von Sekunden bis wenigen Minuten auftretenden) systemischen toxischen Reaktionen führen.


Im Fall einer Überdosierung werden die Maximalkonzentrationen im Plasma je nach Injektionsstelle möglicherweise erst nach 1 bis 2 Stunden erreicht, so dass die Zeichen einer Toxizität unter Umständen verzögert sind.


Bei Kindern können Frühzeichen einer Toxizität von Lokalanästhetika schwer zu erkennen sein, wenn die Blockade während einer Allgemeinanästhesie erfolgt.


Zentrales Nervensystem

Die toxischen Wirkungen am zentralen Nervensystem treten abgestuft mit Symptomen und Zeichen von zunehmendem Schweregrad auf. Zuerst sind Symptome wird Seh- oder Hörstörungen, periorales Taubheitsgefühl, Benommenheit, Schwindel, Kribbeln und Parästhesien erkennbar. Eine Dysarthrie, Muskelsteifheit und Tremor sind schwerwiegender und können dem Auftreten generalisierter Krämpfe vorangehen. Diese Zeichen dürfen nicht mit einer zugrundeliegenden neurologischen Erkrankung verwechselt werden. Anschließend können Bewusstlosigkeit und tonisch-klonische (Grand-mal-) Anfälle auftreten, die wenige Sekunden bis mehrere Minuten dauern können. Bei Krämpfen treten wegen der erhöhten Muskelaktivität und der Beeinträchtigung der Atmung schnell eine Hypoxie und Hyperkapnie auf. In schweren Fällen kann es sogar zu einer Apnoe kommen. Die respiratorische und metabolische Azidose verstärkt sich und verlängert die Dauer der toxischen Wirkungen von Lokalanästhetika.


Zur Erholung kommt es nach Rückverteilung des Lokalanästhetikums aus dem zentralen Nervensystem und seiner anschließenden Metabolisierung und Ausscheidung. Sofern nicht große Mengen des Arzneimittels injiziert wurden, kann die Erholung schnell erfolgen.


Kardiovaskuläre Toxizität

Die kardiovaskuläre Toxizität stellt eine ernstere Situation dar. Infolge hoher systemischer Konzentrationen von Lokalanästhetika können eine Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmien und sogar ein Herzstillstand auftreten. Bei gesunden Probanden führte die intravenöse Infusion von Ropivacain zu einer Abnahme der kardialen Erregungsleitung und Kontraktilität.


Kardiovaskulären toxischen Wirkungen gehen im Allgemeinen Zeichen einer Toxizität des zentralen Nervensystems voraus, es sei denn, der Patient erhält eine Allgemeinanästhesie oder ist mit Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder Barbituraten stark sediert.


Behandlung der akuten Toxizität

Die Ausrüstung und Arzneimittel für die Überwachung und notfallmäßige Wiederbelebung müssen bereit stehen. Falls Zeichen einer akuten systemischen Toxizität auftreten, ist die Injektion des Lokalanästhetikums sofort abzubrechen.

Falls Krämpfe auftreten, ist die Sauerstoffversorgung sicherzustellen und der Kreislauf muss unterstützt werden. Falls erforderlich, sollte ein Antikonvulsivum verabreicht werden.


Bei Zeichen einer kardiovaskulären Depression (Hypotonie, Bradykardie) sollte eine Behandlung mit intravaskulärer Flüssigkeitssubstitution, vasopressorischen, chronotropen und/oder inotropen Arzneimitteln in Erwägung gezogen werden.

Bei einem Kreislaufstillstand ist sofort eine kardiopulmonale Wiederbelebung einzuleiten. Unter Umständen sind längere Wiederbelebungsmaßnahmen erforderlich, um einen Erfolg zu erzielen.


FF 5. Pharmakologische Eigenschaften


F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Anästhetika; Lokalanästhetika; Amide


ATC-Code: N01BB09


Ropivacain ist ein lang wirkendes Lokalanästhetikum vom Amidtyp, das sowohl anästhetische als auch analgetische Wirkungen besitzt. In hohen Dosen führt Ropivacain zu einer für operative Eingriffe geeigneten Anästhesie, während es in niedrigeren Dosen eine sensorische Blockade mit begrenzter und nicht progredienter motorischer Blockade hervorruft.


Der Mechanismus ist eine reversible Abnahme der Membranpermeabilität der Nervenfasern für Natriumionen. Infolgedessen ist die Depolarisationsgeschwindigkeit verringert und die Erregungsschwelle erhöht, was zu einer lokalen Blockade von Nervenimpulsen führt.


Die charakteristischste Eigenschaft von Ropivacain ist seine lange Wirkungsdauer. Eintritt und Dauer der lokalanästhetischen Wirksamkeit hängen von der Verabreichungsstelle und der Dosis ab, werden jedoch nicht durch die Anwesenheit eines Vasokonstriktors (z. B. Adrenalin (Epinephrin)) beeinflusst. Einzelheiten zu Beginn und Dauer der Wirkung von Ropivacain siehe Tabelle unter „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“.


Gesunde Probanden, die intravenöse Infusionen erhielten, vertrugen Ropivacain in niedriger Dosierung gut und zeigten bei der maximal verträglichen Dosis die erwarteten ZNS-Symptome. Die klinischen Erfahrungen mit diesem Arzneimittel belegen seine gute therapeutische Breite, wenn es adäquat in den empfohlenen Dosierungen angewendet wird.


F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Ropivacain hat ein chirales Zentrum und steht als reines S-(-)-Enantiomer zur Verfügung. Es ist gut fettlöslich. Alle Metaboliten haben eine lokalanästhetische Wirkung, jedoch von erheblich geringerer Stärke und kürzerer Dauer als Ropivacain.


Die Plasmakonzentration von Ropivacain hängt von der Dosis, vom Verabreichungsweg und der Vaskularisierung an der Injektionsstelle ab. Ropivacain weist eine lineare Pharmakokinetik auf und die Cmaxist dosisproportional.


Ropivacain zeigt eine vollständige und biphasische Resorption aus dem Epiduralraum; die Halbwertszeiten der beiden Phasen betragen bei Erwachsenen etwa 14 Minuten bzw. 4 Stunden. Die langsame Resorption ist der geschwindigkeitslimitierende Faktor bei der Elimination von Ropivacain; dies erklärt, warum die apparente Eliminationshalbwertszeit nach epiduraler Verabreichung länger ist als nach intravenöser Gabe.


Ropivacain hat eine mittlere Gesamtplasmaclearance von etwa 440 ml/min, eine renale Clearance von 1 ml/min, ein Verteilungsvolumen im Steady-state von 47 Litern und eine terminale Halbwertszeit von 1,8 Stunden nach i.v. Verabreichung.


Ropivacain hat ein intermediäres hepatisches Extraktionsverhältnis von etwa 0,4. Es ist im Plasma hauptsächlich an α1-saures Glykoprotein (AAG) gebunden mit einer ungebundenen Fraktion von etwa 6%.


Bei kontinuierlicher epiduraler und interskalenärer Infusion wurde ein Anstieg der Gesamtplasmakonzentrationen beobachtet, der mit einem postoperativen Anstieg von α1-saurem Glykoprotein zusammenhängt.


Die Schwankungen der Konzentration der ungebundenen, d. h. pharmakologisch aktiven Fraktion waren weit geringer als die der Gesamtplasmakonzentration.


Da Ropivacain ein intermediäres bis niedriges hepatisches Extraktionsverhältnis hat, ist zu erwarten, dass seine Eliminationsrate von der Plasmakonzentration der ungebundenen Fraktion abhängt. Ein postoperativer Anstieg von AAG verringert die ungebundene Fraktion infolge einer verstärkten Proteinbindung, wodurch die Gesamtclearance abnimmt und ein Anstieg der Gesamtplasmakonzentrationen resultiert, wie in Untersuchungen bei Erwachsenen und Kindern festgestellt wurde. Die Clearance der ungebundenen Fraktion von Ropivacain bleibt unverändert, wie dies die stabilen Konzentrationen der ungebundenen Fraktion während einer postoperativen Infusion zeigen. Die systemischen pharmakodynamischen Wirkungen und die Toxizität hängen mit der Plasmakonzentration der ungebundenen Fraktion zusammen.


Ropivacain passiert die Plazentaschranke leicht und es stellt sich schnell ein Gleichgewicht im Hinblick auf die Konzentration der ungebundenen Fraktion ein. Der Grad der Plasmaproteinbindung ist beim Fetus geringer als bei der Mutter, was zu niedrigeren Gesamtplasmakonzentrationen beim Fetus als bei der Mutter führt.


Ropivacain wird extensiv metabolisiert, überwiegend durch aromatische Hydroxylierung. Nach intravenöser Verabreichung werden insgesamt 86% der Dosis im Urin ausgeschieden, von denen nur etwa 1% die unveränderte Substanz ausmacht. Der Hauptmetabolit ist 3-Hydroxy-Ropivacain, das zu etwa 37% im Urin ausgeschieden wird, vor allem in konjugierter Form. Die Urinausscheidung von 4‑Hydroxy-Ropivacain, dem N-dealkylierten Metaboliten (PPX) und dem 4‑Hydroxy-dealkylierten Metaboliten macht 1 - 3% aus. Konjugiertes und nicht konjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain sind im Plasma nur in eben noch nachweisbaren Konzentrationen vorhanden.


Bei Kindern über 1 Jahr fand sich eine ähnliche Verteilung von Metaboliten.


Es gibt keinen Hinweis auf eine Razemisierung von Ropivacain in vivo.


Kinder

Die Pharmakokinetik von Ropivacain wurde in einer gepoolten populationspharmakokinetischen Analyse mit Daten von 192 Kindern zwischen 0 und 12 Jahren charakterisiert. Die Clearance von ungebundenem Ropivacain und PPX sowie das Verteilungsvolumen von ungebundenem Ropivacain hängen sowohl vom Körpergewicht als auch vom Alter bis zur Ausreifung der Leberfunktion ab, danach hängen sie weitgehend vom Körpergewicht ab. Die Ausreifung der Clearance von ungebundenem Ropivacain scheint im Alter von 3 Jahren abgeschlossen zu sein, die von PPX im Alter von 1 Jahr und die des Verteilungsvolumens von ungebundenem Ropivacain im Alter von 2 Jahren. Das Verteilungsvolumen von ungebundenem PPX hängt nur vom Körpergewicht ab. Da PPX eine längere Halbwertszeit und geringere Clearance hat, kann es bei einer epiduralen Infusion kumulieren.

Die Clearance von ungebundenem Ropivacain (Clu) erreicht im Alter über 6 Monaten Werte im Bereich der Erwachsenenwerte. Die in der folgenden Tabelle gezeigten Werte für die Gesamtclearance (CL) von Ropivacain sind diejenigen, die nicht durch den postoperativen Anstieg von AAG beeinflusst werden.


Schätzwerte der aus der gepoolten populationspharmakokinetischen Analyse bei Kindern abgeleiteten pharmakokinetischen Parameter

Alters-

KGa

Club

Vuc

CL d

t 1/2e

t 1/2ppx f

gruppe

kg

(l/h/kg)

(l/kg)

(l/h/kg)

(h)

(h)

Neugeborene

3,27

2,40

21,86

0,096

6,3

43,3

1 Monat

4,29

3,60

25,94

0,143

5,0

25,7

6 Monate

7,85

8,03

41,71

0,320

3,6

14,5

1 Jahr

10,15

11,32

52,60

0,451

3,2

13,6

4 Jahre

16,69

15,91

65,24

0,633

2,8

15,1

10 Jahre

32,19

13,94

65,57

0,555

3,3

17,8

aMedianes Körpergewicht für das betreffende Alter aus der WHO-Datenbank

bClearance von ungebundenem Ropivacain

cVerteilungsvolumen von ungebundenem Ropivacain

dGesamtclearance von Ropivacain

eterminale Halbwertszeit von Ropivacain

fterminale Halbwertszeit von PPX


Die simulierte mittlere maximale Plasmakonzentration (Cumax) der ungebundenen Fraktion nach einmaliger kaudaler Blockade war bei Neugeborenen etwas höher und die Zeit bis zum Erreichen von Cumax(tmax) nahm mit zunehmendem Alter ab. Die simulierten mittleren Plasmakonzentrationen der ungebundenen Fraktion am Ende einer 72-stündigen kontinuierlichen epiduralen Infusion mit den empfohlenen Dosierungen zeigten bei Neugeborenen ebenfalls höhere Spiegel als bei Kleinkindern und Kindern (siehe auch Abschnitt 4.4).


Simulierter mittlerer und beobachteter Bereich der Cumaxder ungebundenen Fraktion nach einmaliger kaudaler Blockade


Altersgruppe

Dosis

Cumaxa

tmaxb

Cumaxc

(mg/kg)

(mg/l)

(h)

(mg/l)

0-1 Monat

2,00

0,0582

2,00

0,05-0,08 (n=5)

1-6 Monate

2,00

0,0375

1,50

0,02-0,09 (n=18)

6-12 Monate

2,00

0,0283

1,00

0,01-0,05 (n=9)

1-10 Jahre

2,00

0,0221

0,50

0,01-0,05 (n=60)

aMaximale Plasmakonzentration der ungebundenen Fraktion

bZeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration der ungebundenen Fraktion

cBeobachtete und dosisnormalisierte maximale Plasmakonzentration der ungebundenen Fraktion

Im Alter von 6 Monaten, dem Zeitpunkt für eine Änderung der empfohlenen Dosierung zur kontinuierlichen epiduralen Infusion, erreichte die Clearance von ungebundenem Ropivacain 34% und von ungebundenem PPX 71% der Werte bei Erwachsenen. Die systemische Exposition ist bei Neugeborenen höher und auch bei Säuglingen von 1 bis 6 Monaten etwas höher als bei älteren Kindern, was mit der Unreife der Leberfunktion zusammenhängt. Jedoch wird dies teilweise durch die empfohlene um 50% niedrigere Dosierung bei einer kontinuierlichen Infusion bei Säuglingen unter 6 Monaten ausgeglichen.

Simulationen der Summe der Plasmakonzentrationen von ungebundenem Ropivacain und PPX, basierend auf den PK Parametern und ihrer Varianz in der Populationsanalyse zeigten, dass die empfohlene Dosis für eine einmalige kaudale Blockade in der jüngsten Gruppe um den Faktor 2,7 und in der Altersgruppe von 1- 10 Jahren um den Faktor 7,4 erhöht werden muss, damit der obere Grenzwert des 90%-Konfidenzintervalls den Schwellenwert für systemische Toxizität erreicht. Die entsprechenden Faktoren für die kontinuierliche epidurale Infusion sind 1,8 bzw. 3,8.


F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach einmaliger und wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Mutagenität und lokalen Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen, außer denen, die aufgrund der pharmakodynamischen Wirkung hoher Ropivacain-Dosen zu erwarten sind (z. B. ZNS-Symptome einschließlich Konvulsionen und Kardiotoxizität).



FR 6. Pharmazeutische Angaben


F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Natriumchlorid

Salzsäure 0,36% (zur pH-Wert Einstellung)

Natriumhydroxid-Lösung 0,4% (zur pH-Wert Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke


FS 6.2 Inkompatibilitäten


Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.


FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


30 Monate


Dauer der Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen:

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die Art und Weise des Öffnens schließt das Risiko einer mikrobiologischen Kontamination aus.


FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht einfrieren.

Zu den Lagerungsbedingungen des Arzneimittels nach dem ersten Öffnen siehe Abschnitt 6.3.


FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


10 ml und 20 ml Polyethylen (LDPE)-Ampullen in Packungen mit 20 Ampullen


Die LDPE-Ampullen sind speziell für Luer-Lock- und Luer-Fit-Spritzen konzipiert.


F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.


FZ 7. Inhaber der Zulassung


B. Braun Melsungen AG

Carl-Braun-Straße 1

34212 Melsungen

Deutschland


F5 8. Zulassungsnummer


79120.00.00


F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung


[siehe Unterschrift]


F10 10. Stand der Information



F11 11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig






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