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Ropivacain-Hcl-Molteni 2 Mg/Ml Injektionslösung

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2323

^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 71413.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ropivacain-HCl-ratiopharm 2 mg/ml Injektionslösung

Wirkstoff: Ropivacainhydrochlorid

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält 2 mg Ropivacainhydrochlorid.

1 Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält 20 mg Ropivacainhydrochlorid.

1 Ampulle mit 20 ml Injektionslösung enthält 40 mg Ropivacainhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile: 1 ml Injektionslösung enthält 3 mg Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Injektionslösung.

Sterile, klare und farblose, isotonische, wässrige Lösung mit einem pH-Wert zwischen 4,0 und 6,0.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Anästhesie in der Chirurgie

- Epiduralblockaden für chirurgische Eingriffe einschließlich Kaiserschnitt

- Große Nervenblockaden

- Feldblockaden

Behandlung akuter Schmerzzustände

- Kontinuierliche epidurale Infusion oder intermittierende Bolusverabreichung zur postoperativen und geburtshilflichen Analgesie

- Feldblockaden

- Kontinuierliche periphere Nervenblockade durch kontinuierliche Infusion oder intermittierende Bolusinjektionen, z. B. zur Behandlung postoperativer Schmerzen

Behandlung akuter Schmerzen bei Kindern (während und nach Operationen)

- Kaudale Epiduralblockade bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern bis einschließlich 12 Jahre

- Kontinuierliche epidurale Infusion bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern bis einschließlich 12 Jahre

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zur perineuralen und epiduralen Anwendung.

Ropivacainhydrochlorid soll nur von - oder unter der Aufsicht von - Ärzten angewendet werden, die in der Regionalanästhesie erfahren sind.

Erwachsene und Jugendliche älter als 12 Jahre

Dosierung

Die folgende Tabelle dient als Leitfaden für gebräuchliche Blockaden. Es soll die niedrigste Dosis angewendet werden, die eine wirksame Blockade hervorruft. Für die Festlegung der Dosis sind die Erfahrungen des Arztes sowie die Kenntnisse über den Allgemeinzustand des Patienten ausschlaggebend.

	Konz.	Volumen	Dosis ^(§)	Beginn	Dauer
	mg/ml	ml	mg	Minuten	Stunden
CHIRURGISCHE ANÄSTHESIE
Lumbale Epiduralanästhesie
Chirurgie	7,5 10	15-25 15-20	113-188 150-200	10-20 10-20	3-5 4-6
Kaiserschnitt	7,5	15-20	113-150 ⁽¹⁾	10-20	3-5
Thorakale Epiduralanästhesie
Blockade bei postoperativem Schmerz	7,5	5-15 (abhängig vom Injektions-ort)	38-113	10-20	n/a ⁽²⁾
Große Nervenblockaden ^(*)
Plexus-brachialis-Blockaden	7,5	30-40	225 300 ⁽³⁾	10-25	6-10
Feldblockaden (z. B. kleinere Nervenblockaden und Infiltration)	7,5	1-30	7,5-225	1-15	2-6
AKUTE SCHMERZTHERAPIE
Lumbale Epiduralanalgesie
Bolus	2	10-20	20-40	10-15	0,5-1,5
Intermittierende Injektionen (top-up) (z. B. Behandlung von Wehenschmerz)	2	10-15 (Minimum Intervall 30 Minuten)	20-30
Kontinuierliche Infusion, z. B. Wehenschmerz	2	6-10 ml/h	12-20 mg/h	n/a	n/a
Postoperative Analgesie	2	6-14 ml/h	12-28 mg/h	n/a	n/a
Thorakale Epiduralanalgesie
Kontinuierliche Infusion (postoperative Schmerzen)	2	6-14 ml/h	12-28 mg/h	n/a	n/a

Feldblockaden
(z. B. kleinere Nervenblockaden und Infiltration)	2	1-100	2,0-200	1-5	2-6
Periphere Nervenblockade (N.-femoralis-Blockade oder interskalenäre Blockade)
Kontinuierliche Infusion oder inter-mittierende Injektionen (z. B. Behandlung postoperativer Schmerzen)	2	5-10 ml/h	10-20 mg/h	n/a	n/a

(§) Die in der Tabelle angegebenen Dosierungen beziehen sich auf Ropivacainhydrochlorid und sind so festgelegt, dass eine wirksame Blockade erreicht wird. Sie sollten als Richtlinie zur Anwendung bei Erwachsenen betrachtet werden. Individuelle Abweichungen hinsichtlich Wirkungseintritt und Dauer der Blockade treten auf. Die Angaben in der Spalte „Dosis" geben die erwarteten durchschnittlichen Dosisbereiche von Ropivacainhydrochlorid an. Fachbücher sollten für spezifische Blockadetechniken und individuelle Patientenanforderungen konsultiert werden.

(*) Hinsichtlich der großen Nervenblockaden kann nur für die Plexus-brachialis-Blockade eine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Für andere große Nervenblockaden können geringere Dosen erforderlich sein. Es liegen bisher keine Erfahrungen für spezifische Dosisempfehlungen für andere Blockaden vor.

(1) Zunehmende Dosen sind anzuwenden, als Anfangsdosis ca. 100 mg innerhalb von

3-5 Minuten. Zwei zusätzliche Dosen, insgesamt 50 mg, können bei Bedarf verabreicht werden.

(2) n/a = nicht zutreffend

(3) Die Dosis für eine große Nervenblockade ist je nach Verabreichungsort und Patientenzustand anzupassen. Interskalenäre und supraklavikuläre Plexus-brachialis-Blockaden können - unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum - häufiger zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.4).

Im allgemeinen erfordert die Anästhesie für Operationen (z. B. epidurale Applikation) die höheren Konzentrationen und Dosen. Ropivacainhydrochlorid 10 mg/ml Injektionslösung wird für die Epiduralanästhesie empfohlen, wenn eine vollständige motorische Blockade für den chirurgischen Eingriff erforderlich ist. Zur Schmerztherapie (z. B. epidurale Applikation zur Beherrschung akuter Schmerzzustände) werden die niedrigeren Konzentrationen und Dosen empfohlen.

Art der Anwendung

Zur Vermeidung einer intravasalen Injektion wird eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion empfohlen. Wenn eine hohe Dosis injiziert werden soll, wird die vorherige Verabreichung einer Testdosis von 3 - 5 ml Lidocain mit Adrenalin empfohlen. Eine versehentliche intravaskuläre Injektion lässt sich an einer vorübergehenden Erhöhung der Herzfrequenz und eine unbeabsichtigte intrathekale Injektion durch Anzeichen einer Spinalblockade erkennen.

Eine Aspiration sollte vor und während der Applikation der Hauptdosis durchgeführt werden. Die Hauptdosis sollte langsam oder in steigenden Dosen mit einer Geschwindigkeit von 25 - 50 mg/min injiziert werden, wobei die vitalen Funktionen des Patienten unter dauerndem verbalen Kontakt streng zu überwachen sind. Beim Auftreten toxischer Symptome muss die Injektion sofort gestoppt werden.

Zur Epiduralanästhesie bei chirurgischen Eingriffen wurden Einzeldosen bis zu 250 mg Ropivacainhydrochlorid angewendet und gut vertragen.

Eine begrenzte Anzahl von Patienten erhielt zur Plexus-brachialis-Blockade eine Einzeldosis von 300 mg, die gut vertragen wurde.

Bei länger dauernden Blockaden, entweder durch kontinuierliche Infusion oder durch wiederholte Bolusinjektion, müssen die Risiken toxischer Plasmakonzen-trationen oder lokaler Nervenläsionen bedacht werden. Die bei Operationen und postoperativer Analgesie über einen Zeitraum von 24 Stunden kumulativ verabreichten Dosen von bis zu 675 mg Ropivacain wurden von Erwachsenen gut vertragen, ebenso wie die über einen Zeitraum von 72 Stunden postoperativ kontinuierlich über eine epidurale Infusion verabreichten Dosen von bis zu

28 mg/Stunde. Eine begrenzte Anzahl von Patienten erhielt höhere Dosen von bis zu 800 mg pro Tag, die mit relativ wenigen Nebenwirkungen verbunden waren.

Zur Behandlung postoperativer Schmerzen wird folgende Technik empfohlen:

Falls dies nicht schon präoperativ geschehen ist, wird via Epiduralkatheter mit Ropivacainhydrochlorid 7,5 mg/ml Injektionslösung eine Epiduralblockade eingeleitet. Die Analgesie wird mit einer Infusion von Ropivacainhydrochlorid 2 mg/ml aufrechterhalten. Infusionsgeschwindigkeiten von 6 - 14 ml/Stunde (12 - 28 mg) sichern bei mäßigen bis schweren postoperativen Schmerzen in den meisten Fällen eine ausreichende Analgesie mit nur geringer und nicht-progressiver motorischer Blockade. Die maximale Anwendungsdauer der Epiduralblockade ist 3 Tage. Der analgetische Effekt sollte engmaschig überprüft werden, damit bei geringem Restschmerz der Katheter baldmöglichst entfernt werden kann. Mit dieser Technik wird eine signifikante Reduktion des Bedarfs an Opioiden erreicht.

In klinischen Prüfungen wurde Ropivacainhydrochlorid 2 mg/ml als epidurale Infusion allein oder gemischt mit 1 - 4 µg/ml Fentanyl bis zu 72 Stunden zur Behandlung von postoperativen Schmerzen gegeben. Die Kombination von Ropivacainhydrochlorid und Fentanyl verbesserte die Schmerzlinderung, verursachte aber opioidtypische Nebenwirkungen. Die Kombination von Ropivacainhydrochlorid und Fentanyl wurde nur für Ropivacainhydrochlorid 2 mg/ml untersucht.

Bei länger dauernder peripherer Blockade, entweder durch kontinuierliche Infusion oder durch wiederholte Injektionen, ist das Risiko von toxischen Plasmakonzentrationen bzw. von lokalen Nervenläsionen zu bedenken. In klinischen Prüfungen wurde vor dem Eingriff eine femorale Nervenblockade mit 300 mg Ropivacainhydrochlorid 7,5 mg/ml und ein Interskalenusblock mit

225 mg Ropivacainhydrochlorid 7,5 mg/ml gesetzt. Die Schmerzfreiheit wurde anschließend mit Ropivacainhydrochlorid 2 mg/ml aufrechterhalten. Infusionsraten oder intermittierende Injektionen von 10-20 mg pro Stunde über 48 Stunden führten zu ausreichender Analgesie und wurden gut vertragen.

Konzentrationen über 7,5 mg/ml Ropivacainhydrochlorid sind für die Indikation Kaiserschnitt nicht dokumentiert.

Kinder im Alter von 0 bis einschließlich 12 Jahren

Dosierung

	Konz.	Volumen	Dosis ^(§)
	mg/ml	ml/kg	mg/kg
BEHANDLUNG AKUTER SCHMERZEN (intra- und postoperativ)
Einseitige kaudale Epiduralblockade
Blockade unterhalb von T12, bei Kindern mit einem Körpergewicht bis zu 25 kg	2	1	2
Kontinuierliche epidurale Infusion
bei Kindern mit einem Körpergewicht von bis zu 25 kg
0 BIS 6 MONATE
Bolus ^(a)	2	0,5-1	1-2
Infusion bis zu 72 Stunden	2	0,1 ml/kg/h	0,2 mg/kg/h

6 BIS 12 MONATE
Bolus ^(a)	2	0,5-1	1-2
Infusion bis zu 72 Stunden	2	0,2 ml/kg/h	0,4 mg/kg/h
1 BIS 12 JAHRE
Bolus ^(b)	2	1	2
Infusion bis zu 72 Stunden	2	0,2 ml/kg/h	0,4 mg/kg/h

(§) Die in der Tabelle angegebenen Dosierungen beziehen sich auf Ropivacainhydrochlorid und sollten als Richtlinie zur Anwendung bei Kindern betrachtet werden. Individuelle Schwankungen können vorkommen. Bei übergewichtigen Kindern ist oft eine schrittweise Dosisminderung notwendig, die auf dem Idealgewicht basieren sollte. Das Volumen für einen einseitigen kaudalen Epiduralblock und für eine epidurale Bolusinjektion sollte 25 ml pro Patient nicht überschreiten. Fachbücher sollten für spezifische Blockadetechniken und individuelle Patientenanforderungen konsultiert werden.

(a) Dosen im unteren Bereich des Dosisintervalls werden für thorakale Epiduralblockaden und Dosen im oberen Bereich für lumbale und kaudale Epiduralblockaden empfohlen.

(b) Empfohlen für lumbale Epiduralblockaden. Es ist sinnvoll, die Bolusgabe für eine thorakale Epiduralanalgesie zu reduzieren.

Art der Anwendung

Zur Vermeidung einer intravasalen Injektion wird eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion empfohlen. Die Vitalfunktionen des Patienten sollten während der Injektion eng überwacht werden. Falls toxische Symptome auftreten, muss die Injektion sofort gestoppt werden.

Eine einzelne kaudale Epiduralinjektion von Ropivacainhydrochlorid 2 mg/ml bewirkt bei der Mehrzahl der Patienten eine adäquate postoperative Analgesie unterhalb T12, wenn eine Dosis von 2 mg/kg in einem Volumen von 1 ml/kg verwendet wird. Um eine andersartige Ausbreitung der Nervenblockade zu erreichen, kann das Volumen der kaudalen Epiduralinjektion so angepasst werden, wie es in der Fachliteratur empfohlen wird. Bei Kindern ab 4 Jahren wurden Dosierungen bis zu 3 mg/kg bei einer Ropivacainkonzentration von

3 mg/ml untersucht. Allerdings treten bei dieser Konzentration vermehrt motorische Blockaden auf.

Die Fraktionierung der berechneten Dosis des Lokalanästhetikums wird bei jeder Anwendungsart empfohlen.

Die Anwendung von Ropivacain bei Frühgeborenen wurde nicht untersucht.

FI 4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile oder anderen Lokalanästhetika vom Amidtyp.

- Allgemeine Gegenanzeigen in Verbindung mit einer Epiduralanästhesie sollten unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum berücksichtigt werden.

- Intravenöse Regionalanästhesie.

- Parazervikalanästhesie in der Geburtshilfe.

- Hypovolämie.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Regionalanästhesien sollten ausschließlich in entsprechend eingerichteten Räumlichkeiten und durch entsprechendes Fachpersonal erfolgen. Ausrüstung und Arzneimittel für die Überwachung und eine notfallmäßige Wiederbelebung sind bereitzustellen. Patienten, bei denen eine große Blockade vorgenommen wird, sollten in einem optimalen Zustand sein und vor Beginn der Blockade einen intravenösen Zugang erhalten. Der verantwortliche Arzt sollte die erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen ergreifen, um eine intravasale Injektion zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2). Er sollte entsprechend ausgebildet sein und über ausreichende Kenntnisse bezüglich der Diagnose und Behandlung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und anderer Komplikationen wie z. B. einer unbeabsichtigten subarachnoidalen Injektion, die eine hohe Spinalblockade mit Apnoe und Hypotension verursachen kann, verfügen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9). Nach der Plexus-brachialis-Blockade und einem Epiduralblock traten Krämpfe vergleichsweise am häufigsten auf. Dies resultiert wahrscheinlich aus einer akzidentellen intravasalen Injektion oder einer schnellen Resorption vom Injektionsort.

Große periphere Nervenblockaden können implizieren, dass ein großes Volumen eines Lokalanästhetikums in stark vaskularisierten Regionen, oft in der Nähe großer Gefäße, angewendet wird. Dort besteht ein erhöhtes Risiko einer intravasalen Injektion und/oder einer schnellen systemischen Resorption, was zu hohen Plasmakonzentrationen führen kann.

Bestimmte lokalanästhetische Verfahren, wie z. B. Injektionen in der Kopf- und Halsregion, können - unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum - häufiger mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden sein. Es ist dafür zu sorgen, dass Injektionen in entzündete Bereiche vermieden werden.

Patienten in altersbedingt schlechtem Allgemeinzustand oder Patienten mit teilweisem oder vollständigem AV-Block, fortgeschrittener Lebererkrankung oder schwerer Nierenfunktionsstörung benötigen besondere Aufmerksamkeit, auch wenn bei diesen Patienten eine Regionalanästhesie besonders häufig angezeigt ist. Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron) behandelt werden, sind streng zu überwachen. Ein EKG-Monitoring sollte in Betracht gezogen werden, da sich kardiale Effekte addieren können.

Es gibt wenige Berichte über das Auftreten eines Herzstillstandes während der Anwendung von Ropivacain zur Epiduralanästhesie oder zur peripheren Nervenblockade vor allem nach einer unbeabsichtigten, versehentlichen intravasalen Injektion bei älteren Patienten und bei Patienten mit begleitender Herzerkrankung. In einigen Fällen war die Wiederbelebung schwierig. Bei einem Herzstillstand können längere Wiederbelebungsversuche erforderlich sein, um die Erfolgswahrscheinlichkeit zu erhöhen.

Ropivacain wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Bei wiederholter Verabreichung kann eine Verminderung der Dosis zur Anpassung an die verzögerte Ausscheidung erforderlich werden. Bei Anwendung von Einzeldosen oder bei Kurzzeitanwendung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Anpassung der Dosis im allgemeinen nicht erforderlich. Azidose und eine verminderte Plasmaproteinkonzentration, wie sie häufig bei Patienten mit chronischem Nierenversagen beobachtet werden, erhöhen möglicherweise die systemische Toxizität.

Patienten mit Hypovolämie können während einer Epiduralanästhesie unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum eine plötzliche und schwere Hypotonie entwickeln.

Eine längere Anwendung von Ropivacain sollte bei Patienten vermieden werden, die gleichzeitig mit starken CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin und Enoxacin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5 ).

Eine mögliche Kreuzallergie mit anderen Lokalanästhetika vom Amidtyp sollte in Betracht gezogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält 3 mg Natrium pro ml. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Kinder

Bei Neugeborenen kann besondere Vorsicht geboten sein, da die Stoffwechselwege noch nicht vollständig ausgereift sind. In klinischen Untersuchungen variierten die Plasmakonzentrationen von Ropivacain bei Neugeborenen stark. Möglicherweise ist daher das Risiko für eine systemische Toxizität in dieser Altersgruppe erhöht, insbesondere bei kontinuierlicher epiduraler Infusion. Die empfohlenen Dosierungsangaben bei Neugeborenen basieren auf begrenzten klinischen Daten. Ropivacain sollte bei diesen Patienten nur unter ständiger Beobachtung von systemischer Toxizität (z. B. Anzeichen von ZNS-Toxizität, EKG, Blutsauerstoffsättigungswert und lokaler Neurotoxizität (z. B. verlängerte Erholungsphase) angewendet werden. Aufgrund einer langsamen Ausscheidung von Ropivacain bei Neugeborenen sollten diese Kontrollen auch nach der Infusion fortgeführt werden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ropivacain sollte nur mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die andere Lokalanästhetika oder Arzneimittel erhalten, die strukturell mit Lokalanästhetika vom Amidtyp verwandt sind, z. B. bestimmte Antiarrhythmika wie Lidocain und Mexiletin, da sich die systemischen toxischen Wirkungen addieren. Die gleichzeitige Anwendung von Ropivacain und Allgemeinanästhetika oder Opioiden kann die jeweiligen (Neben-)Wirkungen verstärken. Es sind keine spezifischen Interaktionsstudien mit Ropivacain und Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron) durchgeführt worden, dennoch ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 ist an der Bildung von 3-Hydroxy-Ropivacain, dem Hauptmetaboliten, beteiligt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvoxamin, einem selektiven und wirksamen CYP1A2-Hemmer, war die Plasmaclearance von Ropivacain in vivoum bis zu 77 % vermindert. Somit können starke CYP1A2-Hemmer wie Fluvoxamin und Enoxacin, wenn sie während einer längeren Anwendung von Ropivacain gleichzeitig gegeben werden, zu Wechselwirkungen mit Ropivacain führen. Eine längere Anwendung von Ropivacain sollte bei Patienten, die begleitend mit starken CYP1A2-Hemmern behandelt werden, vermieden werden (siehe auch Abschnitt 4.4 ).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol, einem selektiven und wirksamen CYP3A4-Hemmer, wurde die Plasmaclearance von Ropivacain invivoum 15 % vermindert. Die Hemmung dieses Isoenzyms ist jedoch wahrscheinlich klinisch nicht relevant.

In vitroist Ropivacain ein kompetitiver Hemmer von CYP2D6, jedoch hemmt es dieses Isoenzym offensichtlich nicht bei den klinisch erreichten Plasmakonzentrationen.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Mit Ausnahme der epiduralen Anwendung in der Geburtshilfe gibt es keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Ropivacain in der Schwangerschaft. In tierexperimentellen Studien zeigten sich keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es gibt keine Untersuchungen beim Menschen zur Frage des Übertritts von Ropivacain in die Muttermilch.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Abhängig von der Dosis können Lokalanästhetika einen geringen Einfluss auf mentale Funktionen und die Koordination haben. Auch wenn sonst keine deutlichen Zeichen einer ZNS-Toxizität vorhanden sind, können die motorische Beweglichkeit und die Reaktionsfähigkeit vorübergehend vermindert sein.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Allgemein

Das Nebenwirkungsprofil von Ropivacain entspricht dem anderer lang wirksamer Lokalanästhetika vom Amidtyp. Die Nebenwirkungen müssen von den physiologischen Wirkungen der Nervenblockade selbst, z. B. einer Abnahme des Blutdrucks und einer Bradykardie während der spinalen / epiduralen Blockade, unterschieden werden.

Der Anteil an Patienten, bei dem Nebenwirkungen zu erwarten sind, schwankt mit der Art der Anwendung von Ropivacain. Systemische und lokale Nebenwirkungen von Ropivacain treten gewöhnlich wegen überhöhter Dosierung, schneller Resorption oder versehentlicher intravasaler Injektion auf. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen, Übelkeit und Hypotonie, sind während Anästhesie und Operationen generell sehr häufig. Es ist nicht möglich, die Reaktionen, die durch die klinische Situation verursacht werden, von solchen zu unterscheiden, die durch das Arzneimittel oder die Blockade hervorgerufen werden.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

sehr häufig ( 1/10)

häufig ( 1/100 bis < 1/10)

gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

sehr selten (< 1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Organklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des	Häufig	Parästhesie, Schwindel, Kopfschmerzen
Nervensystems	Gelegentlich	Symptome von ZNS-Toxizität (Krämpfe, Grand mal-Anfälle, epileptische Anfälle, Benommenheit, zirkumorale Parästhesie, Taubheit der Zunge, Hyperakusis, Tinnitus, Sehstörungen, Dysarthrie, Muskelzucken, Tremor)*, Hypästhesie
Herzerkrankungen	Häufig	Bradykardie, Tachykardie
	Selten	Herzstillstand, Herzrhythmusstörungen
Erkrankungen der Atem-wege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich	Dyspnoe
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Hypotonie ^(a)
	Häufig	Hypertonie
	Gelegentlich	Synkope
Erkrankungen des	Sehr häufig	Übelkeit
Gastrointestinaltrakts	Häufig	Erbrechen ^(b)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig	Harnretention
Allgemeine Erkrankungen	Häufig	Temperaturerhöhung, Rigor, Rückenschmerzen
und Beschwerden am	Gelegentlich	Absinken der Körpertemperatur
Verabreichungsort	Selten	allergische Reaktionen (anaphylaktische Reaktionen, angioneurotisches Ödem und Urtikaria)
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Angst

* Diese Symptome treten normalerweise aufgrund versehentlicher intravasaler Injektion, Überdosierung oder schneller Resorption auf (siehe Abschnitt 4.9).

(a) Eine Hypotonie kommt bei Kindern seltener vor (> 1/100).

(b) Erbrechen tritt bei Kindern häufiger auf (> 1/10).

Klassenbezogene Nebenwirkungen

Neurologische Komplikationen

Neuropathie und Verletzung des Rückenmarks (z. B. Arteria-spinalis-anterior-Syndrom, Arachnoiditis, Cauda equina-Syndrom) wurden mit der Regionalanästhesie in Zusammenhang gebracht und können in seltenen Fällen zu bleibenden Schäden führen. Diese Komplikationen sind unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum.

Totale spinale Blockade

Eine totale spinale Blockade kann auftreten, wenn eine epidurale Dosis versehentlich intrathekal angewendet wird.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

Akute systemische Toxizität

Systemische toxische Reaktionen betreffen in erster Linie das zentrale Nervensystem (ZNS) und das kardiovaskuläre System. Solche Reaktionen werden durch hohe Blutkonzentrationen eines Lokalanästhetikums verursacht, die bei einer (versehentlichen) intravaskulären Injektion, Überdosierung oder außergewöhnlich schneller Resorption aus stark vaskularisierten Regionen auftreten können (siehe auch Abschnitt 4.4). ZNS-Reaktionen sind bei allen Lokalanästhetika vom Amidtyp ähnlich, während kardiale Reaktionen sowohl quantitativ als auch qualitativ stärker von dem Wirkstoff abhängen.

Eine unbeabsichtigte intravaskuläre Injektion eines Lokalanästhetikums kann unmittelbar (innerhalb von Sekunden bis zu wenigen Minuten) systemische toxische Reaktionen verursachen. Bei einer Überdosierung können abhängig von der Injektionsstelle Spitzenplasmakonzentrationen erst ein bis zwei Stunden nach der Injektion erreicht werden. Zeichen von Toxizität können daher verzögert auftreten.

Bei Kindern können frühe Anzeichen der Toxizität des Lokalanästhetikums schwer erkennbar sein, wenn die Blockade während einer Allgemeinanästhesie vorgenommen wird.

Zentralnervensystem (ZNS)

Bei toxischen Wirkungen auf das ZNS können Stufen mit Symptomen und Anzeichen ansteigenden Schweregrades unterschieden werden. Anfänglich werden Symptome wie Seh- oder Hörstörungen, periorales Taubheitsgefühl, Schwindelgefühl, Benommenheit, Kribbeln und Parästhesien beobachtet. Dysarthrie, Rigor und Tremor sind schwerwiegender und können den Beginn von generalisierten Krämpfen andeuten. Solche Anzeichen dürfen nicht als ein neurotisches Verhalten missverstanden werden. Bewusstlosigkeit und Grand mal-Anfälle können folgen, die wenige Sekunden bis mehrere Minuten dauern können. Hypoxie und Hyperkapnie treten während der Konvulsionen durch die erhöhte Muskelaktivität zusammen mit Respirationsstörungen rasch auf. In schweren Fällen kann sogar eine Apnoe auftreten. Die respiratorische und metabolische Azidose verstärkt und verlängert die toxischen Wirkungen der Lokalanästhetika.

Nach Rückverteilung des Lokalanästhetikums aus dem ZNS und dem anschließenden Abbau und der Exkretion tritt dann eine Erholung ein. Wenn nicht große Mengen des Wirkstoffs injiziert wurden, kann sich der Zustand des Patienten rasch normalisieren.

Kardiovaskuläre Toxizität

Die Symptome der kardiovaskulären Toxizität sind schwerwiegender. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und sogar Herzstillstand können infolge hoher systemischer Konzentrationen des Lokalanästhetikums auftreten. Die i.v.-Infusion von Ropivacain bewirkte bei freiwilligen Probanden eine Verringerung der Reizleitung und Kontraktilität.

Toxischen Wirkungen auf das kardiovaskuläre System gehen im allgemeinen ZNS-Toxizitätssymptome voraus, es sei denn, der Patient erhält eine Allgemeinanästhesie oder ist durch Substanzen wie Benzodiazepine oder Barbiturate stark sediert.

Behandlung der akuten Toxizität

Ausrüstung und Arzneimittel für die Überwachung und eine notfallmäßige Wiederbelebung sollten unmittelbar zur Verfügung stehen. Wenn akute systemische Intoxikationserscheinungen auftreten, muss die Injektion des Lokalanästhetikums sofort gestoppt werden.

Im Fall von Krämpfen ist eine entsprechende Behandlung erforderlich. Die Behandlungsziele sind die Aufrechterhaltung der Sauerstoffversorgung, die Beseitigung der Krämpfe und die Unterstützung des Kreislaufs. Es muss Sauerstoff verabreicht und - wenn nötig - die Atmung unterstützt werden (Beatmungsmaske, Beatmungsbeutel). Wenn die Krämpfe nicht spontan innerhalb von 15 bis 20 Sekunden abklingen, muss ein Antikonvulsivum i.v. verabreicht werden. Thiopental-Natrium, 1 - 3 mg/kg, i.v. löst die Krämpfe rasch. Alternativ dazu kann Diazepam, 0,1 mg/kg, i.v. gegeben werden, auch wenn die Wirkung langsamer eintritt. Suxamethonium stoppt die Muskelkrämpfe rasch, aber der Patient benötigt eine kontrollierte Beatmung und tracheale Intubation.

Bei kardiovaskulärer Depression (Hypotonie, Bradykardie) soll Ephedrin

5-10 mg intravenös gegeben werden. Diese Behandlung ist, wenn notwendig, nach 2 - 3 Minuten zu wiederholen. Kindern sollten Ephedrindosen entsprechend ihrem Alter und Gewicht verabreicht werden.

Sollte ein Kreislaufstillstand eintreten, müssen umgehend kardiopulmonale Wiederbelebungsmaßnahmen ergriffen werden. Eine optimale Sauerstoffzufuhr, künstliche Beatmung, Kreislaufunterstützung und die Behandlung der Azidose sind lebenswichtig.

Bei Auftreten eines Herzstillstandes können längere Wiederbelebungsversuche erforderlich sein, um die kardiale Funktion wieder herzustellen.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Lokalanästhetika, Amide

ATC-Code: N01B B09

Ropivacain ist ein langwirksames Lokalanästhetikum vom Amidtyp mit sowohl anästhetischen als auch analgetischen Wirkungen. In hohen Dosen ruft es eine für chirurgische Eingriffe geeignete Anästhesie hervor, während es in niedrigeren Dosen sensorische Blockaden mit begrenzter und nicht-progressiver motorischer Blockade bewirkt.

Der Mechanismus beruht auf einer reversiblen Verminderung der Membranpermeabilität der Nervenfaser für Natriumionen. Als Folge davon vermindert sich die Depolarisationsgeschwindigkeit und die Reizschwelle wird erhöht. Dies führt schließlich zu einer lokalen Blockade der Nervenimpulse.

Besonders charakteristisch für Ropivacain ist die lange Wirkdauer. Latenzzeit und Wirkdauer der Lokalanästhesie hängen vom Applikationsort und der Dosis ab, werden aber durch die Zugabe eines Vasokonstriktors (z. B. Adrenalin) nicht beeinflußt. Weitere Informationen zu Latenzzeit und Wirkdauer von Ropivacain siehe Dosierungstabelle im Abschnitt „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung".

Gesunde Probanden vertrugen i.v.-Infusionen mit Ropivacain bei geringen Dosen gut und bei den maximal tolerierten Dosen traten die erwarteten

ZNS-Symptome auf. Die klinischen Erfahrungen mit diesem Arzneimittel deuten auf eine große therapeutische Breite hin, wenn es entsprechend den empfohlenen Dosierungen verwendet wird.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ropivacain hat ein Chiralitätszentrum und ist als reines S-(-)-Enantiomer verfügbar. Es ist gut fettlöslich. Alle Metaboliten haben lokalanästhetische Wirkung, jedoch mit beträchtlich geringerer Stärke und kürzerer Dauer als Ropivacain.

Die Plasmakonzentration von Ropivacain hängt von der Dosis, der Art der Anwendung und der Vaskularisierung des Gewebes an der Injektionsstelle ab. Ropivacain hat eine lineare Pharmakokinetik, die maximale Plasmakonzentration ist proportional zur Dosis.

Ropivacain wird vollständig und nach einem Zwei-Phasen-Modell aus dem Epiduralraum resorbiert. Die Halbwertszeiten für die schnelle und die langsame Phase des biphasischen Prozesses liegen bei Erwachsenen im Bereich von 14 Minuten bzw. 4 Stunden. Die langsame Resorption ist der limitierende Faktor der Elimination von Ropivacain, was erklärt, warum die gemessene terminale Halbwertszeit nach epiduraler Verabreichung länger ist als nach i.v.-Verabreichung.

Ropivacain hat eine mittlere Gesamtplasmaclearance von ca. 440 ml/min, eine renale Clearance von 1 ml/min, ein Verteilungsvolumen im Steady state von 47 l und eine terminale Halbwertszeit von 1,8 h nach i.v.-Verabreichung. Ropivacain hat ein mittleres hepatisches Extraktionsverhältnis von ca. 0,4. Es ist im Plasma hauptsächlich an 1-saures Glykoprotein (AAG) gebunden, der ungebundene Anteil beträgt ca. 6 %.

Bei kontinuierlicher epiduraler und interskalenärer Infusion wurde im Zusammenhang mit einem postoperativen Anstieg des 1-sauren Glykoproteins (AAG) ein Anstieg der Gesamtkonzentration im Plasma beobachtet.

Schwankungen der ungebundenen, d. h. pharmakologisch aktiven Fraktion waren sehr viel geringer als die der Gesamtplasmakonzentration.

Ropivacain besitzt ein mittleres bis geringes hepatisches Extraktionsverhältnis. Daher sollte seine Eliminationsgeschwindigkeit von der ungebundenen Plasmakonzentration abhängen. Ein postoperativer Anstieg des AAG verringert die ungebundene Fraktion aufgrund der zunehmenden Proteinbindung. Wie man in Studien bei Kindern und Erwachsenen gesehen hat, wird hierdurch wiederum die Gesamtclearance herabgesetzt, was zu einem Anstieg der Gesamtplasmakonzentration führt. Die Clearance der ungebundenen Anteile von Ropivacain bleibt unverändert, wie sich während postoperativer Infusionen anhand der stabilen Konzentrationen der ungebundenen Fraktion zeigen ließ. Systemische pharmakodynamische Effekte und Toxizität hängen demnach mit dem ungebundenen Anteil im Plasma zusammen.

Ropivacain überwindet die Plazentaschranke leicht, und es stellt sich schnell ein Gleichgewicht der ungebundenen Konzentration im Plasma ein. Das Ausmaß der Plasmaproteinbindung im Fetus ist geringer als bei der Mutter, was beim Fetus zu geringeren Gesamtplasmakonzentrationen führt als bei der Mutter.

Ropivacain wird extensiv metabolisiert, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung. Insgesamt werden nach i.v.-Verabreichung 86 % der Dosis über den Urin ausgeschieden, jedoch nur ca. 1 % als unveränderte Substanz. Der Hauptmetabolit ist das 3-Hydroxy-Ropivacain, wovon ca. 37 % über den Urin ausgeschieden werden, hauptsächlich in konjugierter Form. Die Urin-Ausscheidung von 4-Hydroxy-Ropivacain, dem N-dealkylierten Metaboliten (PPX) und dem 4-hydroxy-dealkylierten Metaboliten beträgt ca. 1 – 3 % der Dosis. Konjugiertes und unkonjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain treten nur in gerade nachweisbaren Konzentrationen im Plasma auf. Ein vergleichbares Spektrum an Metaboliten wurde bei Kindern über 1 Jahr gefunden.

Es gibt keinen Hinweis auf eine in-vivo-Razemisierung von Ropivacain.

Kinder

Die Pharmakokinetik von Ropivacain wurde in einer gepoolten PK Patientenanalyse mit Daten von 192 Kindern zwischen 0 und 12 Jahren untersucht. Die Clearance des ungebundenen Ropivacains und des PPX-Metaboliten sowie das Verteilungsvolumen von ungebundenem Ropivacain hängen bis zur vollständigen Ausreifung der Leberfunktion von Körpergewicht und Alter ab. Danach hängt die Clearance vorwiegend vom Körpergewicht ab. Dies ist anscheinend für die Clearance des ungebundenen Ropivacains mit

3 Jahren der Fall, für PPX bereits mit 1 Jahr und für das Verteilungsvolumen des ungebundenen Ropivacains mit 2 Jahren. Das Verteilungsvolumen des ungebundenen PPX ist nur vom Körpergewicht abhängig. PPX kann während der Epiduralinfusion kumulieren, da es eine längere Halbwertszeit und eine geringere Clearance besitzt.

Die Clearance des ungebundenen Ropivacains (Clu) erreichte bei Kindern über 6 Monate Werte die im für Erwachsene typischen Bereich lagen. Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Werte der Gesamt-Ropivacain-Clearance (CL) wurden nicht durch den postoperativen Anstieg des AAG beeinflusst.

Berechnungen der pharmakokinetischen Parameter aus der gepoolten pädiatrischen PK Analyse

Altersgruppe	Körper-gewicht ^(a)	Clu ^(b)	Vu ^(c)	CL ^(d)	t_1/2 ^(e)	t_1/2ppx ^(f)
	kg	(l/h/kg)	(l/kg)	(l/h/kg)	(h)	(h)
Neugeborene	3,27	2,40	21,86	0,096	6,3	43,3
1 Monat	4,29	3,60	25,94	0,143	5,0	25,7
6 Monate	7,85	8,03	41,71	0,320	3,6	14,5
1 Jahr	10,15	11,32	52,60	0,451	3,2	13,6
4 Jahre	16,69	15,91	65,24	0,633	2,8	15,1
10 Jahre	32,19	13,94	65,57	0,555	3,3	17,8

(a) Mittleres Körpergewicht der jeweiligen Altersgruppe gemäß WHO Datenbank

(b) Clearance des ungebundenen Ropivacains

(d) Gesamtclearance für Ropivacain

(e) Terminale Halbwertszeit von Ropivacain

(f) Terminale Halbwertszeit von PPX

Die nach einer einzelnen Kaudal-Blockade kalkulierten mittleren maximalen Plasmakonzentrationen der ungebundenen Fraktion (Cu_max) waren bei Neugeborenen höher und die Zeit bis Cu_max(t_max) erreicht war nahm mit zunehmendem Alter ab. Die kalkulierten mittleren ungebundenen Plasmakonzentrationen nach 72-stündiger kontinuierlicher epiduraler Infusion in den empfohlenen Dosierungen lagen bei Neugeborenen ebenfalls höher als bei Kleinkindern und Kindern (siehe auch Abschnitt 4.4 ).

Kalkulierte mittlere und beobachtete Bereiche von ungebundenem Cu_max
nach einmaliger Kaudal-Blockade

Altersgruppe	Dosis	Cu_max ^(a)	t_max ⁽²⁾	Cu_max ⁽³⁾
	(mg/kg)	(mg/l)	(h)	(mg/l)
0-1 Monat	2,00	0,0582	2,00	0,05-0,08 (n=5)
1-6 Monate	2,00	0,0375	1,50	0,02-0,09 (n=18)
6-12 Monate	2,00	0,0283	1,00	0,01-0,05 (n=9)
1-10 Jahre	2,00	0,0221	0,50	0,01-0,05 (n=60)

(a) Ungebundene maximale Plasmakonzentration

(b) Zeit bis die ungebundene maximale Plasmakonzentration erreicht ist

Im Alter von 6 Monaten, dem Zeitpunkt für eine Änderung der empfohlenen Dosierung zur kontinuierlichen epiduralen Infusion, erreicht die Clearance des ungebundenen Ropivacains 34 % und die Clearance des ungebundenen PPX 71 % des Wertes beim Erwachsenen. Im Vergleich zu älteren Kindern ist die systemische Verfügbarkeit bei Neugeborenen höher und bei Kindern zwischen 1 und 6 Monaten etwas höher, was mit der Unreife ihrer Leberfunktion zusammen hängt. Dies wird jedoch zum Teil dadurch kompensiert, dass bei Kleinkindern unter 6 Monaten für die kontinuierliche Infusion eine um 50 % reduzierte Dosierung empfohlen wird.

Eine auf den in der Patientenanalyse ermittelten PK Parametern und ihrer Varianz basierte Kalkulation für die Summe der Plasmakonzentrationen von ungebundenem Ropivacain und PPX zeigt, dass für eine einzelne Kaudal-Blockade die empfohlene Dosis in der jüngsten Altersgruppe um den Faktor 2,7 erhöht werden muss und bei den 1 bis 10-Jährigen um den Faktor 7,4. Dies ist notwendig, damit der obere Grenzwert des 90 %-Konfidenzintervalls den Grenzwert für eine systemische Toxizität erreicht. Die entsprechenden Faktoren für die kontinuierliche epidurale Infusion sind 1,8 bzw. 3,8.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach einfacher und wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Mutagenität und lokalen Verträglichkeit ließen sich keine Risiken für die Anwendung beim Menschen erkennen, abgesehen von den Risiken, die aufgrund des Wirkmechanismus bei hohen Dosen von Ropivacain erwartet werden können (z. B. ZNS-Symptome einschließlich Konvulsionen, Kardiotoxizität).

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure 3,6 % (E507)

Natriumhydroxid 4,0 % (E524) (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

FS 6.2 Inkompatibilitäten

In alkalischen Lösungen können Niederschläge auftreten, da Ropivacain bei einem pH > 7,0 schwer löslich ist.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

- Transparente Ampullen aus Polypropylen mit 10 ml Injektionslösung, in einer sterilen Kunststoff-Umhüllung, Packung mit 5 Ampullen

- Transparente Ampullen aus Polypropylen mit 20 ml Injektionslösung, in einer sterilen Kunststoff-Umhüllung, Packung mit 5 Ampullen

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Die Injektionslösung enthält kein Konservierungsmittel und ist zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Vor der Anwendung ist die Injektionslösung visuell zu überprüfen. Es dürfen nur klare Lösungen ohne Partikel verwendet werden.

Die Ampulle darf nicht erneut autoklaviert werden: wenn ein steriles Äußeres erforderlich ist, sollte das Behältnis mit der intakten sterilen Umhüllung verwendet werden.

Die Polypropylen-Ampullen sind geeignet für den Gebrauch mit Luerlock- und Luer-Spritzen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str.3

89079 Ulm

Postanschrift

ratiopharm GmbH

89070 Ulm

F5 8. Zulassungsnummer

71413.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

2323232- 2 -