Document: 29.10.2015   Fachinformation (deutsch) change

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• 29.10.2015   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

F achinformation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ropivacain-HCl-ratiopharm® 2 mg/ml Injektionslösung Ropivacain-HCl-ratiopharm® 7,5 mg/ml Injektionslösung Ropivacain-HCl-ratiopharm® 10 mg/ml Injektionslösung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ropivacain-HCl-ratiopharm® 2 mg/ml Injektionslösung 1 ml Injektionslösung enthält 2 mg Ropivacainhydrochlorid.

1 Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält 20 mg Ropivacainhydrochlorid.

1 Ampulle mit 20 ml Injektionslösung enthält 40 mg Ropivacainhydrochlorid.

Ropivacain-HCl-ratiopharm® 7,5 mg/ml Injektionslösung 1 ml Injektionslösung enthält 7,5 mg Ropivacainhydrochlorid.

1 Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält 75 mg Ropivacainhydrochlorid.

1 Ampulle mit 20 ml Injektionslösung enthält 150 mg Ropivacainhydrochlorid.

Ropivacain-HCl-ratiopharm® 10 mg/ml Injektionslösung 1 ml Injektionslösung enthält 10 mg Ropivacainhydrochlorid.

1 Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält 100 mg Ropivacainhydrochlorid. 1 Ampulle mit 20 ml Injektionslösung enthält 200 mg Ropivacainhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile: 1 ml Injektionslösung enthält 3 mg Natrium. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Sterile, klare und farblose, isotonische, wässrige Lösung mit einem pH-Wert zwischen 4,0 und 6,0.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ropivacain-HCl-ratiopharm® 7,5 mg/ml Injektionslösung Ropivacain-HCl-ratiopharm® 10 mg/ml Injektionslösung

ist bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren indiziert zur Anästhesie in der Chirurgie

-    Epiduralanästhesie für chirurgische Eingriffe einschließlich Kaiserschnitt

-    Plexusblockaden

-    Leitungs- und Infiltrationsanästhesie

Ropivacain-HCl-ratiopharm® 2 mg/ml Injektionslösung ist indiziert zur Behandlung akuter Schmerzzustände

Bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren:

•    kontinuierliche epidurale Infusion oder intermittierende Bolusverabreichung zur postoperativen und geburtshilflichen Analgesie

•    Leitungs- und Infiltrationsanästhesie

•    kontinuierliche periphere Nervenblockade durch kontinuierliche Infusion oder intermittierende Bolusinjektionen, z. B. zur Behandlung postoperativer Schmerzen

Bei Kleinkindern ab 1 Jahr und Kindern bis einschließlich 12 Jahren (intra- und postoperativ):

•    einzeitige und kontinuierliche periphere Nervenblockade

Bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern bis einschließlich 12 Jahren (intra- und postoperativ):

•    kaudale Epiduralblockade

•    kontinuierliche epidurale Infusion

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zur perineuralen und epiduralen Anwendung.

Ropivacainhydrochlorid soll nur von - oder unter der Aufsicht von - Ärzten angewendet werden, die in der Regionalanästhesie erfahren sind.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche älter als 12 Jahre:

Die folgende Tabelle dient als Leitfaden für gebräuchliche Blockaden. Es soll die kleinste Dosis angewendet werden, die eine wirksame Blockade hervorruft. Für die Festlegung der Dosis sind die Erfahrungen des Arztes sowie die Kenntnisse über den Allgemeinzustand des Patienten ausschlaggebend.

Tabelle 1: Erwachsene und Jugendliche älter als 12 Jahre

	Konz. mg/ml	Volumen ml	Dosis mg	Beginn Minute n	Dauer Stunden
CHIRURGISCHE ANÄSTHESIE
Lumbale Epiduralanästhesie
Chirurgie	7,5	15-25	113-188	10-20	3-5
	10,0	15-20	150-200	10-20	4-6
Kaiserschnitt	7,5	15-20	113-150(1)	10-20	3-5

Thorakale Epiduralanästhesie
Blockade bei postoperativem Schmerz	7,5	5-15 (abhängig vom Injektions ort)		38-113		10-20	n/z (2)
Plexusblockaden*
Plexus-brachialis-Blockaden	7,5	30-40		225-300(3)		10-25	6-10
Leitungs- und Infiltrationsanästhesie (z. B. kleinere Nervenblockaden und Infiltration)	7,5	1-30		7,5-225		1-15	2-6
AKUTE SCHMERZTHERAPIE
Lumbale Epiduralanalgesie
Bolus	2,0	10-20		20-40		10-15	0,5-1,5
Intermittierende Injektion (top-up) (z. B. Behandlung von Wehenschmerz)	2,0	10-15 (Minimum -Intervall 30 Min.)		20-30
Kontinuierliche epidurale Infusion, z. B. -    geburtshilfliche Analgesie -    postoperative Analgesie	2,0 2,0	6-10 ml/h 6-14 ml/h		12-20 mg/h 12-28 mg/h		n/z n/z	n/z n/z
Thorakale Epiduralanalgesie
Kontinuierliche Infusion (postoperative Schmerzen)	2,0	6-14 ml/h		12-28 mg/h		n/z	n/z
Leitungs- und Infiltrationsanästhesie
(z. B. kleinere Nervenblockaden und Infiltration)	2,0		1-100		2,0 200	1-5	2-6
Periphere Nervenblockade
(z. B. N.-femoralis-Blockade oder interskalenäre Blockade) Kontinuierliche Infusion oder intermittierende Injektionen (z. B. Behandlung postoperativer Schmerzen)	2,0		5-10 ml/h		10 20 mg/h	n/z	n/z
Die in der Tabelle angegebenen Dosierungen sind so festgelegt, dass eine wirksame Blockade erreicht wird. Sie sollten als Richtlinien zur Anwendung bei Erwachsenen betrachtet werden. Individuelle Abweichungen hinsichtlich Einsetzen und Dauer der Blockade treten auf. Die Angaben in der Spalte „Dosis" geben die erwarteten durchschnittlichen Dosisbereiche an. Hinsichtlich der Faktoren, die spezifische Blocktechniken betreffen, und für individuelle Patientenbedürfnisse sollte Fachliteratur konsultiert werden.
(*) Hinsichtlich der Plexusblockaden kann nur für die Plexus-brachialis-Blockade eine

Dosierungsempfehlung gegeben werden. Für andere Plexusblockaden können geringere Dosen erforderlich sein. Es liegen bisher keine Erfahrungen für spezifische Dosisempfehlungen für andere Blockaden vor.
(1)	Zunehmende Dosen sind anzuwenden, als Anfangsdosis ca. 100 mg (97,5 mg = 13 ml; 105 mg = 14 ml) innerhalb von 3-5 Minuten. Zwei zusätzliche Dosen, insgesamt 50 mg, können bei Bedarf verabreicht werden.
(2)	n/z = nicht zutreffend
(3)	Die Dosis für eine Plexusblockade ist je nach Verabreichungsort und Patientenzustand anzupassen. Interskalenäre und supraklavikuläre Plexus-brachialis-Blockaden können -unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum - zu einer größeren Häufigkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.4).

Im Allgemeinen erfordert die Anästhesie für chirurgische Eingriffe (z. B. epidurale Applikation) die Anwendung höherer Konzentrationen und Dosen. Zur Epiduralanästhesie wird Ropivacain 10 mg/ml empfohlen, da hier eine ausgeprägte motorische Blockade für die Operation erforderlich ist. Zur Schmerztherapie (z. B. epidurale Applikation zur Behandlung akuter Schmerzzustände) werden die niedrigeren Konzentrationen und Dosen empfohlen.

Anwendungshinweise

Zur Vermeidung einer intravasalen Injektion wird eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion empfohlen. Wenn eine hohe Dosis injiziert werden soll, wird die vorherige Verabreichung einer Testdosis von 3 - 5 ml Lidocain mit Adrenalin (Epinephrin) empfohlen. Eine versehentliche intravaskuläre Injektion lässt sich an einer vorübergehenden Erhöhung der Herzfrequenz und eine unbeabsichtigte intrathekale Injektion durch Anzeichen einer Spinalblockade erkennen.

Eine Aspiration sollte vor und während der Applikation der Hauptdosis durchgeführt werden. Die Hauptdosis sollte langsam oder in steigenden Dosen mit einer Geschwindigkeit von 25 - 50 mg/min injiziert werden, wobei die vitalen Funktionen des Patienten unter dauerndem verbalem Kontakt streng zu überwachen sind. Beim Auftreten toxischer Symptome muss die Injektion sofort gestoppt werden.

Zur Epiduralanästhesie bei chirurgischen Eingriffen wurden Einzeldosen bis zu 250 mg Ropivacain angewendet und gut vertragen.

Eine begrenzte Anzahl von Patienten erhielt zur Plexus-brachialis-Blockade eine Einzeldosis von 300 mg, die gut vertragen wurde.

Bei länger dauernden Blockaden, entweder durch kontinuierliche Infusion oder durch wiederholte Bolusinjektion, müssen die Risiken toxischer Plasmakonzentrationen oder lokaler Nervenläsionen bedacht werden. Die bei Operationen und postoperativer Analgesie über einen Zeitraum von 24 Stunden kumulativ verabreichten Dosen von bis zu 675 mg Ropivacain wurden von Erwachsenen gut vertragen, ebenso wie die über einen Zeitraum von 72 Stunden kontinuierlich über eine epidurale Infusion verabreichten Dosen von bis zu 28 mg/Stunde. Eine begrenzte Anzahl von Patienten erhielt höhere Dosen von bis zu 800 mg pro Tag, die mit relativ wenigen unerwünschten Wirkungen verbunden waren.

Zur Behandlung postoperativer Schmerzen wird folgende Technik empfohlen:

Falls dies nicht schon präoperativ geschehen ist, wird via Epiduralkatheter mit Ropivacainhydrochlorid 7,5 mg/ml Injektionslösung eine Epiduralanästhesie eingeleitet. Die Analgesie wird mit einer Infusion von Ropivacainhydrochlorid 2 mg/ml aufrechterhalten.

Infusionsgeschwindigkeiten von 6 - 14 ml/Stunde (12 - 28 mg) sichern bei mäßigen bis schweren postoperativen Schmerzen in den meisten Fällen eine ausreichende Analgesie mit nur geringer und nicht progressiver motorischer Blockade. Die maximale Anwendungsdauer der

Epiduralblockade beträgt 3 Tage. Der analgetische Effekt sollte engmaschig überwacht werden, damit bei geringem Restschmerz der Katheter baldmöglichst entfernt werden kann. Mit dieser Technik wird eine signifikante Reduktion des Bedarfes an Opioiden erreicht.

In klinischen Prüfungen wurde Ropivacainhydrochlorid 2 mg/ml als epidurale Infusion alleine oder gemischt mit 1 - 4 pg/ml Fentanyl bis zu 72 Stunden zur Behandlung von postoperativen Schmerzen gegeben. Die Kombination von Ropivacainhydrochlorid und Fentanyl verbesserte die Schmerzlinderung, verursachte aber opioid-typische Nebenwirkungen. Die Kombination von Ropivacainhydrochlorid und Fentanyl wurde nur für Ropivacainhydrochlorid 2 mg/ml untersucht.

Bei länger andauernden kontinuierlichen peripheren Nervenblockaden, entweder durch kontinuierliche Infusion oder wiederholte Injektionen, muss das Risiko von toxischen Plasmakonzentrationen bzw. von lokalen Nervenläsionen bedacht werden. In klinischen Prüfungen wurde vor dem Eingriff eine femorale Nervenblockade mit 300 mg Ropivacainhydrochlorid 7,5 mg/ml bzw. ein Interskalenusblock mit 225 mg Ropivacainhydrochlorid 7,5 mg/ml gesetzt. Die Schmerzfreiheit wurde anschließend mit Ropivacainhydrochlorid 2 mg/ml aufrechterhalten. Infusionsraten oder intermittierende Injektionen von 10 -20 mg pro Stunde über 48 Stunden führten zu ausreichender Analgesie und wurden gut vertragen.

Konzentrationen über 7,5 mg/ml Ropivacainhydrochlorid sind für die Indikation Kaiserschnitt nicht dokumentiert.

Kinder

Tabelle 2: Epiduralanästhesie

Kinder im Alter von 0 (Neugeborene, ohne Frühgeborene) bis einschließlich 12 Jahren

	Konz. mg/ml	Volumen ml/kg	Dosis mg/kg
BEHANDLUNG AKUTER SCHMERZEN (intra- und postoperativ)
Einzeitige Epiduralanästhesie Blockade unterhalb von T12, bei Kindern mit einem Körpergewicht bis zu 25 kg	2,0	1,0	2,0
Kontinuierliche epidurale Infusion Bei Kindern mit einem Körpergewicht von bis zu 25 kg
0 bis 6 Monate
Bolusa	2,0	0,5-1	1-2
Infusion bis zu 72 Stunden	2,0	0,1 ml/kg/h	0,2 mg/kg/h
6 bis 12 Monate
Bolus a	2,0	0,5-1	1-2
Infusion bis zu 72 Stunden	2,0	0,2 ml/kg/h	0,4 mg/kg/h
1 bis 12 Jahre
Bolus b	2,0	1	2
Infusion bis zu 72 Stunden	2,0	0,2 ml/kg/h	0,4 mg/kg/h
Die Dosierung in der Tabelle sollte als Richtlinie werden. Individuelle Schwankungen können vork	für die Anwendung bei Kindern betrachtet ommen. Bei übergewichtigen Kindern ist

Die Anwendung von Ropivacain 7,5 und 10 mg/ml bei Kindern kann mit toxischen systemischen und zentralen Nebenwirkungen verbunden sein. Die Anwendung geringerer Konzentrationen (Ropivacain 2 mg/ml und 5 mg/ml) sind für diese Patientengruppe geeigneter (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Ropivacain bei Frühgeborenen ist nicht belegt.

Periphere Nervenblockaden:

Kleinkinder ab 1 Jahr und Kinder bis einschließlich 12 Jahren

	Konz. mg/ml	Volumen ml/kg	Dosis mg/kg
BEHANDLUNG AKUTER SCHMERZEN (intra- und postoperativ)
Einzeitige Injektionen zur peripheren Nervenblockade (z. B. Ilioinguinalnerv-Blockade, Plexus-brachialis-Blockade, Fascia-iliaca-Kompartment-Blockade)	2,0	0,5-0,75	1,0-1,5
Multiple Blockaden	2,0	0,5-1,5	1,0-3,0
Kontinuierliche Infusion zur peripheren Nervenblockade Infusion bis zu 72 Stunden	2,0	0,1-0,3 ml/kg/h	0,2-0,6 mg/kg/h
Die Dosierung in der Tabelle sollte als Richtlinie für die Anwendung bei Kindern betrachtet werden. Individuelle Schwankungen können vorkommen. Bei übergewichtigen Kindern ist oft eine Dosisreduzierung notwendig. Die Dosierung sollte dann auf dem idealen Körpergewicht basieren. Hinsichtlich der Faktoren, die spezifische Blocktechniken betreffen, und für individuelle Patientenbedürfnisse sollten Fachbücher konsultiert werden.

Einzeitige Injektionen zur peripheren Nervenblockade (z. B. Ilioinguinalnerv-Blockade, Plexus-brachialis-Blockade, Fascia-iliaca-Kompartment-Blockade) sollten eine Dosierung von 2,5-3,0 mg/kg nicht überschreiten.

Die empfohlene Dosierung für die periphere Nervenblockade bei Kleinkindern und Kindern gibt Richtgrößen für Kinder ohne schwerwiegende Erkrankung an. Bei Kindern mit schwerwiegenden Erkrankungen werden eher konservative Dosierungen und eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Art der Anwendung

Zur Vermeidung einer intravasalen Injektion wird eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion empfohlen. Die Vitalfunktionen des Patienten sollten während der Injektion eng

überwacht werden. Falls toxische Symptome auftreten, muss die Injektion sofort gestoppt werden.

Eine einzelne kaudale Epiduralinjektion von Ropivacainhydrochlorid 2 mg/ml bewirkt bei der Mehrzahl der Patienten eine adäquate postoperative Analgesie unterhalb T12, wenn eine Dosis von 2 mg/kg in einem Volumen von 1 ml/kg verwendet wird. Um eine andersartige Ausbreitung der Nervenblockade zu erreichen, kann das Volumen der kaudalen Epiduralinjektion so angepasst werden, wie es in der Fachliteratur empfohlen wird. Bei Kindern ab 4 Jahren wurden Dosierungen bis zu 3 mg/kg bei einer Ropivacain-Konzentration von 3 mg/ml untersucht. Allerdings ist diese Konzentration vermehrt mit dem Auftreten motorischer Blockaden verbunden.

Die Fraktionierung der berechneten Dosis des Lokalanästhetikums wird bei jeder Anwendungsart empfohlen.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder andere Lokalanästhetika vom Amidtyp.

-    Allgemeine Gegenanzeigen in Verbindung mit einer Epiduralanästhesie sollten unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum berücksichtigt werden.

-    Intravenöse Regionalanästhesie.

-    Parazervikalanästhesie in der Geburtshilfe.

-    Hypovolämie.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Regionalanästhesien sollten ausschließlich in entsprechend eingerichteten Räumlichkeiten und durch entsprechendes Fachpersonal erfolgen. Ausrüstung und Arzneimittel für das Monitoring und für eine notfallmäßige Wiederbelebung müssen sofort verfügbar sein.

Patienten, bei denen eine große Blockade vorgenommen wird, sollten in einem bestmöglichen klinischen Zustand sein und vor Beginn der Blockade einen intravenösen Zugang erhalten.

Der verantwortliche Arzt sollte die erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen ergreifen, um eine intravasale Injektion zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2). Er sollte entsprechend ausgebildet sein und über ausreichende Kenntnisse bezüglich der Anzeichen und Behandlung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und anderer Komplikationen wie z. B. einer unbeabsichtigten subarachnoidalen Injektion, die eine hohe Spinalanästhesie mit Apnoe und Hypotonie verursachen kann, verfügen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9). Krämpfe traten am häufigsten nach der Plexus-brachialis-Blockade und der Epiduralanästhesie auf. Dies resultiert wahrscheinlich aus einer akzidentellen intravasalen Injektion oder einer zu schnellen Resorption vom Injektionsort.

Vorsicht ist erforderlich, um Injektionen in entzündete Gebiete zu vermeiden.

Herz-Kreislauf

Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron) behandelt werden, sind streng zu überwachen. Ein EKG-Monitoring sollte in Betracht gezogen werden, da sich kardiale Effekte addieren können.

In seltenen Fällen wurde über das Auftreten eines Herzstillstandes während der Anwendung von Ropivacain zur Epiduralanästhesie oder zur peripheren Nervenblockade vor allem nach einer unbeabsichtigten, versehentlichen intravasalen Injektion bei älteren Patienten und bei Patienten mit begleitender Herzerkrankung berichtet. In einigen Fällen war die Wiederbelebung schwierig. Bei einem Herzstillstand können längere Wiederbelebungsversuche erforderlich sein, um die Möglichkeit eines erfolgreichen Ausgangs verbessern.

Blockaden von Kopf und Hals

Bestimmte lokalanästhetische Verfahren, wie z. B. Injektionen in der Kopf- und Halsregion, können - unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum - mit einer erhöhten Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen verbunden sein. Es ist dafür zu sorgen, dass Injektionen in entzündete Bereiche vermieden werden.

Plexusblockaden

Plexusblockaden können implizieren, dass ein großes Volumen eines Lokalanästhetikums in stark vaskularisierten Regionen, oft in der Nähe großer Gefäße, angewendet wird. Dort besteht ein erhöhtes Risiko einer intravasalen Injektion und/oder einer schnellen systemischen Absorption, was zu hohen Plasmakonzentrationen führen kann.

Uberempfindlichkeit

Eine mögliche Kreuzallergie mit anderen Lokalanästhetika vom Amidtyp sollte in Betracht gezogen werden.

Hypovolämie

Patienten mit Hypovolämie können während einer Epiduralanästhesie unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum eine plötzliche und schwere Hypotonie entwickeln.

Patienten in schlechtem Allgemeinzustand

Patienten in altersbedingt schlechtem Allgemeinzustand oder mit anderen beeinträchtigenden Faktoren, wie teilweisem oder vollständigem AV-Block, fortgeschrittener Leber- oder Nierenfunktionsstörung benötigen besondere Aufmerksamkeit, auch wenn bei diesen Patienten eine Regionalanästhesie häufig angezeigt ist.

Patienten mit Funktionsstörung von Leber und Niere

Ropivacain wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Bei wiederholter Verabreichung kann eine Verminderung der Dosierung zur Anpassung an die verzögerte Ausscheidung erforderlich werden. Bei Anwendung von Einzeldosen oder bei Kurzzeitanwendung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Anpassung der Dosis im Allgemeinen nicht erforderlich. Azidose und verminderte Plasmaproteinkonzentrationen, wie sie häufig bei Patienten mit chronischem Nierenversagen beobachtet werden, erhöhen möglicherweise die systemische Toxizität.

Akute Porphyrie

Ropivacain Injektions- und Infusionslösung kann möglicherweise eine Porphyrie auslösen und sollte bei Patienten mit akuter Porphyrie nur angewendet werden, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht.

Entsprechende Vorsichtsmaßnahmen bei gefährdeten Patienten sollten gemäß Fachliteratur und/oder in Absprache mit einem Spezialisten erfolgen.

Chondrolyse

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die postoperativ intraartikuläre Dauerinfusionen von Lokalanästhetika (einschließlich Ropivacain) erhalten haben, über Chondrolyse berichtet. Bei der Mehrheit der berichteten Fälle war das Schultergelenk betroffen. Intraartikuläre Dauerinfusionen mit Ropivacain sollten vermieden werden, da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht erwiesen wurden.

Langzeitanwendung

Eine längere Anwendung von Ropivacain sollte bei Patienten vermieden werden, die gleichzeitig mit starken CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin und Enoxacin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder

Bei Neugeborenen kann besondere Vorsicht geboten sein, da die Stoffwechselfunktionen noch nicht vollständig ausgereift sind. In klinischen Untersuchungen variierten die Plasmakonzentrationen von Ropivacain bei Neugeborenen stark. Möglicherweise ist daher das Risiko für eine systemische Toxizität in dieser Altersgruppe erhöht, besonders bei kontinuierlicher epiduraler Infusion.

Die empfohlenen Dosierungen bei Neugeborenen basieren auf begrenzten klinischen Daten. Bei Anwendung von Ropivacain bei diesen Patienten ist eine ständige Beobachtung hinsichtlich systemischer Toxizität (z. B. Anzeichen von ZNS-Toxizität, EKG,

Blutsauerstoffsättigungswert) und lokalen neurotoxischen Ereignissen (z. B. verlängerte Erholungsphase) erforderlich. Aufgrund einer langsamen Ausscheidung von Ropivacain bei Neugeborenen sollten diese Kontrollen auch nach der Infusion fortgeführt werden.

•    Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ropivacain 7,5 mg/ml und 10 mg/ml ist für Kinder bis einschließlich 12 Jahren nicht belegt.

•    Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ropivacain 2 mg/ml zur Leitungs- und Infiltrationsanästhesie ist für Kinder unter 12 Jahren nicht belegt.

•    Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ropivacain 2 mg/ml zur peripheren Nervenblockade ist für Kleinkinder unter 1 Jahr nicht belegt.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 3 mg Natrium pro ml. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ropivacain sollte nur mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die andere Lokalanästhetika oder Arzneimittel erhalten, die strukturell mit Anästhetika vom Amidtyp verwandt sind, da sich die systemischen toxischen Wirkungen addieren. Dies trifft z. B. für bestimmte Antiarrhythmika wie z Lidocain und Mexiletin zu. Die gleichzeitige Anwendung von Ropivacain und Allgemeinanästhetika oder Opioiden kann die jeweiligen (Neben-)Wirkungen verstärken. Es sind keine spezifischen Interaktionsstudien mit Ropivacain und Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron) durchgeführt worden, dennoch ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Das Cytochrom P-450 (CYP)1A2 ist beteiligt an der Bildung von 3-Hydroxy-Ropivacain, dem Hauptmetaboliten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvoxamin, einem selektiven und wirksamen CYP1A2-Hemmer, war die Plasmaclearance von Ropivacain in vivo um bis zu 77 % vermindert. Somit können starke CYP1A2-Hemmer wie Fluvoxamin und Enoxacin, wenn sie während einer längeren Anwendung von Ropivacain gleichzeitig gegeben werden, Wechselwirkungen mit Ropivacain haben. Eine längere Anwendung von Ropivacain sollte bei Patienten, die begleitend mit starken CYP1A2-Hemmern behandelt werden, vermieden werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol, einem selektiven und wirksamen CYP3A4-Hemmer, wurde die Plasmaclearance von Ropivacain in vivo um 15 % vermindert. Die Hemmung dieses Isoenzyms ist jedoch wahrscheinlich klinisch nicht relevant.

In vitro ist Ropivacain ein kompetitiver Hemmer von CYP2D6, jedoch hemmt es dieses Isoenzym offensichtlich nicht bei klinisch erreichten Plasmakonzentrationen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Mit Ausnahme der epiduralen Anwendung in der Geburtshilfe gibt es keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Ropivacain in der Schwangerschaft beim Menschen. In tierexperimentellen Studien zeigten sich keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es gibt keine Daten bezüglich der Frage des Übertritts von Ropivacain in die Muttermilch beim Menschen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten vor. Abhängig von der Dosis kann jedoch ein geringer Einfluss auf psychische Funktionen und die Koordination erwartet werden. Auch wenn sonst keine deutlichen

Zeichen einer ZNS-Toxizität vorhanden sind, können die motorische Beweglichkeit und die Reaktionsfähigkeit vorübergehend vermindert sein.

4.8 Nebenwirkungen

Allgemein

Das Nebenwirkungsprofil von Ropivacain entspricht dem anderer lang wirksamer Lokalanästhetika vom Amidtyp. Die Nebenwirkungen müssen von den physiologischen Wirkungen der Nervenblockade selbst, z. B. einer Abnahme des Blutdrucks und einer Bradykardie während der Spinal-/Epiduralanästhesie, unterschieden werden.

Der Anteil an Patienten, bei dem Nebenwirkungen zu erwarten sind, schwankt mit der Art der Anwendung von Ropivacain. Systemische und lokale Nebenwirkungen von Ropivacain treten gewöhnlich wegen überhöhter Dosierung, schneller Resorption oder versehentlicher intravasaler Injektion auf. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen, Übelkeit und Hypotonie, sind während Anästhesie und Operationen generell sehr häufig. Es ist nicht möglich, die Reaktionen, die durch die klinische Situation verursacht werden, von solchen zu unterscheiden, die durch das Arzneimittel oder die Blockade hervorgerufen werden.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

sehr häufig    (>    1/10)

häufig    (>    1/100 bis <    1/10)

gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

selten    (>    1/10.000 bis <    1/1.000)

sehr selten    (<    1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Organklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Parästhesie, Schwindel, Kopfschmerzen
	Gelegentlich	ZNS-Toxizitätssymptome (Krämpfe, Grandmal-Anfälle, epileptische Anfälle,

		Benommenheit, zirkumorale Parästhesie, Taubheit der Zunge, Hyperakusis, Tinnitus, Sehstörungen, Dysarthrie, Muskelzucken, Tremor) , Hypästhesie
Herzerkrankungen	Häufig	Bradykardie, Tachykardie
	Selten	Herzstillstand, Herzrhythmusstörungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich	Dyspnoe
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Hypotonie (a)
	Häufig	Hypertonie
	Gelegentlich	Synkope
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Übelkeit
	Häufig	Erbrechen (b)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig	Harnretention
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Temperaturerhöhung, Rigor, Rückenschmerzen
	Gelegentlich	Absinken der Körpertemperatur
	Selten	allergische Reaktionen (anaphylaktische Reaktionen, angioneurotisches Ödem und Urtikaria)
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Angst

⁽*⁾ Diese Symptome treten normalerweise aufgrund versehentlicher intravasaler Injektion,

Überdosierung oder schneller Absorption auf (siehe Abschnitt 4.9).

^(a)    Eine Hypotonie kommt bei Kindern seltener vor (> 1/100).

^(b)    Erbrechen tritt bei Kindern häufiger auf (> 1/10).

Klassenbezogene Nebenwirkungen

Neurologische Komplikationen

Neuropathie und Verletzung des Rückenmarks (z. B. Arteria-spinalis-anterior-Syndrom, Arachnoiditis, Cauda equina Syndrom) wurden mit der Regionalanästhesie in Zusammenhang gebracht und können - unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum - in seltenen Fällen zu bleibenden Schäden führen.

Totale spinale Blockade

Eine totale spinale Blockade kann auftreten, wenn eine epidurale Dosis versehentlich intrathekal angewendet wird.

Akute systemische Toxizität

Systemische toxische Reaktionen betreffen in erster Linie das zentrale Nervensystem (ZNS) und das kardiovaskuläre System. Solche Reaktionen werden durch hohe Blutkonzentrationen eines Lokalanästhetikums verursacht, die bei einer (versehentlichen) intravasalen Injektion, Überdosierung oder außergewöhnlich schneller Absorption aus stark vaskularisierten Regionen auftreten können (siehe auch Abschnitt 4.4). ZNS-Reaktionen sind bei allen Lokalanästhetika vom Amidtyp ähnlich, während kardiale Reaktionen sowohl quantitativ als auch qualitativ stärker von dem Wirkstoff abhängen.

ZNS-Toxizität

Bei toxischen Wirkungen auf das ZNS können Stufen mit Symptomen ansteigenden Schweregrades unterschieden werden. Anfänglich werden Symptome wie Seh- oder Hörstörungen, periorales Taubheitsgefühl, Schwindelgefühl, Benommenheit, Kribbeln und Parästhesien beobachtet. Dysarthrie, Muskelsteifigkeit und Muskelzuckungen sind schwerwiegender und gehen einem Anfall von generalisierten Krämpfen voraus. Solche Anzeichen dürfen nicht als ein neurotisches Verhalten missverstanden werden. Bewusstlosigkeit und Grand-mal-Anfälle können folgen, die einige Sekunden bis mehrere Minuten dauern können. Hypoxie und Hyperkapnie treten zusammen mit Respirationsstörungen während der Konvulsionen durch die erhöhte Muskelaktivität rasch auf. In schweren Fällen kann sogar eine Apnoe auftreten. Die respiratorische und metabolische Azidose verstärkt und verlängert die toxischen Wirkungen der Lokalanästhetika.

Die Regeneration folgt auf die Rückverteilung des Lokalanästhetikums aus dem ZNS und der anschließenden Metabolisierung und Ausscheidung. Die Regeneration kann schnell erfolgen, es sei denn, es wurden große Mengen injiziert.

Kardiovaskuläre Toxizität

Die Symptome der kardiovaskulären Toxizität sind schwerwiegender. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und sogar Herzstillstand können infolge hoher systemischer Konzentrationen des Lokalanästhetikums auftreten. Die i.v.-Infusion von Ropivacain bewirkte bei freiwilligen Probanden eine Verringerung der Reizleitung und Kontraktilität.

Toxischen Wirkungen auf das kardiovaskuläre System gehen im Allgemeinen ZNS-Toxizitätssymptome voraus, es sei denn, der Patient erhält eine Allgemeinanästhesie oder ist durch Substanzen wie Benzodiazepine oder Barbiturate stark sediert.

Bei Kindern können frühe Anzeichen einer lokalen Toxizität des Anästhetikums schwer erkennbar sein, da sie ggf. nicht in der Lage sind, diese verbal adäquat auszudrücken (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kinder

Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern sind erwartungsgemäß mit denen bei Erwachsenen vergleichbar mit Ausnahme von Hypotonie, die bei Kindern weniger häufig (< 1 von 10) und Erbrechen, das bei Kindern häufiger (> 1 von 10) auftritt.

Bei Kindern können frühe Anzeichen einer lokalen Toxizität des Anästhetikums schwer erkennbar sein, da sie ggf. nicht in der Lage sind, diese verbal adäquat auszudrücken (siehe auch Abschnitt 4.4).

Behandlung von akuter systemischer Toxizität Siehe Abschnitt 4.9.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine unbeabsichtigte intravasale Injektion kann unmittelbar (innerhalb von Sekunden bis zu wenigen Minuten) systemische toxische Reaktionen verursachen. Bei einer Überdosierung werden abhängig von der Injektionsstelle Spitzenplasmakonzentrationen erst nach 1-2 Stunden nach der Injektion erreicht. Zeichen von Toxizität können daher verzögert auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Behandlung

Wenn Zeichen einer akuten systemischen Toxizität auftreten, muss die Verabreichung des Lokalanästhetikums sofort unterbrochen werden. Symptome, die das ZNS betreffen (Krämpfe, Depression des ZNS), müssen umgehend durch entsprechende Unterstützung der Atemwege/des Atmens und durch Verabreichung eines Antikonvulsivums behandelt werden.

Sollte ein Kreislaufstillstand eintreten, müssen umgehend kardiopulmonale Wiederbelebungsmaßnahmen ergriffen werden. Eine optimale Sauerstoffzufuhr, künstliche Beatmung und Kreislaufunterstützung sowie die Behandlung der Azidose sind lebenswichtig.

Bei einer Herz-Kreislauf-Depression (niedriger Blutdruck, Bradykardie) sollte eine angemessene Behandlung mit intravenösen Flüssigkeiten, vasopressorischen, chronotropen und/oder inotropen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden. Kindern sollten Dosen entsprechend ihrem Alter und Gewicht verabreicht werden.

Bei Auftreten eines Herzstillstandes können für einen erfolgreichen Ausgang längere Wiederbelebungsversuche erforderlich sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Lokalanästhetika, Amide ATC-Code: N01BB09

Ropivacain ist ein langwirksames Lokalanästhetikum vom Amidtyp mit sowohl anästhetischen als auch analgetischen Wirkungen. In hohen Dosen ruft es eine für chirurgische Eingriffe geeignete Anästhesie hervor, während es in niedrigeren Dosen sensorische Blockaden (Analgesie) mit begrenzter und nicht-progressiver motorischer Blockade bewirkt.

Der Mechanismus beruht auf einer reversiblen Verminderung der Membranpermeabilität der Nervenfaser für Natriumionen. Als Folge davon vermindert sich die Depolarisationsgeschwindigkeit und die Reizschwelle wird erhöht. Dies führt schließlich zu einer lokalen Blockade der Nervenimpulse.

Besonders charakteristisch für Ropivacain ist die lange Wirkdauer. Latenzzeit und Wirkdauer der Lokalanästhesie hängen vom Applikationsort ab. Durch Zugabe eines Vasokonstriktors (z.

B. Adrenalin[Epinephrin]) kann die Wirkdauer nicht verlängert werden. Weitere Informationen zu Latenzzeit und Wirkdauer von Ropivacain siehe Dosierungstabelle im Abschnitt „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“.

Gesunde Probanden vertrugen i.v.-Infusionen mit Ropivacain bei geringen Dosen sehr gut und bei den maximal tolerierten Dosen mit den erwarteten ZNS-Symptomen. Die klinischen Erfahrungen mit diesem Arzneimittel deuten auf eine große therapeutische Breite hin, wenn es entsprechend den empfohlenen Dosierungen verwendet wird.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Ropivacain hat ein chirales Zentrum und ist als reines S-(-)Enantiomer verfügbar. Es ist stark fettlöslich. Alle Metaboliten haben lokalanästhetische Wirkung, jedoch mit beträchtlich geringerer Stärke und kürzerer Dauer als Ropivacain.

Die Plasmakonzentration von Ropivacain hängt von der Dosis, der Art der Applikation und der Vaskularisierung des Gewebes der Injektionsstelle ab. Ropivacain hat eine lineare Pharmakokinetik und die maximale Plasmakonzentration ist proportional zur Dosis.

Ropivacain wird vollständig aus dem Epiduralraum resorbiert. Die Halbwertszeiten für die schnelle und die langsame Phase des biphasischen Prozesses liegen bei Erwachsenen im Bereich von 14 Minuten bzw. 4 Stunden. Die langsame Resorption ist der limitierende Faktor der Eliminierung von Ropivacain, was erklärt, warum die gemessene terminale Halbwertszeit nach epiduraler Verabreichung länger ist als nach i.v.-Verabreichung.

Bei Kindern verläuft die Resorption von Ropivacain aus dem Epiduralraum ebenfalls zweiphasig.

Ropivacain hat eine mittlere Gesamtplasmaclearance von 440 ml/min, eine renale Clearance von 1 ml/min, ein Verteilungsvolumen im Steady state von 47 l und eine terminale Halbwertszeit von 1,8 h nach i.v.-Verabreichung. Ropivacain hat ein mittleres hepatisches Extraktionsverhältnis von ca. 0,4. Es ist im Plasma hauptsächlich an aj-saures Glykoprotein (AAG) gebunden, der ungebundene Anteil beträgt ca. 6 %.

Bei kontinuierlicher epiduraler und interskalenärer Infusion wurde im Zusammenhang mit einem postoperativen Anstieg des a1-sauren Glykoproteins (AAG) ein Anstieg der Gesamtkonzentration im Plasma beobachtet.

Schwankungen der ungebundenen, d. h. pharmakologisch aktiven Fraktion waren sehr viel geringer als die der Gesamtplasmakonzentration.

Ropivacain besitzt ein mittleres bis geringe hepatische Eliminationsrate. Daher sollte seine Eliminationsgeschwindigkeit von der ungebundenen Plasmakonzentration abhängen. Ein postoperativer Anstieg des AAG verringert die ungebundene Fraktion aufgrund der zunehmenden Proteinbindung. Wie man in Studien bei Kindern und Erwachsenen gesehen hat, wird hierdurch wiederum die Gesamtclearance herabgesetzt, was zu einem Anstieg der Gesamtplasmakonzentration führt. Die Clearance der ungebundenen Anteile von Ropivacain bleibt unverändert, wie sich während postoperativer Infusionen anhand der stabilen Konzentrationen der ungebundenen Fraktion zeigen ließ. Pharmakodynamische Effekte und Toxizität hängen demnach mit dem ungebundenen Anteil im Plasma zusammen.

Ropivacain überwindet die Plazentaschranke leicht, und es stellt sich schnell ein Gleichgewicht der ungebundenen Konzentration im Plasma ein. Das Ausmaß der Plasmaproteinbindung im Fetus ist geringer als bei der Mutter, was beim Fetus zu geringeren Gesamtplasmakonzentrationen führt als bei der Mutter.

Ropivacain wird extensiv metabolisiert, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung. Insgesamt werden nach i.v.-Verabreichung 86 % der Dosis über den Urin ausgeschieden, jedoch nur ca. 1 % als unveränderte Substanz. Der Hauptmetabolit ist das 3-Hydroxy-Ropivacain (ca. 37 %) das hauptsächlich in konjugierter Form über den Urin ausgeschieden wird. Die Ausscheidung von 4-Hydroxy-Ropivacain, dem N-dealkylierten Metaboliten (PPX) und dem 4-hydroxy-dealkylierten Metaboliten beträgt ca. 1-3 % der Dosis. Konjugiertes und unkonjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain treten nur in gerade nachweisbaren Konzentrationen im Plasma auf.

Ein ähnliches Metabolitenmuster wurde bei Kindern älter als 1 Jahr festgestellt.

Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat wenig bis gar keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ropivacain. Die renale PPX-Clearance korreliert signifikant mit der Kreatinin-Clearance.

Das Fehlen der Korrelation zwischen der Gesamt-Exposition, die als AUC dargestellt wird, und der Kreatinin-Clearance deutet darauf hin, dass für die vollständige Elimination von PPX zusätzlich zur renalen Ausscheidung ein nicht renaler Eliminationsweg von Bedeutung ist. Einige Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können eine erhöhte PPX-Exposition aufweisen, die auf eine reduzierte nicht renale Elimination zurückzuführen ist. Aufgrund der reduzierten ZNS-Toxizität von PPX im Vergleich zu Ropivacain werden die klinischen Auswirkungen bei einer Kurzbehandlung als geringfügig angesehen. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine regelmäßige Dialysebehandlung bekommen, wurden nicht untersucht.

Es gibt keinen Hinweis auf eine In-v/vo-Razemisierung von Ropivacain.

Kinder

Die Pharmakokinetik von Ropivacain wurde in einer gepoolten PK Patientenanalyse mit Daten von 192 Kindern zwischen 0 und 12 Jahren untersucht. Die Clearance des ungebundenen Ropivacains und des PPX sowie das Verteilungsvolumen der ungebundenen Fraktion hängen bis zur vollständigen Ausreifung der Leberfunktion von Körpergewicht und Alter ab. Danach hängt die Clearance vorwiegend vom Körpergewicht ab. Der Reifungsprozess ist für die Clearance des ungebundenen Ropivacain offenbar mit 3 Jahren abgeschlossen, für die Clearance von PPX bereits mit 1 Jahr und für das Verteilungsvolumen der ungebundenen Fraktion von Ropivacain mit 2 Jahren. Das Verteilungsvolumen des ungebundenen PPX ist nur vom Körpergewicht abhängig. PPX kann während der Epiduralinfusion kumulieren, da es eine längere Halbwertszeit und eine geringere Clearance besitzt.

Die Clearance (Cl_u) des ungebundenen Ropivacains erreichte bei Kindern über 6 Monaten Werte die im für Erwachsene typischen Bereich lagen. Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Werte der totalen Clearance (CL) wurden nicht durch den postoperativen Anstieg des alpha-1-sauren Glykoproteins AAG beeinflusst.

Berechnungen der pharmakokinetischen Parameter aus der

Altersgrupp e	Körpergewi cht (a)	Clu (b)	Vu (c)	CL (d)	t (e) t1/2	t (f t1/2ppx
	kg	(l/h/kg)	(l/kg)	(l/h/kg)	(h)	(h)
Neugeborene	3,27	2,40	21,86	0,096	6,3	43,3
1 Monat	4,29	3,60	25,94	0,143	5,0	25,7
6 Monate	7,85	8,03	41,71	0,320	3,6	14,5
1 Jahr	10,15	11,32	52,60	0,451	3,2	13,6
4 Jahre	16,69	15,91	65,24	0,633	2,8	15,1
10 Jahre	32,19	13,94	65,57	0,555	3,3	17,8

(a)    Mittleres Körpergewicht der jeweiligen Altersgruppe gemäß WHO Datenbank

(b)    Clearance des ungebundenen Ropivacains

(c)    Verteilungsvolumen des ungebundenen Ropivacains

(d)    Totale Ropivacainclearance

(e)    Terminale Halbwertszeit von Ropivacain

(f)    Terminale Halbwertszeit von PPX

Die kalkulierten mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cumax) nach einer einzeitigen Kaudal-Blockade waren bei Neugeborenen höher und die Zeit, bis Cu_max (t_max) erreicht war, nahm mit zunehmendem Alter ab. Die kalkulierten mittleren ungebundenen Plasmakonzentrationen lagen nach 72-stündiger epiduraler Infusion in den empfohlenen

Dosierungen lagen bei Neugeborenen ebenfalls höher als bei Kleinkindern und Kindern (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kalkulierte mittlere und beobachtete Bereiche von ungebundenem Cu_max __nach einzeitiger Kaudal-Blockade_

Altersgruppe	Dosis	Cumax (a)	t (b) max	Cumax (c)
	(mg/kg)	(mg/l)	(h)	(mg/l)
0-1 Monat	2,00	0,0582	2,00	0,05-0,08 (n=5)
1-6 Monate	2,00	0,0375	1,50	0,02-0,09 (n=18)
6-12 Monate	2,00	0,0283	1,00	0,01-0,05 (n=9)
1-10 Jahre	2,00	0,0221	0,50	0,01-0,05 (n=60)

^(a)    Ungebundene maximale Plasmakonzentration

^(b)    Zeit bis die ungebundene maximale Plasmakonzentration erreicht ist

^(c)    Beobachtete und dosisangepasste ungebundene maximale Plasmakonzentration

Im Alter von 6 Monaten, dem Zeitpunkt für eine Änderung der empfohlenen Dosierung zur kontinuierlichen epiduralen Infusion, erreicht die Clearance des ungebundenen Ropivacains 34 % und die Clearance des ungebundenen PPX 71 % des Wertes beim Erwachsenen. Im Vergleich zu älteren Kindern ist die systemische Verfügbarkeit bei Neugeborenen und bei Kindern zwischen 1 und 6 Monaten höher, was mit der Unreife ihrer Leberfunktion zusammen hängt. Dies wird jedoch zum Teil dadurch kompensiert, dass bei Kleinkindern unter 6 Monaten für die kontinuierliche Infusion eine um 50 % reduzierte Dosierung empfohlen wird.

Eine auf den in der Patientenanalyse ermittelten PK-Parametern und ihrer Varianz basierte Kalkulation für die Plasmakonzentrationen von ungebundenem Ropivacain und PPX zeigt, dass für eine einzelne Kaudal-Blockade die empfohlene Dosis in der jüngsten Altersgruppe um den Faktor 2,7 gesteigert werden muss und bei den 1 bis 10-Jährigen um den Faktor 7,4. Dies ist notwendig, damit der obere Grenzwert des 90 %-Konfidenzintervalls den Grenzwert für eine systemische Toxizität erreicht. Die entsprechenden Faktoren für die kontinuierliche epidurale Infusion sind 1,8 bzw. 3,8.

Eine auf den in der Patientenanalyse ermittelten PK-Parametern und ihrer Varianz basierte Kalkulation für die Plasmakonzentrationen von ungebundenem Ropivacain und PPX zeigt, dass bei den 1- bis 12-Jährigen, die 3 mg/kg für eine einzelne periphere Blockade des Ilioinguinalnerves erhalten, die mittlere ungebundene Spitzenkonzentration nach 0,8 Std. 0,0347 mg/l beträgt. Dies entspricht einem Zehntel der Toxizitätsgrenze (0,34 mg/l). Das obere 90%-Konfidenzintervall für die maximale ungebundene Plasmakonzentration beträgt 0,074 mg/l.

Dies entspricht einem Fünftel der Toxizitätsgrenze. Ähnliche Werte ergeben sich für die kontinuierliche periphere Nervenblockade (0,6 mg/kg Ropivacain für 72 Stunden), der eine einzeitige periphere Nervenblockade mit 3 mg/kg vorausging. Hier beträgt die mittlere ungebundene Spitzenkonzentration 0,053 mg/l. Das obere 90%-Konfidenzintervall für die maximale ungebundene Spitzenkonzentration beträgt 0,088 mg/l. Dies entspricht einem Viertel der Toxizitätsgrenze.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den üblichen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach einfacher und wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Mutagenität und lokalen Verträglichkeit ließen sich keine Risiken für die Anwendung beim Menschen erkennen, abgesehen von den Risiken, die aufgrund des Wirkmechanismus bei hohen Dosen von Ropivacain erwartet werden können (z.

B. ZNS-Symptome einschließlich Konvulsionen, Kardiotoxizität).

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid Salzsäure 3,6 %

Natriumhydroxidlösung 4,0 % (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

In alkalischen Lösungen können Niederschläge auftreten, da Ropivacain bei einem pH > 7,0 schwer löslich ist.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Transparente Ampullen aus Polypropylen mit 10 ml Injektionslösung, in einer sterilen Kunststoff-Umhüllung, Packung mit 5 Ampullen.

Transparente Ampullen aus Polypropylen mit 20 ml Injektionslösung, in einer sterilen Kunststoff-Umhüllung, Packung mit 5 Ampullen.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Injektionslösung enthält kein Konservierungsmittel und ist zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Vor der Anwendung ist die Injektionslösung visuell zu überprüfen. Es dürfen nur klare Lösungen ohne Partikel verwendet werden.

Die Ampulle darf nicht erneut autoklaviert werden: wenn ein steriles Äußeres erforderlich ist, sollte das Behältnis mit der intakten sterilen Umhüllung verwendet werden.

Die Polypropylen-Ampullen sind geeignet für den Gebrauch mit Luerlock- und Luer-Spritzen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Ropivacain-HCl-ratiopharm® 2 mg/ml Injektionslösung 77234.00.00

Ropivacain-HCl-ratiopharm® 7,5 mg/ml Injektionslösung

77235.00. 00

Ropivacain-HCl-ratiopharm® 70 mg/ml Injektionslösung

77236.00. 00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Dezember 2009 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07.Oktober 2015

10.    STAND DER INFORMATION

Oktober 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG V erschreibungspflichtig

Ergänzende Hinweise für Fachkreise (anwendende Ärzte, Klinikpersonal etc.):

Bei den folgenden Hinweisen handelt es sich um zusätzliche, die Fachinformation ergänzende Angaben der ratiopharm GmbH, mit dem Ziel, die sichere Anwendung des Arzneimittels in der klinischen Praxis zu gewährleisten und das Schadensrisiko bei einen möglichen Fehlgebrauch von Ropivacain-HCl-ratiopharm® für den Patienten zu minimieren.

Die Hinweise sind Teil eines umfassenden Maßnahmenplans des pharmazeutischen Unternehmers und dienen der kontinuierlichen Verbesserung der Arzneimittelsicherheit für den Patienten.

WICHTIGE HINWEISE:

Bei der Anwendung von Ropivacain-HCl-ratiopharm® ist auf folgendes besonders zu achten:

Bei Überdosierung durch Resorption oder versehentlicher i.v.-Gabe kann es zu folgenden präkonvulsiven Warnzeichen kommen:

-    taubes Gefühl an Lippen & Zunge

-    metallischer Geschmack

-    Schwindelgefühl

-    Ohrklingeln

-    verwaschene Sprache

-    Muskelzittern

-    Nystagmus

-    Sehstörungen

-    bei extremer Überdosierung bis hin zum generalisierten Krampfanfall.

^ Therapie:    Hyperventilation, Sauerstoffgabe,

Sedierung mit Benzodiazepinen,

Antikonvulsivagabe, ggf. Intubation

Weiterhin können neben zerebralen Wirkungen auch toxische Kreislaufreaktionen bis hin zur Asystolie eintreten.

^ Therapie:    symptomatisch mit Vasopressoren, Adrenalin, Intubation

ausdauernde (!) cardiopulmonale Reanimation,

Besserung oft erst nach langer CPR-Dauer

Bei akzidenteller intrathekaler Gabe kommt es zu den Symptomen einer aufsteigenden Spinalanästhesie mit Sympathikolyse und folgenden Symptomen:

-    zunehmende arterielle Hypotonie

-    Dyspnoe

-    Koma

-    zentrale Apnoe

-    weite, lichtstarre Pupillen

-    im Extremfall bis zur Asystolie bei totaler Spinalanästhesie

^ Therapie:    symptomatisch mit Volumengabe und Katecholaminen,

ggf. ausdauernde (!) CPR, Intubation und Beatmung

In beiden Komplikationsformen ist bei adäquater und zeitgerechter symptomatischer Therapie mit einer Restitutio ad integrum zu rechnen.

Bei Auftreten toxischer Symptome: Injektion sofort stoppen!

Entsprechend eingerichtete Räumlichkeiten, ausgebildetes Personal und Ausstattung sowie Fähigkeiten zur notfallmäßigen Intubation und Wiederbelebung müssen bei Verwendung von Ropivacain-HCl-ratiopharm® -epidural und intrathekal - vorhanden sein. Ein i.v.-Zugang vor Beginn der Maßnahmen und das kontinuierliche Monitoring der Vitalfunktionen sind obligatorisch.

Darüber hinaus gelten die Empfehlungen aus der Fachinformation sowie die Leitlinien der jeweiligen Fachgesellschaften.

Besonderheiten bei Neugeborenen und Säuglingen :

-    PDK-Anlage erfolgt meist in Narkose ^ nach Injektion des Lokalanästhetikums muss das Kind speziell auf die oben genannten Komplikationen hin überwacht werden (EKG- und Pupillenkontrollen obligat!)

-    die Gefahr der wiederholten oder kontinuierlichen periduralen Lokalanästhetika-Gabe liegt in der Kumulation bis zum Erreichen toxischer Konzentrationen; besonders in der Neugeborenen- und Säuglingsperiode ist die Toxizität von Lokalanästhetika erhöht.

-    Bei Kaudalanästhesie mit akzidenteller intrathekaler Applikation ist nach ca. 5-15 Minuten mit einer totalen Spinalanästhesie zu rechnen, Dauer ca. 1-2 Stunden.

-    Zur Anwendung bei Frühgeborenen fehlen Daten aus entsprechenden systematisch angelegten klinischen Studien. Für dieses sensible Patientengut muss daher seitens des Anästhesisten ganz besonderes Augenmerk auf das Auftreten möglicher unerwünschter Arzneimittelwirkungen gelegt und bei entsprechenden Beobachtungen dem pharmazeutischen Unternehmer auf den dafür vorgesehenen Erfassungsbögen zeitnah Meldung gemacht werden.

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