Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Roxibeta 150; Filmtabletten; Roxithromycin 150 mg

Roxibeta 300; Filmtabletten; Roxithromycin 300 mg

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 150 mg / 300 mg Roxithromycin.

Sonstiger Bestandteil: Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Weiße, befilmte, runde, konvexe Tablette, Bruchkerbe auf der einen Seite und Prägung "R 150" bzw. “R 300” auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Infektionen, die durch Roxithromycin-empfindliche Erreger verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind. Dies sind insbesondere:

- Infektionen der oberen Atemwege, wie Infektionen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches (z.B. Tonsillitis, Pharyngitis, Sinusitis, Otitis media)

- Infektionen der Luftwege (z.B. Bronchitis, Pneumonie)

- Infektionen des Urogenitaltraktes (mit Ausnahme von Gonokokken-Infektionen)

- Infektionen der Haut

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Erwachsene nehmen morgens und abends je 1 Filmtablette Roxibeta 150 bzw. je 1/2 Filmtablette Roxibeta 300 (entsprechend 300 mg Roxithromycin/Tag) im Abstand von 12 h oder 2 Filmtabletten Roxibeta 150 bzw. 1 Filmtablette Roxibeta 300 als Einzeldosis täglich im Abstand von 24 h ein.

Kinder mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg erhalten wie Erwachsene eine Dosis von 2 x 150 mg Roxithromycin/Tag. Entsprechend morgens und abends je 1 Filmtablette Roxibeta 150 bzw. je 1/2 Filmtablette Roxibeta 300 im Abstand von 12 h.

Für Kinder unter 40 kg steht eine niedriger dosierte Form zur Verfügung.

Schwere Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Dosis zu halbieren, d.h. 1 Filmtablette Roxibeta 150 bzw. 1/2 Filmtablette Roxibeta 300 (entsprechend 150 mg Roxithromycin/Tag; siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung und Alter

Aufgrund von pharmakokinetischen Studien ist bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz und älteren Patienten keine Anpassung der Dosis nötig (siehe Abschnitt 4.4).

Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtabletten sind unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit eine Viertelstunde vor den Mahlzeiten einzunehmen.

Die Anwendungsdauer richtet sich nach dem klinischen und bakteriologischen Befund. Nach Abklingen der Krankheitszeichen soll die Behandlung noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.

Bei Streptokokken-Infektionen sollte die Therapiedauer nicht kürzer als 10 Tage sein, um Rückfälle bzw. Spätkomplikationen zu vermeiden. Das gleiche gilt für die Behandlung der Urethritis, der Cervicitis und der Cervicovaginitis.

Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Erfahrungen sollte Roxibeta jedoch nicht länger als 4 Wochen eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Makrolid-Antibiotika oder einen der sonstigen Bestandteile

- Gleichzeitige Gabe von Ergotamin- oder Dihydroergotamin-haltigen Präparaten (siehe Abschnitt 4.5).

- Gleichzeitige Therapie mit Substanzen wie Terfenadin, Astemizol, Cisaprid und Pimozid, die ventrikuläre Arrhythmien (Torsade de pointes, QT-Verlängerung) verursachen können (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

QT-Verlängerung

Im Falle einer bestehenden Hypokaliämie, gestörter atrioventrikulärer Überleitung, Arrhythmie oder bekannter QT-Verlängerung sollte Roxithromycin nur unter Vorsicht, unter engmaschiger EKG-Kontrolle und nach strenger Indikationsstellung gegeben werden.

Roxithromycin sollte bei gleichzeitiger Behandlung mit wirksamen CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Proteaseinhibitoren und Ketoconazol nur mit Vorsicht angewendet werden.

Myasthenia gravis

Wie bei anderen Makroliden bekannt, kann es unter Roxithromycin zu einer Verschlimmerung einer Myasthenia gravis kommen. Patienten mit einer Myasthenia gravis sollten bei Behandlung mit Roxithromycin darüber aufgeklärt werden, bei Verschlimmerung ihrer Symptome sofort einen Arzt aufzusuchen. Roxithromycin muss dann abgesetzt und unterstützende Maßnahmen entsprechend der medizinische Notwendigkeit müssen eingeleitet werden.

Gestörte Leberfunktion

Patienten mit gestörter Leberfunktion sollten Roxithromycin nicht erhalten. Ist der Einsatz dennoch erforderlich, sind die Leberwerte zu kontrollieren. Bei schweren Leberfunktionsstörungen ist die Dosis zu halbieren (siehe Abschnitt 4.2).

Hepatische Unverträglichkeit

Obwohl keine klinisch relevanten Veränderungen biochemischer Parameter im Zusammenhang mit der Roxithromycin-Behandlung festgestellt wurden, sollte nach längerer Therapiedauer auf ein Auftreten hepatischer Unverträglichkeiten, gegebenenfalls in Form von hepatischen und cholestatischen Reaktionen, geachtet werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sowie bei alten Patienten sind nach den vorliegenden pharmakokinetischen Untersuchungen Dosisanpassungen nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Die Halbwertszeit ist bei älteren Patienten (> 65 Jahre) verlängert, so dass die Plasmakonzentrationen im Steady State leicht erhöht sein können. Eine Dosisanpassung ist jedoch nicht nötig. Da Daten bei wiederholtem Auftreten fehlen, sollte die Leberfunktion überprüft werden (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder

Bei im Vergleich zur klinischen Anwendung 30-60-fach erhöhten Werten der freien Plasmakonzentration von Roxithromycin wurden in präklinischen Studien an jungen Tieren Abnormalitäten des Knochenwachstums gesehen.

Keine Veränderungen wurden bei im Vergleich zur therapeutischen Anwendung 10-15-fach erhöhten Werten der freien Plasmakonzentration beobachtet. Es wird daher empfohlen, die Dosis von 5 bis 8 mg pro kg Körpergewicht und Tag einzuhalten.

Resistenz

Es besteht Kreuzresistenz mit Erythromycin.

Wie bei jedem Antibiotikum kann durch Therapieverlängerung oder durch wiederholte Behandlung mit Roxithromycin die Entwicklung von resistenten Organismen oder von Mykosen gefördert werden.

Roxithromycin ist nicht zur Behandlung von schweren Infektionen geeignet, bei denen schnell hohe Blutkonzentrationen des Antibiotikums erreicht werden müssen.

Pharyngitis/Tonsillitis

Roxithromycin ist nicht Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der durch Streptococcus pyogenesverursachten Pharyngitis oder Tonsillitis. Bei dieser Behandlung sowie als Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin Behandlung der ersten Wahl.

Sinusitis

Roxithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der Sinusitis.

Akute Otitis media

Roxithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der akuten Otitis media.

Ambulant erworbene Pneumonie
Aufgrund des häufigen Auftretens einer Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegen Makrolide ist Roxithromycin nicht das Mittel der ersten Wahl bei ambulant erworbener Pneumonie und akuter Exazerbation einer chronischen Bronchitis.

Haut-und Weichteilinfektionen
Diese Infektionen werden meist durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenesverursacht. Beide Arten (insbesondere S. aureus) können resistent gegen Makrolide sein. In Fällen, in denen Beta-Laktam-Antibiotika nicht verwendet werden können (z.B. Allergie gegen Beta-Lactame) gilt Roxithromycin als eine alternative Behandlungsoption.

Pseudomembranöse Kolitis

Im Falle schwerer und persistierender Diarrhö besteht der Verdacht auf eine pseudomembranöse Kolitis. Es muss ein Abbrechen der Therapie erwogen werden. Antiperistaltika sind kontraindiziert.

Anaphylaktische Reaktionen

Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxis) muss die Behandlung sofort abgebrochen und die üblichen Notfallmaßnahmen, wie Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroiden, Sympathomimetika und ggf. Beatmung, eingeleitet werden.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Roxibeta nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mutterkornalkaloide (siehe Abschnitt 4.3)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Makroliden und Dihydroergotamin oder nicht hydrierten Mutterkornalkaloiden mit gefäßverengenden Eigenschaften kann es zu Durchblutungsstörungen, besonders an Fingern und Zehen, kommen. Eine gleichzeitige Einnahme von Roxithromycin ist daher zu vermeiden.

Theophyllin

Während der Therapie mit Roxithromycin kann die Elimination von Theophyllin vermindert sein, so dass Nebenwirkungen durch Theophyllin (Wirkungsverstärkung) auftreten können. Eine therapiebegleitende Überwachung der Theophyllin-Serumkonzentrationen wird empfohlen, wenn diese zu Beginn der Roxithromycin-Behandlung 15 mg/l oder mehr betragen.

Vitamin-K-Antagonisten

Bei Patienten, die mit Roxithromycin und Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden, ist in Einzelfällen eine Erhöhung der Prothrombinzeit beschrieben worden, die durch die Infektion erklärt werden kann. In pharmakologischen Studien wurde jedoch mit Warfarin keine Interaktion beobachtet.

Digoxin

Bei gleichzeitiger Einnahme von Roxithromycin und Digoxin ist - wie bei anderen Makroliden - in Einzelfällen eine Erhöhung der Resorption von Digoxin und der Digoxinkonzentrationen im Blut beobachtet worden (= indirekte Dosiserhöhung von Digoxin). Dies könnte zu Digoxin-bedingten Nebenwirkungen führen. Dies gilt auch für andere Herzglykoside.

Midazolam

Bei gleichzeitiger Anwendung von Roxithromycin und Midazolam kann die AUC erhöht und die Halbwertszeit von Midazolam verlängert sein. Deshalb könnte die Wirkung von Midazolam verstärkt und verlängert werden.

Disopyramid

In einer In-vitro-Studie wurde eine Verdrängung von Disopyramid durch Roxithromycin aus der Proteinbindung beobachtet. Dieses könnte bei gleichzeitiger Gabe von Roxithromycin und Disopyramid zu einer Erhöhung der Serumspiegel von Disopyramid führen.

Terfenadin (siehe Abschnitt 4.3)

Einige Makrolide zeigen eine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Terfenadin, die zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Terfenadin führt. Dies könnte zu schweren ventrikulären Arrhythmien wie z.B. Torsade de pointes führen. Obwohl solche Reaktionen mit Roxithromycin nicht beobachtet wurden und Studien an einer begrenzten Zahl von Probanden keinerlei pharmakokinetische Interaktion oder EKG-Veränderungen zeigten, wird die gleichzeitige Anwendung von Roxithromycin und Terfenadin nicht empfohlen.

Astemizol, Cisaprid, Pimozid (siehe Abschnitt 4.3)

Die gleichzeitige Gabe von Roxithromycin und Astemizol, Cisaprid und Pimozid kann zu einer Erhöhung der Serumkonzentration dieser Substanzen führen (= indirekte Dosiserhöhung) und ist wegen der möglichen Gefahr von Herzrhythmusstörungen durch diese Arzneimittel zu vermeiden.

CYP3A4-Hemmer (siehe Abschnitt 4.3)

Obwohl Roxithromycin ein relativ schwacher Cytochrom P450-Hemmer (CYP3A4) ist, kann diese Hemmung zu einer erhöhten Plasmakonzentration und verstärkten Nebenwirkungen von Arzneimitteln, die durch dieses Enzym metabolisiert werden, führen.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Behandlung von Roxithromycin und Ciclosporin kann es zu einem leichten Anstieg der Ciclosporin-Konzentration im Serum kommen. Eine Dosisanpassung ist aber im Allgemeinen nicht erforderlich.

Bromocriptin

Roxithromycin kann die AUC und Plasmakonzentrationen von Bromocriptin signifikant anheben, was mit einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen einhergeht.

Keine Wechselwirkungen bestehen mit:

- Antazida

- H₂-Rezeptorantagonisten

- Carbamazepin

- Warfarin.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Obwohl in entsprechenden Untersuchungen bei verschiedenen Tierspezies keine teratogenen oder fetotoxischen Effekte beobachtet wurden, sollte Roxithromycin in der Schwangerschaft bis zum Vorliegen ausreichender Erfahrung nicht eingenommen werden.

Stillzeit

Klinische Erfahrungen in der Stillzeit liegen nicht vor; nur sehr geringe Mengen Roxithromycin (weniger als 0,05 % der eingenommenen Dosis) werden in die Muttermilch ausgeschieden. Beim gestillten Säugling kann es zu Sensibilisierung sowie Irritation der Darmflora und Sprosspilzbesiedlung kommen. Deshalb sollte Roxithromycin während der Stillzeit nicht angewendet werden. Den stillenden Müttern wird eine alternative antibiotische Therapie oder ein Abstillen empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tritt Benommenheit auf, können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Häufig 1/100 bis <1/10	Gelegentlich 1/1.000 bis <1/100	Selten 1/10.000 bis <1/1.000	Sehr selten <1/10.000	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
		Candidiasis (z.B. oral, vulvovaginal)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
	Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems
	Überempfindlichkeitsreaktionen, v.a. der Haut und Schleimhaut, wie Erythem, Schwellung mit und ohne Pruritus, Purpura, Schwellung von Gesicht, Zunge und/oder Kehlkopf, Dyspnoe, anaphylaktischer Schock (siehe Abschnitt 4.4)
Psychiatrische Erkrankungen
		Agitation
Erkrankungen des Nervensystems
		Kopfschmerzen, Vertigo, Parästhesie, Konvulsionen	Dysgeusie, Dysosmie	Myasthenia gravis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
		Tinnitus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Nausea, Brechreiz und/oder Vomitus, Gastrodynie, Diarrhö	Obstipation, Flatulenz		Hämorrhagische Diarrhö	Dysbakterie. Pseudomembranöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallenerkrankungen
			Hepatitis mit Cholestase. Pankreatitis bei vorheriger oder gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für die diese Nebenwirkung beschrieben ist (nach Absetzen der Therapie reversibel)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
		Ekzeme	Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
		Asthenie, Malaise
Untersuchungen
	vorübergehender Anstieg der Transaminasen (SGOT, SGPT, g-GT), der alkalischen Phosphatase sowie des Bilirubins

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung: Magenspülung und symptomatische Behandlung.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Roxithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code: J01FA06

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Roxithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Roxithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Roxithromycin mit Azithromycin, Clarithromycin, bzw. Erythromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Roxithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Die Beurteilung der Ergebnisse erfolgt auf der Basis der Grenzwerte für Roxithromycin. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)-Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	0,5 mg/l	> 1 mg/l
Streptococcus pneumoniae	0,5 mg/l	> 1 mg/l
Haemophilus influenzae	1 mg/l	> 16 mg/l
Moraxella catarrhalis	0,5 mg/l	> 1 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Roxithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Roxithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2011):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae ° $

Moraxella catarrhalis °

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis °

Chlamydophila pneumoniae °

Chlamydophila psittaci °

Legionella pneumophila °

Mycoplasma pneumoniae

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +

Streptococcus pneumoniae

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma hominis

Die angegebenen Kategorisierungen basieren teilweise auf Daten zu Erythromycin.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe von 1 Filmtablette à 150 mg Roxithromycin zeigte sich bei Probanden eine rasche Wirkstoffaufnahme. Roxithromycin ist 15 Minuten nach Verabreichung im Serum nachweisbar, maximale Blutspiegel werden nach etwa 2 Stunden erreicht. Daraus ließen sich bei erwachsenen Probanden folgende Werte ermitteln:

- durchschnittliche maximale Plasmakonzentration 6,6 mg/l (Bereich 5,4 - 7,9 mg/l)

- durchschnittliche Plasmakonzentration 12 Std. nach oraler Gabe: 1,8 mg/l

Roxithromycin zeigt keine dosislineare Kinetik.

Mehrfachgabe beim Erwachsenen

Nach Gabe von 2 Filmtabletten á 150 mg Roxithromycin im Abstand von 12 Stunden ließen sich für 24 Std. wirksame Plasmakonzentrationen gegenüber empfindlichen Erregern erreichen.

Nach wiederholter Gabe im 12-stündigen Intervall kommt es innerhalb von 2-4 Tagen zu einem Steady State (d. h. zwischen der 4. und 8. Dosis).

Die dabei gemessenen mittleren Wirkstoffkonzentrationen waren:

- maximale Plasmakonzentration 9,3 mg/l

- minimale Plasmakonzentration 3,6 mg/l

(kurz vor der im 12-stündigen Intervall erfolgenden nächsten Einnahme).

Nach Gabe von 300 mg Roxithromycin im Abstand von 24 Stunden über 11 Tage beträgt C_max10,9 mg/l. Dieser Wert ist niedriger als erwartet, da Roxithromycin keine dosislineare Kinetik zeigt. Im Steady State beträgt die Restkonzentration nach 24 Stunden 1,7 mg/l.

Pharmakokinetik in besonderen Patientengruppen

Ältere Patienten

Nach Einzelgabe von 300 mg Roxithromycin wird der maximale Plasmaspiegel nach ca. 1,5 Stunden erreicht und beträgt im Durchschnitt 17,8 mg/l.

Der Unterschied zu einer linearen Kinetik ist bei älteren Patienten ausgeprägter. Daher ist der Anstieg der Plasmakonzentration nach wiederholter Verabreichung niedriger als erwartet.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Nach Einzelgabe von 300 mg Roxithromycin wird der maximale Plasmaspiegel nach 2,2 Stunden erreicht und beträgt 10,2 mg/l. Nach 24 Stunden beträgt der Plasmaspiegel noch 3,4 mg/l.

Gewebekonzentrationen bei Erwachsenen:

Die Verteilung in Geweben ist gut. Drei Filmtabletten á 150 mg Roxithromycin in Intervallen von 12 Stunden verabreicht, ergaben folgende mittlere Gewebekonzentrationen beim Erwachsenen:

Konzentrationen (mg/kg KG) Lunge Tonsillen Prostata

6 Std. nach der letzten Einnahme 5,6 2,6 2,8

12 Std. nach der letzten Einnahme 3,7 1,7 2,4

Bei Untersuchungen zu Penetration in Tränen-, Speichel- und Pleuraflüssigkeit erreichte Roxithromycin eine doppelt so hohe Konzentration in der Tränenflüssigkeit wie im Serum, die Speichelkonzentration war nur minimal. In der Pleuraflüssigkeit wurden Konzentrationen von 40 % der korrespondierenden Serumkonzentration gemessen.

Proteinbindung

Die Serumproteinbindung erfolgt konzentrationsabhängig im Wesentlichen an saures a-1-Glykoprotein. Im Konzentrationsbereich 0,84 - 4,2 mg/l liegt sie zwischen 96,4 und 93,3 %, bei einer Serumkonzentration von 8,4 mg/l liegt sie bei 86,6 % und bei einer Konzentration von 12,6 mg/l bei 73,4 %.

Metabolismus

Roxithromycin wird nur zu einem geringen Anteil metabolisiert. Im Plasma wurde nur unveränderte Muttersubstanz nachgewiesen. Im Urin entfielen 50 % der ausgeschiedenen Radioaktivität auf die Muttersubstanz; außerdem wurden 3 Metaboliten identifiziert. Der Hauptmetabolit (Descladinose-Derivat) zu etwa 20 %, die beiden Nebenmetaboliten (N-Monodemethyl-, N-Didemethyl-Derivate) zusammen zu etwa 5 %. In den Faeces war das Metabolitenmuster ähnlich wie im Urin.

Exkretion

Roxithromycin wird größtenteils mit den Faeces ausgeschieden. Im Urin erscheinen innerhalb von 72 Stunden ca. 12 % einer 150-mg-Dosis.

Cl_tot = 3,63 ± 0,49 ml/min

Cl_nonrenalis = 3,24 ± 0,59 ml/min

Die renale Clearance ist sowohl dosis- als auch zeitabhängig.

Serumhalbwertszeit

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beim Erwachsenen nach einer 150-mg-Dosis beträgt ca. 8,3 - 10,5 Stunden.

Die Halbwertszeit scheint dosisabhängig zu sein.

Bei alten Patienten ist die Halbwertszeit verdoppelt (26 - 27 h), die AUC scheint jedoch nicht verändert zu sein. Bei niereninsuffizienten Patienten liegt die Eliminationshalbwertszeit bei 16 Stunden. Bei schwerer Leberinsuffizienz verlängert sich nach oraler Gabe von 150 mg Roxithromycin die Eliminationshalbwertszeit auf bis zu 25 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Nach einer Roxithromycin-Exposition kann es - wie auch bei anderen Vertretern aus der Gruppe der Makrolide - zu einer QT-Verlängerung kommen.

Die Toxizität bei einmaliger Verabreichung wurde an Maus, Ratte und Hund bestimmt. Roxithromycin zeigte hier eine geringe Toxizität: Die LD₅₀-Werte lagen bei oraler Verabreichung für die Maus in der Größenordnung von 0,75 g/kg KG und für die Ratte zwischen 1,0 (männliche Tiere) und 1,7 (weibliche Tiere) g/kg KG. Beim Hund wirkte die sehr hohe orale Einmaldosis von 2 g/kg KG nicht toxisch.

Chronische Toxizität

Die chronische Toxizität von Roxithromycin wurde an der Ratte, dem Hund und dem Affen untersucht, da der Metabolismus der Substanz bei diesen Spezies dem beim Menschen vergleichbar ist; darüber hinaus ähneln die Halbwertszeiten von Roxithromycin bei Hund und Affe der beim Menschen.

Bei der Ratte führte die orale Gabe von 400 mg Roxithromycin/kg KG über einen Zeitraum von einem Monat zu toxischen Effekten an der Leber, den männlichen Sexualorganen, dem endokrinen Pankreas, den Zähnen und den Knochen; die Dosis von 100 mg/kg KG war ohne Effekt. Studien zum Calciummetabolismus zeigten, dass die Behandlung mit 400 mg/kg KG zu einer negativen Calciumbalance im Knochen führte, insbesondere wegen einer Abnahme der intestinalen Calciumabsorption.

Bei Hunden führten 180 mg Roxithromycin/kg KG, über einen Zeitraum von einem Monat verabfolgt, zu toxischen Wirkungen an Leber und männlichen Gonaden; 100 mg/kg KG, nicht jedoch 60 mg/kg KG, für sechs Monate verabfolgt, führten zu Veränderungen am Pankreas, hauptsächlich im exokrinen Bereich. Beim jungen Hund führte die Gabe von 60 mg/kg KG zu Veränderungen der chondralen Ossifikation ab dem sechsten Tag; es wurden jedoch keine Veränderungen nach einer Gabe von 30 mg/kg KG gesehen, die während 30 Tagen verabfolgt waren.

Beim Affen zeigte die einmonatige Gabe von 400 mg Roxithromycin/kg KG eine Lebertoxizität. Beim jungen Affen führte die gleiche Dosis, über den gleichen Zeitraum verabfolgt, zu mäßigen histologischen Veränderungen der femoralen Wachstumsplatte, während 100 mg/kg KG keinen Effekt zeigten.

Bei im Vergleich zur klinischen Anwendung 30-60-fach erhöhten Werten der freien Plasmakonzentration von Roxithromycin wurden in präklinischen Studien an jungen Tieren Abnormalitäten des Knochenwachstums gesehen.

Keine Veränderungen wurden bei im Vergleich zur therapeutischen Anwendung 10-15-fach erhöhten Werten der freien Plasmakonzentration beobachtet.

Diese Wirkungen sind auch mit anderen Substanzen der Erythromycin-Familie beobachtet worden.

Teratologie

Teratologische Untersuchungen wurden bei Maus, Ratte und Kaninchen durchgeführt, Fertilitätsstudien und Peri-postnatal-Studien an der Ratte. Dosen bis zu 180 mg/kg KG haben die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten und ihrer Nachkommen nicht beeinträchtigt. Roxithromycin zeigte weder beim Kaninchen noch bei Ratte und Maus in den Höchstdosen von 135, 200 und 400 mg/kg KG teratogene Wirkungen. Die Gabe von 400 mg/kg KG erwies sich bei der Ratte als muttertoxisch, was zu erhöhten fetalen Verlusten nach Implantation und zur Verringerung der Fetusgewichte führte. Die Prä- und Postnatalentwicklung wurde bei 180 mg/kg KG nicht beeinflusst. Roxithromycin durchdringt die Plazenta und erreicht im Fetus ca. 25 % der mütterlichen Serumkonzentration.

Mutagenität

Auf eventuelle mutagene Eigenschaften wurde Roxithromycin im Rahmen von In-vitro-Tests (Genmutationstest an Saccharomyces cerevisiae und Mauslymphomzellen, Metaphase-Chromosomenaberrationstest an Humanlymphozyten, DNA-repair-Test an He-La-Zellkulturen) und invivo(Mikronukleustest nach oraler Behandlung an der Maus) untersucht. In keinem dieser Tests konnten Hinweise auf mutagene Wirkungen festgestellt werden

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

mikrokristalline Cellulose

Povidon K 30

Croscarmellose-Natrium

gefälltes Siliciumdioxid

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Macrogol 4000

Poloxamer 188

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/PVC-Blisterpackungen

Roxibeta 150: 10, 20 Filmtabletten

Roxibeta 300: 7, 10, 14 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

betapharm

Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Telefon 08 21/74 88 10

Telefax 08 21/74 88 120

e-mail info@betapharm.de

Unsere Service-Nummern für Sie:

Telefon 08 00/74 88 100

Telefax 08 00/74 88 120

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Roxibeta 150: 48751.00.00

Roxibeta 300: 49395.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

19.12.2001

10. STAND DER INFORMATION

März 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig