Fachinformation

RYTMO-PUREN^®150

RYTMO-PUREN^®300

RYTMO-PUREN^®150

Wirkstoff: Propafenonhydrochlorid 150 mg

RYTMO-PUREN^®300

Wirkstoff: Propafenonhydrochlorid 300 mg

Verschreibungspflichtig

Antiarrhythmikum Klasse Ic nach Vaughan Williams

RYTMO-PUREN^®150:

1 Filmtablette enthält 150 mg Propafenonhydrochlorid.

RYTMO-PUREN^®300:

1 Filmtablette enthält 300 mg Propafenonhydrochlorid.

Maisstärke; Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz; Copovidon; Magnesiumstearat (Ph.Eur.); Hypromellose; Talkum; Macrogol 6000; Natriumdodecylsulfat; Titandioxid (E 171).

Symptomatische und behandlungsbedürftige tachykarde supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen (Herzrhythmusstörungen mit beschleunigter Herzschlagfolge, die von oberhalb der Herzkammern gelegenen Abschnitten des Herzens ausgehen), wie z. B.:

• AV-junktionale Tachykardien (beschleunigte Herzschlagfolge infolge von kreisenden Erregungsleitungsstörungen im Übergangsbereich von Herzvorhof und Herzkammern)

• supraventrikuläre Tachykardien bei WPW-Syndrom (anfallsweise auftretende beschleunigte Herzschlagfolge durch beschleunigte Erregungsleitung zwischen Herzvorhof und Herzkammer) oder

• paroxysmales Vorhofflimmern (anfallsweise auftretende arrhythmische Herzschlagfolge infolge einer krankhaft erhöhten Vorhoferregung).

Schwerwiegend symptomatische ventrikuläre tachykarde Herzrhythmusstörungen (beschleunigte Herzschlagfolge in den Herzkammern), wenn diese nach Beurteilung des Arztes lebensbedrohend sind.

Propafenon darf nicht angewendet werden:

• bei manifester Herzinsuffizienz

• bei kardiogenem Schock, außer wenn dieser durch eine Störung der Herzschlagfolge bedingt ist

• bei schwerer symptomatischer Bradykardie

• innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt oder bei eingeschränkter Herzleistung (linksventrikuläres Auswurfvolumen geringer als 35 %), außer bei Patienten mit lebensbedrohenden ventrikulären Herzrhythmusstörungen

• bei vorbestehenden höhergradigen sinuatrialen, atrioventrikulären und intraventrikulären Erregungsleitungsstörungen

• bei Sinusknotensyndrom

• bei ausgeprägter Hypotonie

• bei manifesten Störungen des Elektrolythaushaltes (z. B. Kaliumstoffwechselstörungen)

• bei schwerer obstruktiver Atemwegserkrankung

• bei Myasthenia gravis

• bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Propafenon oder einen der sonstigen Bestandteile.

Hinweis:

Über die Anwendung von RYTMO-PUREN^®bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Bei älteren Patienten oder Patienten mit stark geschädigtem Herzmuskel sollte in der Einstellungsphase besonders vorsichtig und einschleichend dosiert werden.

Bei der Behandlung des paroxysmalen Vorhofflimmerns ist beim Übergang von Vorhofflimmern auf Vorhof­flattern die Entstehung einer 2:1- bzw. 1:1-Überleitung auf den Ventrikel mit daraus resultierender sehr schneller Herzkammerfrequenz (z. B. > 180 Schlägen pro Minute) möglich.

Unter Propafenonhydrochloridtherapie können die Pacing- und die Sensingschwelle von Herzschrittmachern verändert werden. Die Funktion des Herzschrittmachers sollte überprüft und, falls erforderlich, neu program­miert werden.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der An­wendung bei schwangeren und stillenden Frauen vor. In wenigen bekanntgewordenen Fällen verliefen Schwangerschaft und Stillzeit unkompliziert und die Neugeborenen waren klinisch unauffällig. Tierexperi­mente haben keine prä- oder perinatalen Schädigungen der Nachkommen in einem klinisch relevanten Dosis­bereich gezeigt. Da Propafenon jedoch auf das unge­borene Kind übergeht und in die Muttermilch ausge­schieden wird, muss der Nutzen einer Therapie während der Schwangerschaft oder Stillzeit gegen mögliche Risiken für das Kind abgewogen werden.

Gelegentlich, insbesondere bei höherer Anfangsdosierung, können Magen-Darm-Störungen (z. B. Appetitlosigkeit, Übelkeit, Brechreiz, Völlegefühl, Obstipation), Mundtrockenheit, auch ein bitterer Geschmack und Taubheitsgefühl im Mund sowie Parästhesien, Sehstörungen, Schwindel und Fieber auftreten.

Besonders bei älteren Patienten mit eingeschränkter myokardialer Leistung kann es gelegentlich zu Kreislaufregulationsstörungen mit Neigung zu Blutdruckabfall kommen, die bei aufrechter Körperhaltung eintreten oder durch längeres Stehen hervorgerufen werden (Orthostase-Syndrom).

Es kann zu proarrhythmischen Wirkungen in Form von Veränderungen oder Verstärkung der Herzrhythmusstörungen kommen, die zu starker Beeinträchtigung der Herztätigkeit mit der möglichen Folge des Herzstillstandes führen können.

Diese proarrhythmischen Effekte können sich auch als Bradykardien, als sinuatrialer, atrioventrikulärer oder intraventrikulärer Block oder Neuauftreten von Kammertachykardien äußern.

In sehr seltenen Fällen kann auch Kammerflattern oder -flimmern auftreten. Eine Herzinsuffizienz kann sich verschlimmern.

Selten kommt es zu Müdigkeit, Kopfschmerzen, psychischen Störungen wie Angst und Verwirrtheit, Unruhe, Alpträumen und Schlafstörungen sowie – extrem selten – bei Überdosierung zu krampfartigen Erscheinungen.

Selten kommt es auch zu extrapyramidalen Symptomen, allergischen Hauterscheinungen (z. B. Rötung, Juckreiz, Exantheme, Urtikaria) und Atemnot bei Patienten mit Neigung zu Bronchospasmus.

In seltenen Fällen können eine Cholestase als Ausdruck einer hyperergisch-allergischen Reaktion und/oder Leberfunktionsstörungen auftreten.

In einigen Fällen wurde nach hochdosierter Gabe von Propafenon eine Abnahme der Potenz und der Zahl der Samenzellen beobachtet. Diese Befunde bildeten sich nach Absetzen der Behandlung zurück. Da die Behandlung mit RYTMO-PUREN^®lebensnotwendig sein kann, dürfen diese Arzneimittel wegen dieser Nebenwirkung nicht ohne ärztlichen Rat abgesetzt werden.

In Einzelfällen sind ein Anstieg antinukleärer Antikörper, ein Lupus – erythematodes-artiges Syndrom und eine Leukozytopenie, Granulozytopenie oder eine Thrombozytopenie beschrieben worden, die nach Absetzen von Propafenon reversibel waren.

Einzelfälle von Agranulozytose wurden bekannt.

Warnhinweis:

Unter Propafenontherapie können die Pacing- und die Sensingschwelle von Herzschrittmachern verändert werden. Die Funktion des Herzschrittmachers sollte überprüft und, falls erforderlich, neu programmiert werden.

Hinweis für Verkehrsteilnehmer:

Diese Arzneimittel können auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit lokalanästhesierender Wirkung (z. B. bei Herzschrittmacherimplantation, chirurgischen oder zahnärztlichen Maßnahmen) sowie anderen Arzneimitteln, die eine Hemmung von Herzfrequenz und/oder Kontraktilität des Herzens bewirken (z. B. Beta-Rezeptorenblocker, trizyklische Antidepressiva), kann die Wirkung von RYTMO-PUREN^®verstärkt werden.

Darüber hinaus wurden unter der Therapie mit Propafenonhydrochlorid Erhöhungen der Propranolol-, Metoprolol-, Desipramin-, Ciclosporin- und Digoxin­plasmakonzentrationen bzw. -Blutspiegel beschrieben. Dies kann zu einer Wirkungsverstärkung der vor­genannten Arzneimittel führen. In einem Fall wurde bei zusätzlicher Gabe von Propafenon (Wirkstoff in RYTMO-PUREN^®) eine Verdoppelung der Theophyllin-Plasmakonzentration beobachtet. Bei Anzeichen entsprechender Überdo­sierungserscheinungen sollte gegebenenfalls die Plasmakonzentration bestimmt und nötigenfalls die Dosen reduziert werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Cimetidin bzw. Chinidin und RYTMO-PUREN^®kann (infolge einer Erhöhung der Propafenon-Plasmakonzentration) die Wirkung von RYTMO-PUREN^®verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von RYTMO-PUREN^®mit Pheno­barbital bzw. Rifampicin kann es (infolge einer Verminderung der Propafenon-Plasmakonzentration) zu einer Ver­minderung der antiarrhythmischen Wirkung von RYTMO-PUREN^®kommen.

Bei Patienten, die orale Antikoagulantien (z. B. Phenprocoumon) einnehmen, wird eine sorgfältige Kontrolle des Gerinnungsstatus empfohlen, da bei gleichzeitiger Einnahme von RYTMO-PUREN^®die Wirksamkeit dieser Arzneimittel verstärkt werden kann.

Keine.

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

Die Einstellung auf das Antiarrhythmikum bei ventrikulären Herzrhythmusstörungen bedarf einer sorgfältigen kardiologischen Überwachung und darf nur bei Vorhandensein einer kardiologischen Notfallausrüstung sowie der Möglichkeit einer Monitorkontrolle erfolgen. Während der Behandlung sollten in regelmäßigen Abständen Kontrolluntersuchungen vorgenommen werden (z. B. in Abständen von einem Monat mit Standard-EKG bzw. drei Monaten mit Langzeit-EKG und gegebenenfalls Belastungs-EKG).

Bei Verschlechterung einzelner Parameter, z. B. Verlängerung der QRS-Zeit bzw. QT-Zeit um mehr als 25 % oder der PQ-Zeit um mehr als 50 % bzw. einer QT-Verlängerung auf mehr als 500 ms oder einer Zunahme der Anzahl oder des Schweregrades der Herzrhythmusstörungen, sollte eine Therapieüberprüfung erfolgen.

Die Dosierung sollte individuell festgelegt werden. Es gelten folgende Richtdosen:

RYTMO-PUREN^®150:

Für die Einstellungsphase und die Erhaltungsbehandlung hat sich für Patienten mit einem Körpergewicht um 70 kg eine Tagesdosis von 450 – 600 mg (3-mal täglich 1 Filmtablette bis 2-mal täglich 2 Filmtabletten RYTMO-PUREN^®150) bewährt.

Gelegentlich ist eine Steigerung der Tagesdosis auf 900 mg erforderlich (3-mal täglich 2 Filmtabletten RYTMO-PUREN^®150).

Bei geringerem Körpergewicht sind die Tagesdosen entsprechend zu reduzieren.

RYTMO-PUREN^®300:

Für die Einstellungsphase und die Erhaltungsbehandlung hat sich für Patienten mit einem Körpergewicht um 70 kg eine Tagesdosis von 450 – 600 mg (3-mal täglich ½ Filmtablette bis 2-mal täglich 1 Filmtablette RYTMO-PUREN^®300) bewährt.

Gelegentlich ist eine Steigerung der Tagesdosis auf 900 mg erforderlich (3-mal täglich 1 Filmtablette RYTMO-PUREN^®300).

Bei geringerem Körpergewicht sind die Tagesdosen entsprechend zu reduzieren.

RYTMO-PUREN^®150/ RYTMO-PUREN^®300:

Eine Dosissteigerung sollte erst nach einem Intervall von 3 – 4 Tagen erfolgen.

Die Ermittlung der individuellen Erhaltungsdosis sollte unter mehrmaliger EKG- und Blutdruckkontrolle erfolgen (Einstellungsphase).

Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit nennens­wert eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (LVEF < 35 %) bzw. strukturellen myokardialen Erkrankungen sollte die Therapie besonders vorsichtig (ein­schleichend) begonnen werden. Gleiches gilt für die Erhaltungstherapie.

Es wird empfohlen, eine therapeutisch notwendige Dosiserhöhung bei diesen Patienten erst nach etwa 5 – 8 Tagen vorzunehmen.

Bei eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion können übliche therapeutische Dosen zur Kumulation führen. Unter EKG-Kontrolle und Bestimmung der Plasmakonzentration können jedoch auch solche Fälle gut mit RYTMO-PUREN^®eingestellt werden.

Die Filmtabletten sollten wegen des bitteren Geschmacks ungelutscht und unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit nach dem Essen eingenommen werden.

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt.

Hinweis:

Bei der Anwendung ist zu berücksichtigen, dass bisher für kein Antiarrhythmikum der Klasse I nachgewiesen werden konnte, dass eine Behandlung der Herzrhythmusstörungen eine Lebensverlängerung bewirkt.

Neben allgemeinen Maßnahmen müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.

Spezifische Maßnahmen:

Magenspülung

Dexamethason 25 – 50 mg i.v.

Sorbitlösung 40 % 1 ml/kg KG i.v.

Schrittmacher

Symptomatische intensivmedizinische Maßnahmen.

Eliminationsversuche mit Hämoperfusion sind wenig wirksam.

Hämodialyse ist infolge hoher Eiweißbindung (> 95 %) und großen Verteilungsvolumens ineffektiv.

Propafenon ist ein Antiarrhythmikum mit membranstabilisierender, den Natriumkanal blockierender Wirkung (Klasse Ic nach Vaughan Williams). Ferner besitzt es eine Beta-Adrenozeptoren-antagonisierende Wirkung (Klasse II nach Vaughan Williams).

Propafenon vermindert die Anstiegsgeschwindigkeit des Aktionspotentials und führt dadurch zu einer Verlangsamung der Erregungsleitung (negativ dromotrop).

Die Refraktärzeiten in Vorhof, AV-Knoten und in den Kammern werden verlängert.

Bei Patienten mit Wolff-Parkinson-White (WPW)-Syndrom verlängert Propafenon die Refraktärzeiten der akzessorischen Bahnen.

Bei Untersuchungen zur subchronische/chronischen Toxizität kam es bei Affen (ab 2 mg/kg/die), Kanin­chen (ab 0,5 mg/kg/die) (und Hunden (bei 5 mg/kg/ die), nicht aber bei Ratten, nach i.v. Applikation zu unregelmäßig auftretenden, reversiblen Spermato­genesestörungen. Beim Menschen wurde in Einzel­fällen eine reversible Abnahme der Anzahl der Spermiozyten beobachtet.

Propafenon wurde in mehreren In-vivo- und In-vitro-Tests auf mutagene Wirkungen geprüft. Es ergaben sich keine relevanten Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Propafenon.

Obwohl Fertilitätsstudien an Ratten keine Hinweise auf Beeinträchtigungen geliefert haben, sind Spermatogenesestörungen bei verschiedenen anderen Tier­arten beobachtet worden. Auch beim Menschen ist in einigen Fällen eine reversible Verminderung von Spermatozyten aufgetreten. Embryofetale Toxizität wurde in Ratten und Kaninchen beobachtet, wobei der "no-adverse-effect-level" in der sensitiveren Spezies bei 15 mg/kg/Tag lag. Im maternal toxischen Dosisbereich trat eine erhöhte Neugeborenensterb­lichkeit auf. Es liegen keine Untersuchungen über mögliche Langzeitfolgen einer prä- oder postnatalen Exposition vor.

Propafenon wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 2 – 3 Stunden erreicht (t_max). Die niedrige systemische Verfügbarkeit (ca. 50 %) bei Einmalgabe wird durch einen hohen "First-pass-Effekt" (Metabolisierung bei der ersten Leberpassage) erklärt. Bei mehrfacher Gabe steigen Plasmakonzentration und Bioverfügbarkeit durch Absättigung des First-pass-Metabolismus in der Leber an.

Die Metabolisierungsrate differiert zwischen "extensive" (90 % der Bevölkerung) und "poor" Metabolisierern (definiert nach der Fähigkeit, Debrisoquin zu metabolisieren). Der Hauptmetabolit 5-OH-Propafenon hat eine vergleichbare antiarrhythmische Wirksamkeit wie die unveränderte Substanz.

Die Plasmaproteinbindung liegt bei 85 – 95 %, das Verteilungsvolumen bei 1,1 – 3,6 l/kg.

Die Eliminationshalbwertszeit wird mit 2,8 – 11 Stunden für "extensive", mit ca. 17 Stunden für "poor" Metabolisierer angegeben.

Nur ca. 1 % unverändertes Propafenon wird renal ausgeschieden.

Therapeutische Plasmakonzentrationen liegen bei 100 – 1500 ng/ml.

Es wurde nachgewiesen, dass Propafenon beim Menschen die Plazentaschranke passiert und auch mit der Muttermilch ausgeschieden wird.

Übergang auf den Feten: Ein Fall wurde beschrieben, bei dem die Konzentration von Propafenon im Nabelschnurblut ca. 30 % derjenigen im mütterlichen Blut betrug.

Ausscheidung über die Muttermilch: Ein Fall wurde beschrieben, bei dem die Konzentration von Propafenon in der Muttermilch zwischen 4 und 9 % derjenigen im mütterlichen Blut betrug.

Eine im Jahr 1988 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie (zweifach cross-over) mit RYTMO-PUREN 150 an 12 männlichen Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Testpräparat	Referenzpräparat
maximale Serumkonzentration c max (ng/ml)	108,58 + 59,01	114,42 + 61,44
Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration t max (h)	2,00 + 0,75	2,04 + 0,75
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve AUC (0-12) (ng/mlh) AUC (0-) (ng/ml h)	420,23 + 201,90 474,95 + 223,79	421,85 + 203,79 466,11 + 211,14

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Eine im Jahre 1992 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung mit RYTMO-PUREN^®300

an 20 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat folgende Werte (die Applikation erfolgte im 12 Stunden – Dosierungsintervall):

	Testpräparat	Referenzpräparat
maximale Plasmakonzentration cmax (ng/ml)	558,43 + 252,28	569,84 + 208,23
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC 0-24) (h*ng/ml)	5870,31 + 3016,92	5657,39 + 2459,51

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite

Plasmakonzentrationen von Propafenon

(Mittel über 20 Probanden)

Keine

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Keine.

RYTMO-PUREN^®150:

20 Filmtabletten (N 1)

50 Filmtabletten (N 2)

100 Filmtabletten (N 3)

Klinikpackungen mit 10 x 50 Filmtabletten

RYTMO-PUREN^®300:

20 Filmtabletten (N 1)

50 Filmtabletten (N 2)

100 Filmtabletten (N 3)

Klinikpackungen mit 10 x 50 Filmtabletten

März 2006

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