1. Bezeichnung des Arzneimittels

Rytmonorm 300 mg

Wirkstoff: Propafenonhydrochlorid

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung der Arzneimittel

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Antiarrhythmikum der Klasse Ic nach Vaughan Williams

3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil

1 Filmtablette enthält 300 mg Propafenonhydrochlorid.

3.3 Sonstige Bestandteile

Croscarmellose-Natrium, gereinigtes Wasser, Hypromellose, Macrogol 400, Macrogol 6000, Magnesiumstearat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Titandioxid (E 171).

4. Anwendungsgebiete

Symptomatische und behandlungsbedürftige tachykarde supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen, wie z. B. AV-junktionale Tachykardien, supraventrikuläre Tachykardien bei WPW-Syndrom oder paroxysmales Vorhofflimmern.

Schwerwiegend symptomatische ventrikuläre tachykarde Herzrhythmusstörungen, wenn diese nach Beurteilung des Arztes lebensbedrohend sind.

5. Gegenanzeigen

Rytmonorm darf nicht angewendet werden:

- bei manifester Herzinsuffizienz,

- bei kardiogenem Schock, außer wenn dieser durch eine Störung der Herzschlagfolge bedingt ist,

- bei schwerer symptomatischer Bradykardie,

- innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt oder bei eingeschränkter Herzleistung (linksventri-kuläres Auswurfvolumen geringer als 35 %), außer bei Patienten mit lebensbedrohenden ventrikulären Herz-rhythmusstörungen,

- bei vorbestehenden höhergradigen sinuatrialen, atrioventrikulären oder intraventrikulären Erregungsleitungsstörungen,

- bei Sinusknotensyndrom,

- bei ausgeprägter Hypotonie,

- bei manifesten Störungen des Elektrolythaushaltes (z. B. Kaliumstoffwechselstörungen),

- bei schwerer obstruktiver Atemwegserkrankung,

- bei Myasthenia gravis,

- bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Propafenonhydrochlorid oder einem der sonstigen Bestandteile.

Hinweise:

Bei älteren Patienten oder Patienten mit stark geschädigtem Herzmuskel sollte in der Einstellungsphase besonders vorsichtig und einschleichend dosiert werden.

Bei der Behandlung des paroxysmalen Vorhofflimmerns ist beim Übergang von Vorhofflimmern auf Vorhofflattern die Entstehung einer 2 : 1- bzw. 1 : 1-Überleitung auf den Ventrikel mit daraus resultierender sehr schneller Herzkammerfrequenz (z. B. > 180 Schläge pro Minute) möglich.

Unter Propafenonhydrochloridtherapie können die Pacing- und die Sensingschwelle von Herzschrittmachern verändert werden.

Die Funktion des Herzschrittmachers sollte überprüft und, falls erforderlich, neu programmiert werden.

Rytmonorm 300 mg ist in der Regel aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes für Kinder nicht geeignet.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung bei schwangeren und stillenden Frauen vor. In wenigen bekannt gewordenen Fällen verliefen Schwangerschaft und Stillzeit unkompliziert, und die Neugeborenen waren klinisch unauffällig.

Tierexperimente haben keine prä- oder perinatalen Schädigungen der Nachkommen in einem klinisch relevanten Dosisbereich gezeigt.

Da Propafenon jedoch auf das ungeborene Kind übergeht und in die Muttermilch ausgeschieden wird, muß der Nutzen einer Therapie während der Schwangerschaft oder Stillzeit gegen mögliche Risiken für das Kind abgewogen werden.

6. Nebenwirkungen

Gelegentlich, insbesondere bei höherer Anfangsdosierung, können Magen-Darm-Störungen (z. B. Appetitlosigkeit, Übelkeit, Brechreiz, Völlegefühl, Obstipation), Mundtrockenheit, auch ein bitterer Geschmack und Taubheitsgefühl im Mund, sowie Parästhesien, Sehstörungen, Schwindel und Fieber auftreten.

Besonders bei älteren Patienten mit eingeschränkter myokardialer Leistung kann es gelegentlich zu Kreislaufregulationsstörungen mit Neigung zu Blutdruckabfall kommen, die bei aufrechter Körperhaltung eintreten oder durch längeres Stehen hervorgerufen werden (Orthostase-Syndrom).

Es kann zu proarrhythmischen Wirkungen in Form von Veränderungen oder Verstärkung der Herzrhythmusstörungen kommen, die zu starker Beeinträchtigung der Herztätigkeit mit der möglichen Folge des Herzstillstandes führen können. Diese proarrhythmischen Effekte äußern sich auch entweder als starke Verlangsamungen der Herzschlagfolge (Bradykardien), als Erregungsleitungsstörungen (z. B. sinuatrialer, atrioventrikulärer oder intraventrikulärer Block) oder in einer Beschleunigung der Herzschlagfolge (z. B. Neuauftreten von Kammertachykardien). In sehr seltenen Fällen kann auch Kammerflattern oder -flimmern auftreten. Eine Herzinsuffizienz kann sich verschlimmern.

Selten kommt es zu Müdigkeit, Kopfschmerzen, psychischen Störungen wie Angst und Verwirrtheit, Unruhe, Alpträumen und Schlafstörungen sowie - extrem selten - bei Überdosierung zu krampfartigen Erscheinungen.

Selten kommt es auch zu extrapyramidalen Symptomen, Ataxien, allergischen Hauterscheinungen (z. B. Rötung, Juckreiz, Exantheme, Urtikaria) und Atemnot bei Patienten mit Neigung zu Bronchospasmus.

In seltenen Fällen können eine Cholestase als Ausdruck einer hyperergisch-allergischen Reaktion und/oder Leberfunktionsstörungen auftreten.

In einigen Fällen wurde nach hochdosierter Gabe von Propafenonhydrochlorid eine Abnahme der Potenz und der Zahl der Samenzellen beobachtet. Diese Befunde bildeten sich nach Absetzen der Behandlung zurück.

Da die Behandlung mit Propafenonhydrochlorid lebensnotwendig sein kann, darf dieses Arzneimittel wegen dieser Nebenwirkung nicht ohne ärztlichen Rat abgesetzt werden.

In Einzelfällen sind ein Anstieg antinukleärer Antikörper, ein Lupus-erythematodes-artiges Syndrom und eine Leukozytopenie bzw. Granulozytopenie oder eine Thrombozytopenie beschrieben worden, die nach Absetzen von Propafenonhydrochlorid reversibel waren.

Einzelfälle von Agranulozytose wurden bekannt.

Warnhinweis:

Unter Propafenonhydrochloridtherapie können die Pacing- und die Sensingschwelle von Herzschrittmachern verändert werden. Die Funktion des Herzschrittmachers sollte überprüft und, falls erforderlich, neu programmiert werden.

Hinweis für Verkehrsteilnehmer:

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, daß die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit lokalanästhesierender Wirkung (z. B. bei Herzschrittmacherimplantation, chirurgischen oder zahnärztlichen Maßnahmen) sowie anderen Arzneimitteln, die eine Hemmung von Herzfrequenz und/oder Kontraktilität des Herzens bewirken (z. B. Betarezeptorenblocker, trizyklische Antidepressiva), kann die Wirkung von Propafenonhydrochlorid verstärkt werden.

Darüber hinaus wurden unter der Therapie mit Propafenonhydrochlorid Erhöhungen der Propranolol-, Metoprolol-, Desipramin-, Ciclosporin- und Digoxin-Plasmakonzentrationen bzw. -Blutspiegel beschrieben. Dies kann zu einer Wirkungsverstärkung der vorgenannten Arzneimittel führen. In einem Fall wurde bei zusätzlicher Gabe von Propafenonhydrochlorid eine Verdoppelung der Theophyllin-Plasmakonzentration beobachtet.

Bei Anzeichen entsprechender Überdosierungserscheinungen der jeweiligen Substanzen sollten gegebenenfalls die Plasmakonzentration bestimmt und nötigenfalls die Dosen reduziert werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Cimetidin, Chinidin bzw. Ketoconazol und Propafenonhydrochlorid kann (infolge einer Erhöhung der Propafenonhydrochlorid-Plasmakonzentration) die Wirkung von Propafenonhydrochlorid verstärkt werden. Ketoconazol hemmt u. a. die Verstoffwechselung von Wirkstoffen, die, wie z. B. Propafenonhydrochlorid, über CYP 2D6, ein Cytochrom-P-450-Isoenzym, abgebaut werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Propafenonhydrochlorid und Phenobarbital bzw. Rifampicin kann es (infolge einer Verminderung der Propafenonhydrochlorid-Plasmakonzen-tration) zu einer Verminderung der antiarrhythmischen Wirkung von Propafenonhydrochlorid kommen.

Bei Patienten, die orale Antikoagulanzien (z. B. Phenprocou-mon) einnehmen, wird eine sorgfältige Kontrolle des Gerinnungsstatus empfohlen, da bei gleichzeitiger Anwendung von Propafenonhydrochlorid die Wirksamkeit dieser Arzneimittel verstärkt werden kann.

8. Warnhinweise

Keine

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Die Einstellung auf das Antiarrhythmikum bei ventrikulären Herzrhythmusstörungen bedarf einer sorgfältigen kardiologischen Überwachung und darf nur bei Vorhandensein einer kardiologischen Notfallausrüstung sowie der Möglichkeit einer Monitorkontrolle erfolgen.

Während der Behandlung sollten in regelmäßigen Abständen Kontrolluntersuchungen vorgenommen werden (z. B. in Abständen von einem Monat mit Standard-EKG bzw. drei Monaten mit Langzeit-EKG und gegebenenfalls Belastungs-EKG). Bei Verschlechterung einzelner Parameter, z. B. Verlängerung der QRS-Zeit bzw. QT-Zeit um mehr als 25 % oder der PQ-Zeit um mehr als 50 % bzw. einer QT-Verlängerung auf mehr als 500 ms oder einer Zunahme der Anzahl oder des Schweregrades der Herzrhythmusstörungen, sollte eine Therapieüberprüfung erfolgen.

Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit nennenswert eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (LVEF < 35 %) bzw. strukturellen myokardialen Erkrankungen sollte die Therapie besonders vorsichtig (einschleichend) durchgeführt werden. Gleiches gilt für die Erhaltungstherapie. Es wird empfohlen, eine therapeutisch notwendige Dosiserhöhung bei diesen Patienten erst nach etwa 5 - 8 Tagen vorzunehmen.

Bei eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion können übliche therapeutische Dosen zur Kumulation führen. Unter EKG-Kontrolle und Bestimmung der Plasmakonzentration können jedoch auch solche Fälle gut mit Rytmonorm eingestellt werden.

Die Dosierung sollte individuell festgelegt werden. Es gelten folgende Richtdosen:

Erwachsene:

Für die Einstellungsphase und die Erhaltungsbehandlung hat sich für Patienten mit einem Körpergewicht um 70 kg eine Tagesdosis von 450 - 600 mg Propafenonhydrochlorid bewährt (entspricht für Rytmonorm 300 mg 3 x ½ Filmtablette bis 2 x 1 Filmtablette täglich).

Gelegentlich ist eine Steigerung der Tagesdosis auf 900 mg Propafenonhydrochlorid erforderlich (entspricht für Rytmonorm 300 mg 3 x 1 Filmtablette täglich). Bei geringerem Körpergewicht sind die Tagesdosen entsprechend zu reduzieren.

Eine Dosissteigerung sollte erst nach einem Intervall von 3 - 4 Tagen erfolgen.

Die Ermittlung der individuellen Erhaltungsdosis sollte unter kardiologischer Kontrolle mit mehrmaliger EKG- und Blutdruckkontrolle erfolgen (Einstellungsphase).

11. Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtabletten sollen wegen des bitteren Geschmacks und der oberflächenanästhesierenden Wirkung des Wirkstoffs ungelutscht und unzerkaut mit etwas Flüssigkeit nach dem Essen eingenommen werden.

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt.

Hinweis:

Bei der Anwendung ist zu berücksichtigen, daß bisher für kein Antiarrhythmikum der Klasse I nachgewiesen werden konnte, daß eine Behandlung der Herzrhythmusstörungen eine Lebensverlängerung bewirkt.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome einer Überdosierung

• Kardiale Symptome

Die toxischen Wirkungen von Propafenonhydrochlorid am Herzen äußern sich in Erregungsbildungs- und Erregungsleitungsstörungen wie PQ-Verlängerung, QRS-Verbreiterung, Unterdrückung der Sinusknotenautomatie, AV-Blockierungen, Kammertachykardie, Kammerflattern und Kammerflimmern. Außerdem kann die Verminderung der Kontraktionskraft (negative Inotropie) zur Hypotonie bis zum kardiogenen Schock führen.

• Extrakardiale Symptome

Häufig können Kopfschmerzen, Schwindelzustände, Sehstörungen, Parästhesien, Tremor, Übelkeit, Obstipation und Mundtrockenheit auftreten.

Bei schweren Intoxikationen kann es zu klonisch-tonischen Krämpfen, Parästhesien, Somnolenz, Koma und Atemstillstand kommen.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Neben allgemeinen Maßnahmen müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.

Spezifische Maßnahmen:

• Bradykardie:

Reduzierung der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels, gegebenenfalls Atropin

• SA-Block und AV-Block II. oder III. Grades:

- Atropin

- Orciprenalin

- gegebenenfalls Schrittmachertherapie

• Intraventrikulärer Block (Schenkelblock):

Reduzierung der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels, gegebenenfalls Elektrotherapie, da kein sicheres Antidot zur Behebung der durch Antiarrhythmika der Klasse I induzierten Schenkelblockade zur Verfügung steht. Falls eine Elektrostimulation nicht durchführbar ist, sollte der Versuch, die QRS-Dauer zu verkürzen, mit hohen Dosen von Orciprenalin gemacht werden.

• Myokardiale Insuffizienz mit Blutdruckabfall:

- Absetzen des Arzneimittels

- Herzglykoside

Bei Lungenödem Nitroglyzerin hochdosiert, Diuretika, falls erforderlich, Katecholamine (z. B. Adrenalin und/oder Dopamin und Dobutamin).

• Maßnahmen bei schweren Intoxikationen (z. B. Suizidversuch):

- Bei schwerer Hypotonie und Bradykardie (in der Regel bewußtloser Patient):

Atropin 0,5 - 1 mg i.v., Adrenalin 0,5 - 1 mg i.v., evtl. Adrenalindauertropf. Die Tropfgeschwindigkeit richtet sich nach der klinischen Wirkung.

- Bei zerebralen Krämpfen:

Diazepam i.v., Sicherung der Atemwege, notfalls Intubation und kontrollierte Beatmung unter Relaxation (z. B. Pancuronium 2 - 6 mg).

• Bei Kreislaufstillstand durch Asystolie oder Kammerflimmern:

- Basismaßnahmen der kardiopulmonalen Reanimation (ABC-Regel):

Atemwege freimachen bzw. Intubation.

Beatmen, wenn möglich mit erhöhter Sauerstoffzufuhr.

Circulation, d. h. externe Herzmassage (notfalls über mehrere Stunden!).

- Adrenalin 0,5 - 1 mg i.v. bzw. 1,5 mg, mit 10 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt, über Tubus intratracheal.

Mehrfache Wiederholung nach klinischer Wirkung.

- Natriumbicarbonat 8,4 %, initial 1 ml/kg KG i.v., Wiederholung nach 15 min. Bei Kammerflimmern Defibrillation.

Bei Therapieresistenz Wiederholung nach Vorgabe von 5 - 15 mval Kaliumchloridlösung i.v.

- Infusion unter Zusatz von Katecholaminen (Adrenalin und/oder Dopamin/Dobutamin).

- Evtl. Infusion unter Zusatz von konzentrierter Natriumchloridlösung (80 - 100 mval) bis zum Erreichen eines Serum-Natriumspiegels von 145 - 150 mval/l.

• Magenspülung

• Dexamethason 25 - 50 mg i.v.

• Sorbitlösung 40 % 1 ml/kg KG i.v.

• Schrittmacher

Symptomatische intensivmedizinische Maßnahmen.

Eliminationsversuche mit Hämoperfusion sind wenig wirksam.

Hämodialyse ist infolge hoher Eiweißbindung (> 95 %) und großen Verteilungsvolumens ineffektiv.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Propafenonhydrochlorid ist ein Antiarrhythmikum mit membranstabilisierender, den Natriumkanal blockierender Wirkung (Klasse Ic nach Vaughan Williams).

Ferner besitzt es eine Beta-Adrenozeptorenantagonisierende Wirkung (Klasse II nach Vaughan Williams).

Propafenonhydrochlorid vermindert die Anstiegsgeschwindigkeit des Aktionspotentials und führt dadurch zu einer Verlangsamung der Erregungsleitung (negativ dromotrop).

Die Refraktärzeiten in Vorhof, AV-Knoten und in den Kammern werden verlängert.

Bei Patienten mit Wolff-Parkinson-White-Syndrom (WPW-Syndrom) verlängert Propafenonhydrochlorid die Refraktärzeiten der akzessorischen Bahnen.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Subchronische und chronische Toxizität

Bei Untersuchungen zur subchronischen/chronischen Toxizität kam es bei Affen (ab 2 mg/kg/die), Kaninchen (ab 0,5 mg/kg/die) und Hunden (bei 5 mg/kg/die), nicht aber bei Ratten, nach i.v. Applikation zu unregelmäßig auftretenden, reversiblen Spermatogenesestörungen.

Beim Menschen wurde in Einzelfällen eine reversible Abnahme der Anzahl der Spermatozyten beobachtet.

b) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Propafenon wurde in mehreren In-vivo- und In-vitro-Tests auf mutagene Wirkungen geprüft.

Es ergaben sich keine relevanten Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus ergabenkeine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Propafenon.

c) Reproduktionstoxizität

Obwohl Fertilitätsstudien an Ratten keine Hinweise auf Beeinträchtigungen geliefert haben, sind Spermatogenesestörungen bei verschiedenen anderen Tierarten beobachtet worden. Auch beim Menschen ist in Einzelfällen eine reversible Verminderung von Spermatozyten aufgetreten. Embryofetale Toxizität wurde in Ratten und Kaninchen beobachtet, wobei der “no-adverse-effect-level” für orale Gabe in der sensitiveren Spezies bei 15 mg/kg/Tag lag. Im maternal toxischen Dosisbereich trat eine erhöhte Neugeborenensterblichkeit auf. Es liegen beim Menschen keine Untersuchungen über mögliche Langzeitfolgen einer prä- oder postnatalen Exposition vor.

13.3 Pharmakokinetik

Propafenonhydrochlorid wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 2 - 3 Stunden erreicht (t_max). Die niedrigere systemische Verfügbarkeit (ca. 50 %) bei Einmalgabe wird durch einen hohen “First-pass-Effekt” (Metabolisierung bei der ersten Leberpassage) erklärt.

Bei mehrfacher Gabe steigen Plasmakonzentration und Bioverfügbarkeit durch Absättigung des First-pass-Metabolismus in der Leber an. CYP 2D6 ist das Cytochrom-P-450-Isoenzym, das für die Metabolisierung von Propafenon im wesentlichen verantwortlich ist.

Das Steady state wird am 3./4. Tag erreicht und die Bioverfügbarkeit auf ca. 100 % erhöht.

Die Metabolisierungsrate differiert zwischen “extensive” (90 % der Bevölkerung) und “poor” Metabolisieren (definiert nach der Fähigkeit, Debrisoquin zu metabolisieren). Der Hauptmetabolit 5-OH-Propafenon hat eine vergleichbare antiarrhythmische Wirksamkeit wie die unveränderte Substanz.

Die Plasmaproteinbindung liegt bei 85 - 95 %, das Verteilungsvolumen bei 1,1 - 3,6 l/kg. Die Eliminationshalbwertszeit wird mit 2,8 - 11 Stunden für “extensive”, mit ca. 17 Stunden für “poor” Metabolisierer angegeben.

Nur ca. 1 % unverändertes Propafenon wird renal ausgeschieden.

Therapeutische Plasmakonzentrationen liegen bei 100 - 1500 ng/ml.

Es wurde nachgewiesen, daß Propafenon beim Menschen die Plazentaschranke passiert und auch mit der Muttermilch ausgeschieden wird.

Übergang auf den Feten: Ein Fall wurde beschrieben, bei dem die Konzentration von Propafenon im Nabelschnurblut ca. 30 % derjenigen im mütterlichen Blut betrug.

Ausscheidung über die Muttermilch: Ein Fall wurde beschrieben, bei dem die Konzentration von Propafenon in der Muttermilch zwischen 4 % und 9 % derjenigen im mütterlichen Blut betrug.

13.4 Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1981 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung von Rytmonorm 300 mg, Filmtabletten, an 8 Probanden ergab im Vergleich zu einer 300-mg-Propafenonhydrochloridlösung die nachstehenden Werte (Abb. 1). Die Unterschiede in der relativen Bioverfügbarkeit ergeben sich aus den besonderen chemisch-physikalischen Eigenschaften und der spezifischen Sättigungskinetik des Wirkstoffes. Entsprechend wurde die Bioäquivalenz von Rytmonorm 10 mg, Dragees, in äquivalenter Dosis zu Rytmonorm 300 mg, Filmtabletten, geprüft und bestätigt. Abbildung 2 zeigt die mittleren Plasmakonzentrationen bei Patienten unter Dauerbehandlung in einem Dosierungsbereich von 2 x 150 mg bis 3 x 300 mg.

Siehe Tabelle und Abbildungen

14. Sonstige Hinweise

Keine

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Keine

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Packung mit 50 Filmtabletten N 2

Packung mit 100 Filmtabletten N 3

18. Stand der Information

November 2001

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen

Unternehmers

opti-ARZNEI GmbH

Knickrehm12

23611 Bad Schwartau

Tel: 0800 8 57 65 76

Fax: 0800 8 57 65 77