1. Bezeichnung des Arzneimittels

Salbulair^®N 100 µg Dosieraerosol Druckgasinhalation, Suspension

Wirkstoff: Salbutamolsulfat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Salbutamolsulfat

1 Sprühstoß zu je 30 mg enthält 0,1 mg Salbutamol.

Sonstiger Bestandteil: Ethanol 99,4 % V/V.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Druckgasinhalation, Suspension

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Symptomatische Behandlung von Erkrankungen mit reversibler Obstruktion der Atemwege wie z. B. Asthma bronchiale oder chronisch obstruktive bronchiale Erkrankung (COPD) mit reversibler Komponente.

Verhütung von durch Anstrengung oder Allergenkontakt verursachte Asthmaanfälle.

Salbulair^®N 100 µg Dosieraerosolwird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter von 4 bis 12 Jahren (für die Anwendung bei Kleinkindern und Kindern unter 4 Jahren siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Hinweis:

Eine längerfristige Behandlung soll symptomorientiert und nur in Verbindung mit einer entzündungshemmenden Dauertherapie erfolgen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zur Inhalation

Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung.

Soweit vom Arzt nicht anders verordnet, gelten für Erwachsene und Kinder ab 4 Jahrefolgende Dosierungsempfehlungen:

Erwachsene (einschließlich ältere Personen und Jugendliche)

1 Einzeldosis = 1-2 Sprühstöße entspr. 0,1-0,2 mg Salbutamol.

Kinder 4-12 Jahre

1 Einzeldosis = 1 Sprühstoß entspr. 0,1 mg Salbutamol.

Zur Akutbehandlungplötzlich auftretender Bronchialkrämpfe und anfallsweise auftretender Atemnot wird eine Einzeldosis inhaliert. Sollte sich die Atemnot 5-10 Minuten nach Inhalation der ersten Einzeldosis nicht spürbar gebessert haben, kann eine weitere Einzeldosis genommen werden. Kann ein schwerer Anfall von Luftnot auch durch eine zweite Einzeldosis nicht behoben werden, können weitere Einzeldosen erforderlich werden. In diesen Fällen muss unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden.

Zur gezielten Vorbeugungbei Anstrengungsasthma oder vorhersehbarem Allergenkontakt wird eine Einzeldosis, wenn möglich etwa 10-15 Minuten vorher, inhaliert.

Die Sicherheit, nicht jedoch die Wirksamkeit, von Salbulair^®N 100 µg Dosieraerosolbei Kindern unter 4 Jahren ist als vergleichbar mit derjenigen bei Kindern über 4 Jahren erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Die Tagesgesamtdosis für Erwachsene soll 0,8 mg Salbutamol nicht überschreiten. Für Kinder (im Alter von 4 bis 12 Jahren) soll die Tagesgesamtdosis 0,4 mg Salbutamol nicht überschreiten. Eine höhere Dosierung lässt im Allgemeinen keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen erwarten, die Wahrscheinlichkeit des Auftretens auch schwerwiegender Nebenwirkungen kann aber erhöht werden.

Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zum Inhalieren bestimmt.

Ältere Personen: siehe Erwachsene.

Art und Dauer der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zum Inhalieren bestimmt. Vor dem ersten Gebrauch und wenn das Dosieraerosol zwei Wochen oder länger nicht benutzt wurde, werden zunächst 4 Sprühstöße in die Luft abgegeben.

Gemäß Bedienungsanleitung inhalieren:

Sind mehrere aufeinanderfolgende Inhalationen erforderlich, werden die Schritte 2 bis 5 wiederholt. Nach abschließender Benutzung wird die Schutzkappe wieder aufgesetzt.

Reinigungsanleitung:

Salbulair N Dosieraerosol ist wöchentlich zu reinigen. Diese Reinigung ist sehr wichtig! Nur so lässt sich eine mögliche Verstopfung der kleinen Öffnung im Innern des Mundstücks vermeiden, durch die der Wirkstoff freigesetzt wird.

• Das Wirkstoffbehältnis aus dem Kunststoffgehäuse des Salbulair N Dosieraerosols nehmen. Das Wirkstoffbehältnis wird nicht gereinigt und sollte nicht unter Wasser gehalten werden.

• Die Schutzkappe vom Mundstück entfernen.

• Das Mundstück und die Schutzkappe unter fließendem warmem Wasser für mindestens 30 Sekunden spülen.
  Wasser durch das Mundstück laufen lassen (vgl. Abb. A).
  

• Das Mundstück umdrehen und das Wasser durch die andere Öffnung des Mundstücks laufen lassen (vgl. Abb. B).
  
  Diese Reinigung ist sehr wichtig! Nur so lässt sich eine mögliche Verstopfung der kleinen Öffnung im Innern des Mundstücks vermeiden, durch die der Wirkstoff freigesetzt wird.

• Das Wasser abschütteln und die Kunststoffteile vollständig trocknen lassen (vgl. Abb. C), falls möglich über Nacht.
  

• Das Wirkstoffbehältnis erst wieder einsetzen, wenn das Mundstück trocken ist (vgl. Abb. D).
  

• Die trockene Schutzkappe aufsetzen.

Falls das Salbulair N Dosieraerosol benutzt wird, bevor das Mundstück vollständig getrocknet ist, das Restwasser vom Mundstück abschütteln und das Wirkstoffbehältnis - wie in Abb. D dargestellt - einsetzen. Zweimal in die Luft sprühen, bevor die übliche Dosis inhaliert wird. Anschließend das Mundstück erneut durchspülen und es vollständig trocknen lassen wie in Abb. A, B und C dargestellt.

Hinweis:

Bitte beachten, dass das Mundstück leicht durch Ablagerung des Wirkstoffs verstopfen kann, wenn das Mundstück nach der Reinigung nicht sorgfältig getrocknet wurde.

Abb. D zeigt das Dosieraerosol mit richtig eingesetztem Wirkstoffbehältnis. Bitte beachten, dass die Metalldüse (Ventilstift) in die vorgesehene kleine Öffnung eingesetzt werden muss.

Abb. E zeigt das Dosieraerosol mit falsch eingesetztem Wirkstoffbehältnis. In diesem Fall wird durch Druck auf den Boden des Wirkstoffbehältnisses keine Dosis freigegeben, da die Metalldüse (Ventilstift) nicht in die vorgesehene kleine Öffnung eingesetzt wurde.

Für den Fall, dass das Dosieraerosol nicht richtig funktioniert, bitte Folgendes beachten:

Sollte das Mundstück des Dosieraerosols verstopft sein oder wird durch Druck auf den Boden des Wirkstoffbehältnisses keine oder nur eine geringe Dosis freigegeben (vgl. Abb. F), kann dies folgenden Grund haben:

• Das Mundstück ist nicht sauber oder ist verstopft.

• Das Mundstück spülen und trocknen wie in Abb. A, B und C beschrieben.

• Das Dosieraerosol könnte leer sein.

• Den Füllungszustand durch Entnahme und Schütteln des Wirkstoffbehältnisses prüfen.

• Das Wirkstoff-Treibmittel-Gemisch liegt im Wirkstoffbehältnis in flüssiger Form vor. Enthält das Wirkstoffbehältnis noch Flüssigkeit, ist dies durch Schütteln wahrzunehmen.

• Das Dosieraerosol könnte falsch zusammengebaut sein (vgl. Abb. E).

Bitte daran denken, das Dosieraerosol wöchentlich zu reinigen, um es sauber zu halten und eine Verstopfung zu vermeiden.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und ist vom Arzt individuell zu entscheiden.

Hinweise:

Um eine falsche Anwendung zu vermeiden, ist eine gründliche Einweisung des Patienten in den korrekten Gebrauch vorzunehmen. Kinder sollten dieses Arzneimittel nur unter Aufsicht eines Erwachsenen und nach Vorschrift des Arztes anwenden.

Übermäßiger Gebrauch von β₂-Sympathomimetika-Inhalaten wie Salbutamol kann gesundheitsschädigend sein (siehe 4.4 - Warnhinweise).

4.3 Gegenanzeigen

Salbulair N Dosieraerosol darf nicht angewendet werden beiÜberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Salbutamolsulfat oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Salbulair N Dosieraerosol sollte nur bei strenger Indikationsstellung und mit Vorsicht angewendet werden bei:

• schweren Herzerkrankungen, insbesondere frischem Herzinfarkt, koronarer Herzkrankheit, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie und tachykarden Arrhythmien

• Einnahme von Herzglykosiden

• schwerer und unbehandelter Hypertonie

• Aneurysmen

• Hyperthyreose

• schwer kontrollierbarem Diabetes mellitus

• Phäochromozytom.

Salbutamol sollte nicht als einzige Therapie bei Patienten mit persistierendem Asthma eingesetzt werden.

Ein ansteigender Bedarf von β₂-Sympathomimetika wie Salbulair N Dosieraerosol ist ein Anzeichen für eine Verschlechterung der Erkrankung.

Kommt es trotz Therapie zu keiner befriedigenden Besserung oder gar zu einer Verschlechterung des Leidens, muss der Therapieplan durch den Arzt überdacht und ggf. durch eine Kombination mit entzündungshemmenden Arzneimitteln, eine Dosisanpassung einer bereits bestehenden entzündungshemmenden Therapie oder die zusätzliche Gabe weiterer Arzneimittel neu festgesetzt werden. Bei akuter oder sich rasch verschlimmernder Atemnot muss unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden.

Eine erhebliche Überschreitung, insbesondere der vorgegebenen Einzeldosen beim akuten Anfall, aber auch der Tagesdosis kann gefährlich sein wegen der kardialen Nebenwirkungen, insbesondere in Verbindung mit Elektrolyt-Verschiebungen (Hypokaliämie) und muss deshalb vermieden werden.

Es ist wiederholt über ein erhöhtes Risiko für schwere Komplikationen und Todesfälle bei der Behandlung des Asthma bronchiale mit β-Sympathomimetika zur Inhalation berichtet worden, ohne dass die ursächlichen Zusammenhänge bisher hinreichend geklärt werden konnten.

Bei der Inhalation von Salbulair N Dosieraerosol in hohen Dosen kann der Blutzuckerspiegel ansteigen. Bei Diabetikern sollten engmaschige Blutzuckerkontrollen durchgeführt werden.

Zur Beurteilung von Krankheitsverlauf und Therapieerfolg ist eine tägliche Selbstkontrolle nach ärztlicher Anleitung wichtig. Dies erfolgt z. B. durch regelmäßige Messung der max. Atemstoßstärke mittels Peak-flow-Meter.

Die Anwendung von Salbulair N Dosieraerosol kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Die Anwendung von Salbulair N Dosieraerosol als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Salbulair N Dosieraerosol und β-Rezeptorenblockern führt zu einer gegenseitigen Wirkungsabschwächung, wobei die Gabe von β-Rezeptoren-Blockern bei Patienten mit Asthma bronchiale das Risiko der Auslösung schwerer Bronchospasmen birgt.

Weiterhin kann die Blutzucker senkende Wirkung von Antidiabetika bei Behandlung mit Salbulair N Dosieraerosol vermindert werden. Hiermit ist jedoch im Allgemeinen erst bei höheren Dosen zu rechnen wie sie bei systemischer Gabe (als Tabletten oder Injektion/Infusion) üblich sind.

Eine wechselseitige Wirkungsverstärkung und ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen sind möglich bei gleichzeitiger Gabe von Salbulair N Dosieraerosol und Methylxanthinen (wie z. B. Theophyllin) oder anderen Sympathomimetika.

Ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen ist möglich bei gleichzeitiger Gabe von Salbulair N Dosieraerosol und Digitalisglykosiden.

Bei der Anwendung halogenierter Anästhetika wie z. B. Halothan, Methoxyfluran oder Enfluran muss bei Patienten, die mit Salbulair N Dosieraerosol behandelt werden, mit einem erhöhten Risiko für schwere Herzrhythmusstörungen und Blutdrucksenkung gerechnet werden (siehe Hinweise).

Hinweise:

Wenn eine Narkose unter Verwendung von halogenierten Anästhetika geplant ist, sollte darauf geachtet werden, dass Salbutamol innerhalb von mindestens 6 Stunden vor Narkosebeginn möglichst nicht mehr angewendet wird.

Bei hoch dosierter Therapie mit Salbulair N Dosieraerosol kann eine Hypokaliämie auftreten.

Diese kann bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, insbesondere Methylxanthinen (z. B. Theophyllin), Kortikoiden, Diuretika oder Digitalisglykosiden, oder bei gleichzeitig bestehender Hypoxämie noch verstärkt werden. Eine Kontrolle der Blutsalze ist angezeigt, damit ggf. Kalium zugeführt werden kann.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Wirkstoff Salbutamol

Salbutamol passiert die Plazentaschranke.

Für den Menschen liegen über eine Anwendung während der Schwangerschaft unzureichende Erfahrungen vor.

Tachykardie und Hypoglykämie des Neugeborenen sind bei der Anwendung von Salbutamol als Tokolytikum beschrieben worden. Tierexperimentelle Studien haben bei der Ratte in sehr hoher Dosierung Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3 - Präklinische Daten zur Sicherheit). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Obwohl bisher keine teratogenen Wirkungen beim Menschen bekannt sind, sollte Salbutamol in der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Schwangerschaftsdrittels nur nach besonders kritischer Indikationsstellung angewandt werden.

Das Gleiche gilt wegen der Wehen hemmenden Wirkung für die Anwendung am Ende der Schwangerschaft.

Es ist unbekannt, ob Salbutamol unerwünschte Wirkungen auf das Neugeborene hat. Da Salbutamol wahrscheinlich in die Muttermilch übergeht, wird die Anwendung in der Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung empfohlen.

Treibmittel Norfluran

Studien mit dem Treibmittel Norfluran an trächtigen und säugenden Ratten und Kaninchen zeigten kein spezielles Risiko.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen, insbesondere bei höherer Dosierung, kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn sowie bei Zusammenwirken mit Alkohol oder Beruhigungs- und Schlafmitteln.

4.8 Nebenwirkungen

Abhängig von der Dosierung und der individuellen Empfindlichkeit können gelegentlich auftreten:

• feinschlägiger Tremor, Übelkeit, Missempfindungen im Mund- und Rachenbereich, Schwitzen, Unruhe, Kopfschmerzen, Schwindel sowie selten Muskelkrämpfe (diese Nebenwirkungen können sich bei Fortführung der Behandlung im Verlaufe von 1-2 Wochen zurückbilden).

• weiterhin wurden beobachtet:
  Tachykardie, Tachyarrhythmie, Palpitationen sowie in seltenen Fällen ventrikuläre Extrasystolen, Angina pectoris und Beeinflussung des Blutdrucks (Senkung oder Steigerung)
  metabolische Veränderungen, wie Hypokaliämie, Hyperglykämie, Anstieg des Blutspiegels von Insulin, freien Fettsäuren, Glycerol und Ketonkörpern.

• vereinzelt ist über zentralnervös stimulierende Wirkungen nach Inhalation von Salbutamol berichtet worden, die sich in Übererregbarkeit, hyperaktiven Verhaltensauffälligkeiten, Schlafstörungen sowie Halluzinationen äußerten. Diese Beobachtungen wurden überwiegend bei Kindern im Alter bis zu 12 Jahren gemacht.

• es liegen Berichte über das Auftreten paradoxer Bronchospasmen nach Gabe von inhalativen Arzneimitteln vor (siehe unter „Hinweise“).

• sehr selten sind Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B. Juckreiz, Exanthem, Blutdruckabfall, Thrombopenie, Gesichtsödem und Nephritis beschrieben worden.

• nach Inhalation kann es zu einer Reizung im Rachenbereich und Husten kommen.

Hinweis:

Verschlimmert sich die Atemnot nach der Inhalation akut (paradoxe Bronchospastik), so sollte die Behandlung sofort abgebrochen und der Behandlungsplan überprüft werden.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung treten die bereits benannten Nebenwirkungen sehr schnell und ggf. in verstärktem Umfang in Erscheinung.

Typische Symptome sind:

Tachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, Brustschmerzen und heftiger Tremor insbesondere an den Händen, aber auch am ganzen Körper. Gelegentlich sind nach exzessiven Salbutamol-Dosen psychotische Reaktionen beobachtet worden.

Bei Überdosierung von Salbutamol kann es verstärkt zu Verschiebungen von Kalium in den Intrazellularraum mit der Folge einer Hypokaliämie sowie zu Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hyperketonämie kommen.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Die Behandlung nach β-sympathomimetischer Überdosierung erfolgt hauptsächlich symptomatisch. Nachfolgend sind eine Reihe zu empfehlender Maßnahmen angeführt:

• für den Fall, dass große Mengen des Arzneimittels geschluckt wurden, sollte eine Magenspülung erwogen werden. Aktivkohle und Abführmittel können die unerwünschte Resorption des β-Sympathomimetikums günstig beeinflussen.

• die kardialen Symptome können mit einem kardioselektiven β-Rezeptorenblocker behandelt werden, hierbei ist jedoch ein erhöhtes Risiko für die Auslösung einer Bronchospastik bei Patienten mit Asthma bronchiale zu beachten.

• zur kardialen Überwachung ist EKG-Monitoring angezeigt.

• im Falle von ausgeprägteren Blutdrucksenkungen ist eine Volumensubstitution (z. B. Plasmaersatzmittel) zu empfehlen.

Es muss mit der Entwicklung einer Hypokaliämie gerechnet werden, sodass entsprechende Kontrollen des Elektrolythaushaltes und ggf. Substitutionen zu empfehlen sind. Zu beachten ist dabei auch eine eventuell vorausgehende Behandlung mit anderen Pharmaka, die eine Hypokaliämie verursachen können.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Broncholytikum/Antiasthmatikum/β₂-Sympathomimetikum

ATC-Code: R03AC02

Salbutamol ist ein direkt wirkendes Sympathomimetikum. Es ist ein überwiegend selektiver β₂-Adrenozeptor-Agonist, der sowohl die glatte als auch die quergestreifte Muskulatur beeinflusst. Die muskulären Wirkungen bestehen u. a. in Relaxation der Bronchial- und Gefäßmuskulatur, des Uterus sowie Tremor der Skelettmuskulatur. Die Relaxation der glatten Muskulatur ist dosisabhängig und soll über Effekte auf das Adenylatcyclase-cAMP-System in der Weise ausgelöst werden, dass sich das Pharmakon über den β-adrenergen Rezeptor an die Zellmembran bindet und hierdurch eine Umwandlung von ATP in cAMP und, vermittelt über Guanosin-bindendes Nukleotid-Protein, eine Aktivierung der Proteinkinase-A bewirkt. Dies wiederum hat eine Vermehrung des Anteils an gebundenem intrazellulärem Calcium durch erhöhte Proteinphosphorylierung zur Folge, sodass das intrazellulär ionisierte Calcium nur vermindert verfügbar ist. Dies inhibiert die Aktin-Myosin-Bindung, sodass ein verminderter Spannungszustand der kontraktilen Elemente zu einer muskulären Relaxation führt.

β₂-Agonisten wie Salbutamol haben außerdem einen antiallergischen Effekt über eine Hemmung der Freisetzung bronchokonstriktorischer Mediatoren aus Mastzellen wie Histamin, neutrophile chemotactive factor (NCF) und Prostaglandin D2 (PGD-2). Diese Effekte sind sowohl durch In-vitro-Studien mit humanen Mastzellen als auch durch In-vivo-Untersuchungen mit Mediatorbestimmungen in Antigen-Provokations-Tests nachgewiesen worden. Ebenso wie bei der β-Adrenozeptor-Wirkung auf die Bronchialmuskulatur wird es bei der Regulierung der Mastzell-Funktion als wahrscheinlich angesehen, dass das cAMP-System als second messenger in Erscheinung tritt.

Als weitere Wirkung auf das Bronchialsystem konnte eine Steigerung der mukoziliären Clearance nachgewiesen werden, wobei Wirkungsmechanismus und klinische Relevanz noch nicht eindeutig geklärt sind.

Eine Stimulation von β₂-Rezeptoren der Gefäßwände durch Salbutamol führt zu einer Vasodilatation vor allem in der Peripherie und infolgedessen zur reflektorischen Steigerung der Herzfrequenz, das Herzschlagvolumen wird hingegen nur wenig beeinflusst. Die Chronotropie von Salbutamol ist erheblich geringer im Vergleich zu β₁-Rezeptor stimulierenden Substanzen wie etwa Isoprenalin. Verschiedene Untersuchungen haben nach Vernebler-Inhalations- sowie parenteraler Anwendung von Salbutamol eine Senkung des diastolischen Blutdrucks gezeigt, während hinsichtlich des systolischen Blutdrucks uneinheitlich Anstiege bzw. Senkungen beobachtet wurden.

Darüber hinaus sind weitgefächerte metabolische Wirkungen von Salbutamol durch eine Erregung von β₂-Rezeptoren nachgewiesen worden. Hierzu zählen Anstiege der Blutkonzentrationen von freien Fettsäuren, Glycerol, Insulin, Laktat und Glukose sowie ein Absinken der Kaliumionenkonzentration. Der hypokaliämische Effekt ist nicht direkt mit dem Anstieg des Insulinspiegels korreliert und soll Folge einer direkten β₂-Rezeptorstimulation sein, deren Wirkung über eine Membran gebundene Na⁺-K⁺-ATPase vermittelt werden soll.

Nach Inhalation von Salbutamol tritt die bronchodilatatorische Wirkung nach 5-15 Minuten ein, was auf eine lokale Wirkung hindeutet, während zum Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration ein vergleichsweise geringer therapeutischer Effekt festzustellen ist. Eine maximale Verbesserung der Lungenfunktion wurde in verschiedenen Untersuchungen 1-2 Stunden nach der Inhalation gemessen, die Wirkungsdauer wurde mit 3-4 Stunden festgestellt.

Therapeutische Äquivalenzprüfung

Eine im Jahr 1993 durchgeführte Untersuchung zur therapeutischen Äquivalenz im cross-over an 24 Patienten mit reversiblem Asthma bronchiale ergab nach Inhalation von 16 kumulativen Dosen, die je 0,1 mg Salbutamol entsprechen, im Vergleich zum Referenzpräparat:

Lungenfunktionsparameter (Einheit)	Testpräparat	Referenzpräparat
FEV1 [I ]* 45 Minuten vor Dosierungsbeginn	2,60 (± 0,65)	2,64 (± 0,71)
FEV1-Anstieg [I ]* nach Inhalation von 16 kumulativen Dosen (entsprechend 1,6 mg Salbutamol)	1, 90 (± 0,51)	0,99 (± 0,51)

* Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Klinische Prüfungen bei Kindern unter 4 Jahren

Klinische Studien bei Kindern (SB020001, SB030001, SB030002) zeigen, dass die Anwendung des Dosier-Aerosols in der empfohlenen Dosierung bei Patienten unter 4 Jahren mit Bronchospasmus verbunden mit reversibler obstruktiver Atemwegserkrankung ein Verträglichkeitsprofil aufweist, das mit der Anwendung bei Kindern über 4 Jahre, bei Jugendlichen und bei Erwachsenen vergleichbar ist.

Bei Neugeborenen und Kleinkindern bis zu einem Alter von 20 Monaten kann die Wirkung von Salbutamol verringert sein oder fehlen.

Untersuchungen hinsichtlich der Möglichkeit eines Wirksamkeitsverlustes (Tachyphylaxie) bei Langzeitanwendung von Salbutamol kamen zu keinem übereinstimmenden Ergebnis.

Im Falle eines Wirksamkeitsverlustes bei längerfristiger Anwendung kann die kombinierte Anwendung mit Glukokortikoiden die verminderte Ansprechbarkeit der β₂-Rezeptoren wieder erhöhen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Metabolisierung von Salbutamol verlaufen in Lunge und Gastrointestinaltrakt unterschiedlich.

Nach der Inhalation gelangen etwa 10-20 % des Wirkstoffes in die tieferen Bronchialwege, während sich der Rest im Mund und oberen Abschnitt des Atemtraktes absetzt und sukzessive verschluckt wird. In verschiedenen Untersuchungen wurde nach inhalativer Anwendung von Salbutamol ein im Vergleich zur peroralen Applikation ähnlicher, jedoch zeitlich verzögerter Plasmaspiegelverlauf sowie ein ähnliches Konzentrationsverhältnis von Salbutamol zu seinen Metaboliten gefunden. Der maximale Plasmaspiegel wird demzufolge nach 3-5 Stunden erreicht und das Verhältnis von freiem Wirkstoff zu Metaboliten beträgt etwa 1 : 4, womit es als sehr wahrscheinlich anzusehen ist, dass die gemessenen Plasmakonzentrationen dem nach Verschlucken resorbierten Wirkstoffanteil entsprechen. Nach Inhalation von Salbutamol mit Hilfe eines Verneblers in drei Dosisstufen von 1,5 mg, 3 mg und 7,5 mg wurden mittlere maximale Plasmaspiegel von jeweils 0,2 ng/ml, 1,1 ng/ml und 2,5 ng/ml gemessen.

Der Wirkungseintritt sowie der maximale therapeutische Effekt erscheinen nach inhalativer Anwendung im Vergleich zur peroralen Gabe erheblich rascher (Wirkungseintritt 5-15 Minuten nach der Inhalation), dabei zeigt der Plasmaspiegel keine Korrelation mit der pharmakodynamischen Zeitwirkungskurve.

Salbutamol wird nach oralerVerabreichung gut (zu ca. 85 %) resorbiert, zwischen 58 und 78 % der Substanz werden innerhalb von 24 Stunden und 65-84 % innerhalb von 72 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Die Substanz wird zu einem erheblichen Teil präsystemisch in der Darmwand sowie der Leber metabolisiert. Im Gegensatz z. B. zu Isoprenalin ist Salbutamol kein Substrat für die Catechol-O-Methyltransferase und Monoamin-Oxidase. Die Metabolisierung erfolgt hingegen im Wesentlichen über eine Sulfat-Konjugation, als Hauptmetabolit wurde ein 4'-O-Sulfatester identifiziert, der wahrscheinlich in der Darmmukosa gebildet wird und pharmakologisch inaktiv ist.

Nach Verabreichung von Salbutamol-Tabletten bei Erwachsenen konnte Salbutamol bereits nach 30 Minuten im Serum nachgewiesen werden, die maximale Plasmakonzentration wurde nach 2-3 Stunden festgestellt. Dabei betrug die Ratio von freiem Salbutamol zu Metabolit 1 : 5. Es wurde über maximale Plasmakonzentrationen nach einer oralen Einzeldosis von 4 mg Salbutamol von 10-16,9 ng/ml berichtet, die Plasmahalbwertszeit wurde zwischen 2,7 und 5 Stunden bestimmt.

Die Proteinbindung beträgt etwa 10 %, das spezifische scheinbare Verteilungsvolumen 3,4 + 0,6 l/kg. In einer späteren Studie wurde ein mittleres scheinbares Verteilungsvolumen von 156 l ermittelt. Dieses hohe Verteilungsvolumen ist durch eine extensive Verteilung in die Gewebe zu erklären, die durch tierexperimentelle Untersuchungen erhärtet wurde.

Die totale Plasmaclearance nach i. v. Infusion wurde mit 6,6-7,7 ml/min/kg bestimmt. Die Ausscheidung erfolgt zum größten Teil über die Nieren, wobei das Verhältnis von freiem Salbutamol zu Metaboliten von der Art der Anwendung abhängig ist. Nach oraler Gabe finden sich dabei vorwiegend die metabolisierte (55 % als Sulfatester), nach i. v. Gabe die nicht-metabolisierte Form. Nach einer Pulver-Inhalation im empfohlenen Dosisbereich folgt das Exkretionsmuster dem nach oraler Gabe, während nach Inhalation höherer Dosen die Ausscheidung eines relativ höheren Anteils der unveränderten Substanz eine größere pulmonale Resorption widerspiegelt.

Die Plazentagängigkeit von Salbutamol wurde in vitro ebenso wie in vivo nachgewiesen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zur Mutagenität ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential von Salbutamol. Unter Langzeitgabe von sehr hohen Dosen von Salbutamol an Ratten kommt es wie auch bei anderen Beta-Sympathomimetika zur Ausbildung von gutartigen Leiomyomen des Mesovariums. Nach vorherrschender Meinung ist eine Übertragbarkeit auf den Menschen jedoch nicht gegeben.

Reproduktionstoxikologische Studien an drei Tierspezies (Ratte, Maus, Kaninchen) haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential von Salbutamol ergeben. Embryo- bzw. fetotoxische Effekte (verringertes Geburtsgewicht, gesteigerte Mortalitätsrate) wurden bei der Ratte nach oraler Gabe von 50 mg/kg/Tag beobachtet. Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten traten bis zu einer Dosis von 50 mg/kg/Tag nicht auf.

Treibmittel Norfluran

In tierexperimentellen Studien zeigte Norfluran nur bei sehr hohen Konzentrationen signifikante pharmakologische Wirkungen, wobei Bewusstlosigkeit und eine relativ schwache Herzsensibilisierung gefunden wurden. Die Stärke der Herzsensibilisierung war geringer als durch Treibmittel 11 (Trichlorfluormethan).

In toxikologischen Studien wurde gezeigt, dass bei wiederholten hohen Dosen von Norfluran der Sicherheitsabstand für den Menschen basierend auf der systemischen Gabe in der Größenordnung von 2200, 1314 und 381 für Maus, Ratte und Hund liegen würde.

In-vitro- und In-vivo-Studien einschließlich Langzeitinhalationsstudien an Nagern haben keine Hinweise auf eine mutagene, klastogene und kanzerogene Wirkung des Norflurans ergeben.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ethanol 99,4 % V/V (Alkohol), Ölsäure, Norfluran (Treibmittel)

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Behälter steht unter Druck!

Vor Hitze, direkter Sonnenbestrahlung und Frost schützen!

Nicht gegen Flammen oder auf glühende Gegenstände sprühen!

Nicht gewaltsam öffnen oder verbrennen!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 1 Aluminium-Druckbehältnis mit 6,7 g Druckgasinhalation, Suspension, als Dosieraerosol (entsprechend mindestens 200 Einzeldosen)

Packung mit 2 Aluminium-Druckbehältnissen mit je 6,7 g Druckgasinhalation, Suspension als Dosieraerosol (entsprechend mindestens 2 x 200 Einzeldosen)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Zur Handhabung siehe Abschnitt 4.2.

Keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen bei der Entsorgung erforderlich.

7. Inhaber der Zulassung

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Mitvertrieb:

CT Arzneimittel GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Telefon: 0800-800 5017

8. Zulassungsnummer

41201.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

11.06.1998 / 26.11.2004

10. Stand der Information

September 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig