^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 79516.00.00]

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Salmeterol Neolab 25 Mikrogramm/Dosis Druckgasinhalation, Suspension

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede abgemessene Dosis (abgegeben aus dem Ventil) enthält 25 Mikrogramm Salmeterol (als Xinafoat). Dies entspricht einer abgegebenen Dosis (aus dem Mundstück) von 21 Mikrogramm Salmeterol (als Xinafoat).

Sonstige Bestandteile:

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Druckgasinhalation, Suspension

Das mit einem Dosierventil verschlossene Druckgasbehältnis aus Aluminium mit einem mittelgrünen Polypropylengehäuse und einer hellgrünen Polypropylenschutzkappe enthält eine weiße Suspension.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Zur regelmäßigen symptomatischen Zusatzbehandlung der reversiblen Verengung der Atemwege bei Asthma-Patienten, einschließlich Patienten mit nächtlichem Asthma, deren Asthma mit inhalativen Kortikosteroiden, in Übereinstimmung mit den aktuellen Behandlungsrichtlinien, nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Behandlung der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD).

Vorbeugung des anstrengungsbedingten Asthmas.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zur Inhalation.

Salmeterol Neolabsollte regelmäßig angewendet werden. Der maximale Nutzen der Behandlung zeigt sich, nachdem mehrere Dosen des Arzneimittels inhaliert wurden. Da die übermäßige Dosierung von Arzneimitteln dieser Klasse zu Nebenwirkungen führen kann, sollte die Dosierung oder die Häufigkeit der Anwendung nur auf ärztlichen Rat hin erhöht werden.

Empfohlene Dosierung

Asthma

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre

2 Sprühstöße zu 25 Mikrogramm Salmeterol 2-mal täglich.

Bei Asthma-Patienten mit einer schwerwiegenderen Atemwegsobstruktion kann die Inhalation von bis zu 4 Sprühstößen zu 25 Mikrogramm Salmeterol 2-mal täglich vorteilhaft sein.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol Neolabwurde bei Kindern nicht nachgewiesen. Daher sollte Salmeterol Neolabbei Kindern im Alter von 12 Jahren oder jünger nicht angewendet werden.

COPD

Erwachsene

2 Sprühstöße zu 25 Mikrogramm Salmeterol 2-mal täglich.

Kinder

Es gibt keine relevante Indikation für die Anwendung von Salmeterol Neolab bei Kindern.

Besondere Patientengruppen

Eine Anpassung der Dosis bei älteren Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich. Zur Anwendung von Salmeterol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion stehen keine Daten zur Verfügung.

Hinweise zur Handhabung

Den Patienten sollte die korrekte Anwendung des Inhalators sorgfältig erklärt werden (siehe Gebrauchsinformation).

abgeben, um sicherzustellen, dass der Inhalator funktioniert. Nach der

Reinigung oder wenn der Inhalator 1 Woche nicht in Gebrauch war, sollten die

Patienten einen Sprühstoß in die Luft abgeben.

halten, wobei sich der Daumen unterhalb des Mundstücks befindet.

unangenehm ist und dann das Mundstück zwischen die Zähne in den Mund

nehmen und die Lippen um das Mundstück schließen. Die Patienten sollten

darauf hingewiesen werden, nicht in das Mundstück zu beißen.

von oben auf den Inhalator drücken, um Salmeterol freizusetzen, während sie

dabei gleichzeitig weiter tief einatmen.

dem Mund und die Finger von der Oberseite des Inhalators nehmen. Sie

sollten den Atem weiterhin so lange wie möglich anhalten, ohne dass dies

unangenehm ist.

Inhalator weiter senkrecht halten, etwa eine halbe Minute lang warten und anschließend die Schritte 2-7 wiederholen.

das Mundstück aufsetzen, um Staub und Schmutz fernzuhalten. Die

Schutzkappe mit festem Druck auf das Mundstück setzen, bis sie in ihrer

Position einrastet.

Wichtig:

Die Schritte 5, 6 und 7 sollen nicht hastig durchgeführt werden. Es ist wichtig, dass die Patienten unmittelbar bevor der Inhalator angewendet wird, damit beginnen, so langsam wie möglich einzuatmen.

Die Patienten sollten die Anwendung zunächst einige Male vor dem Spiegel üben. Wenn oben am Inhalator oder seitlich am Mund ein „Sprühnebel“ erkennbar ist, sollten sie noch einmal mit Schritt 2 beginnen.

Patienten mit wenig Kraft in den Händen mögen es leichter finden, den Inhalator mit beiden Händen zu halten. Beide Zeigefinger sind oben auf den Inhalator und beide Daumen unterhalb des Mundstücks zu legen.

Patienten, denen es schwer fällt, das Einatmen und das Freisetzen des Sprühstoßes aus dem Inhalator zeitlich aufeinander abzustimmen - was bei älteren Patienten häufig der Fall ist - sollten Salmeterol Neolabmit der Volumatic-Inhalationshilfe anwenden.

Für weitere Einzelheiten zur korrekten Anwendung sollten die Patienten die Gebrauchsinformation lesen, die der Volumatic-Inhalationshilfe beiliegt.

Wurde der Inhalator niedrigen Temperaturen ausgesetzt, sollten die Patienten den Metallbehälter aus dem Plastikgehäuse nehmen und in den Händen einige Minuten wärmen. Danach sollte vor der Anwendung ein Sprühstoß in die Luft abgegeben werden.

Reinigung des Inhalators:

Der Inhalator sollte mindestens 1-mal pro Woche folgendermaßen gereinigt werden:

1. Die Schutzkappe wird vom Mundstück abgenommen.

2. Der Wirkstoffbehälter darf nicht aus dem Kunststoffgehäuse genommen werden.

3. Das Mundstück wird innen und außen ebenso wie das Kunststoffgehäuse mit einem trockenen Stoff- oder Papiertuch abgewischt.

4. Vor der nächsten Anwendung wird ein Sprühstoß in die Luft abgegeben.

5. Die Schutzkappe wird wieder auf das Mundstück gesetzt.

DER METALLBEHÄLTER DARF NICHT IN WASSER GETAUCHT WERDEN.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Salmeterol Neolabist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Salmeterolxinafoat oder einen der sonstigen Bestandteile kontraindiziert (siehe Abschnitt 6.1).

Salmeterol Neolabenthält (3-sn-Phosphatidyl)cholin (Soja) und ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Erdnüssen oder Soja kontraindiziert.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Behandlung von Asthma sollte normalerweise gemäß einem Stufenschema erfolgen. Das Ansprechen der Patienten sollte klinisch und durch Lungenfunktionstests überwacht werden.

Salmeterol sollte nicht zur Erstbehandlung (und ist dafür auch nicht ausreichend) von Asthma verwendet werden.

Salmeterol ist kein Ersatz für orale oder inhalative Kortkosteroide, sondern eine ergänzende Therapie zu diesen. Die Patienten müssen ausdrücklich darauf hingewiesen werden, dass sie die Kortikosteroid-Therapie nicht absetzen oder die Dosierung verringern dürfen, ohne vorher einen Arzt zu Rate gezogen zu haben, auch wenn sie sich mit der Inhalation von Salmeterol besser fühlen.

Salmeterol soll nicht zur Behandlung akut auftretender Asthma-Symptome verwendet werden. Dazu ist ein schnell- und kurzwirkender inhalativer Bronchodilatator erforderlich. Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, dass er sein Arzneimittel zur Linderung von akuten Asthma-Symptomen immer griffbereit haben sollte.

Ein vermehrter Gebrauch von kurzwirksamen Bronchodilatatoren zur Linderung von Asthma-Symptomen deutet auf eine Verschlechterung der Asthma-Kontrolle hin. Der Patient sollte angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn die Behandlung mit dem kurzwirkenden Bronchodilatator eine schlechtere Wirkung zeigt oder mehr Inhalationen als üblich erforderlich sind. In diesem Fall sollte der Patient untersucht und es sollte erwogen werden, ob eine Steigerung der entzündungshemmenden Therapie erforderlich ist (z. B. höhere Dosen des inhalativen Kortikosteroids oder eine zeitlich begrenzte Therapie mit einem oralen Kortikosteroid). Schwere Asthma-Exazerbationen müssen auf die übliche Weise behandelt werden.

Obwohl Salmeterol als Zusatztherapie verwendet werden kann, wenn mit inhalativen Kortikosteroiden keine ausreichende Kontrolle der Asthma-Symptome erreicht wird, sollten Patienten nicht während einer akuten schweren Asthma-Exazerbation oder bei signifikanter oder akuter Verschlechterung ihres Asthmas mit der Anwendung von Salmeterol beginnen.

Schwere asthmabezogene Nebenwirkungen und Exazerbationen können während der Behandlung mit Salmeterol auftreten. Die Patienten sollten die Behandlung fortsetzen, aber ärztlichen Rat einholen, falls die Asthma-Symptome unkontrolliert bleiben oder sich nach Behandlungsbeginn mit Salmeterol verschlechtern.

Eine plötzliche und fortschreitende Verschlechterung der Asthma-Kontrolle kann lebensbedrohlich sein und der Patient sollte dringend von einem Arzt untersucht werden. Eine Steigerung der Kortikosteroid-Therapie sollte erwogen werden. In solchen Fällen kann eine tägliche Messung des Peak-Flow ratsam sein. Als Erhaltungstherapie bei der Asthma-Behandlung sollte Salmeterol in Kombination mit inhalativen oder oralen Kortikosteroiden gegeben werden. Langwirksame Bronchodilatatoren sollten nicht als einzige Therapie gegeben werden oder die Haupttherapie während der Erhaltungstherapie bei der Asthma-Behandlung sein (siehe Abschnitt 4.1).

Wenn eine Kontrolle der Asthma-Symptome erreicht ist, kann eine schrittweise Reduktion der Salmeterol-Dosis in Erwägung gezogen werden. Dabei ist eine regelmäßige Untersuchung der Patienten wichtig. Es sollte die geringste wirksame Dosis von Salmeterol zur Anwendung kommen.

Wie bei anderen Inhalationstherapien können paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme der keuchenden Atmung und einem Abfall der Flussrate beim Ausatmen (PEFR) nach der Anwendung auftreten. Dies sollte sofort mit einem schnellwirkenden Bronchodilatator behandelt werden. Die Therapie mit Salmeterol sollte sofort abgebrochen, der Patient untersucht und, wenn notwendig, eine alternative Behandlung begonnen werden.

Bei Patienten mit Schilddrüsenüberfunktion ist bei der Verabreichung von Salmeterol Vorsicht geboten.

Es wurde sehr selten über einen Anstieg des Blutzuckerspiegels berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte bei der Verschreibung für Patienten mit Diabetes mellitus in der Anamnese berücksichtigt werden.

Bei allen Sympathomimetika, insbesondere bei Verabreichung von höheren als den therapeutischen Dosen, können gelegentlich Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System, wie ein Anstieg des systolischen Blutdrucks und der Herzfrequenz, auftreten. Deshalb ist bei der Verabreichung von Salmeterol bei Patienten mit bestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen Vorsicht geboten.

Die Therapie mit einem Beta₂-Agonisten kann zu einer potentiell schweren Hypokaliämie führen. Besondere Vorsicht ist bei akutem, schwerem Asthma geboten, da es durch Sauerstoffmangel und die gleichzeitige Therapie mit Xanthinderivaten, Steroiden und Diuretika zu einer Potenzierung kommen kann. In solchen Fällen sollte der Kaliumserumspiegel kontrolliert werden.

Daten aus einer großen klinischen Studie (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) lassen auf ein erhöhtes Risiko schwerer atemwegsbezogener Vorfälle oder Todesfälle bei afroamerikanischen Patienten schließen, wenn Salmeterol im Vergleich mit Placebo verwendet wird (siehe Abschnitt 5.1). Es ist nicht bekannt, ob dies auf pharmakogenetische oder andere Faktoren zurückzuführen ist. Patienten mit schwarzafrikanischer oder afrokaribischer Abstammung sollten daher die Behandlung fortsetzen, aber ärztlichen Rat einholen, falls die Asthma-Symptome unkontrolliert bleiben oder sich während der Anwendung von Salmeterol verschlechtern.

Die gleichzeitige Verabreichung von systemischem Ketoconazol erhöht die systemische Exposition von Salmeterol signifikant. Dies kann zu erhöhtem Auftreten systemischer Effekte führen (z. B. Verlängerung des QTc-Intervalls und Herzklopfen). Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren sollte deshalb vermieden werden, außer wenn der Nutzen gegenüber dem potentiell erhöhten Risiko systemischer Nebenwirkungen einer Salmeterol-Behandlung überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Den Patienten sollte die richtige Anwendung des Inhalators erklärt und die richtige Anwendungstechnik sollte überprüft werden, um sicherzustellen, dass das inhalierte Arzneimittel die Lunge optimal erreicht.

Da die systemische Resorption zum großen Teil über die Lunge erfolgt, kann sich das Erreichen der Lunge durch die Verwendung eines Inhalators zusammen mit einer Inhalationshilfe verändern. Daher sollte beachtet werden, dass dies zu einem erhöhten Risiko für das Auftreten von systemischen Nebenwirkungen führen kann, so dass eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

In einer pharmakokinetischen Studie wurde jedoch Salmeterol Neolabmit einem anderen FCKW-freien Salmeterol-Druckgasinhalator, die beide jeweils über die Volumatic-Inhalationshilfe abgegeben wurden, verglichen. Die Ergebnisse bestätigen eine vergleichbare systemische und pulmonale Resorption beider Produkte.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Betablocker können die Wirkung von Salmeterol abschwächen oder aufheben. Sowohl nichtselektive als auch selektive Betablocker sind bei Patienten mit Asthma zu vermeiden, es sei denn, zwingende Gründe für deren Anwendung liegen vor.

Die Therapie mit einem Beta₂-Sympathomimetikum kann zu einer potentiell schweren Hypokaliämie führen. Besondere Vorsicht ist bei akutem, schwerem Asthma geboten, da die gleichzeitige Verabreichung von Xanthin-Derivaten, Steroiden und Diuretika die hypokaliämische Wirkung von Salmeterol verstärken kann.

Starke CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (1-mal täglich 400 mg oral) und Salmeterol (2-mal täglich 50 µg inhalativ) über 7 Tage führte bei 15 gesunden Probanden zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Salmeterol (1,4-fache C_maxund 15-fache AUC). Dies kann, verglichen mit der Behandlung mit Salmeterol oder mit Ketoconazol allein, zu einem vermehrten Auftreten anderer systemischer Effekte der Behandlung mit Salmeterol (z. B. Verlängerung des QTc-Intervalls und Palpitationen) führen (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch signifikante Auswirkungen auf Blutdruck, Herzfrequenz, Blutglucose- und Blutkaliumspiegel wurden nicht beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung mit Ketoconazol erhöhte die Eliminationshalbwertszeit von Salmeterol nicht und ergab keine vermehrte Akkumulation von Salmeterol nach wiederholter Anwendung.

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das potentiell erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Behandlung mit Salmeterol. Wahrscheinlich besteht ein ähnliches Risiko einer Wechselwirkung mit anderen starkwirksamen

CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Ritonavir).

Mäßige CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin (3-mal täglich 500 mg oral) und Salmeterol (2-mal täglich 50 µg inhalativ) über 6 Tage führte bei 15 gesunden Probanden zu einem geringfügigen, aber statistisch nicht signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Salmeterol (1,4-fache C_maxund 1,2-fache AUC). Die gleichzeitige Anwendung mit Erythromycin war nicht mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen nur begrenzte Daten (weniger als 300 Schwangerschaftsverläufe) über die Anwendung von Salmeterol bei schwangeren Frauen vor.

Tierversuche zeigen keine direkte oder indirekte schädigende Wirkung hinsichtlich der Reproduktionstoxizität, ausgenommen Hinweise auf einige schädigende Wirkungen auf den Fetus bei sehr hohen Dosierungen (siehe Abschnitt 5.3).

Vorzugsweise sollte als Vorsichtsmaßnahme die Anwendung von Salmeterol in der Schwangerschaft vermieden werden.

Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten bei Tieren zeigten einen Übertritt von Salmeterol in die Muttermilch. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Eine Entscheidung, ob das Stillen eingestellt oder die Behandlung mit Salmeterol vorübergehend abgesetzt oder ganz darauf verzichtet werden soll, muss unter Berücksichtigung des Nutzen des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Mutter getroffen werden.

Bei Studien mit HFA 134a hat sich keine Auswirkung auf die Fortpflanzungsleistung und die Laktation bei erwachsenen bzw. 2 aufeinander folgenden Generationen von Ratten oder auf die Entwicklung des Fetus bei Ratten oder Kaninchen gezeigt.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund des pharmakodynamischen Profils und der berichteten Nebenwirkungen hat Salmeterol keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000) einschließlich Einzelfälle.

Die Angaben für häufige und gelegentliche Nebenwirkungen sind aus den Daten der klinischen Studien abgeleitet, wobei ihr Auftreten in der Placebo-Gruppe nicht berücksichtigt wurde. Sehr seltene Nebenwirkungen stammen aus Spontanberichten nach Markteinführung.

Die folgenden Häufigkeiten wurden für die Standard-Dosierung von 2-mal täglich 50 µg bestimmt. Häufigkeiten bei der höheren Dosierung von 2-mal täglich 100 µg wurden gegebenenfalls entsprechend berücksichtigt.

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen

Gelegentlich:Hautausschlag (Juckreiz und Rötung)

Sehr selten:anaphylaktische Reaktionen einschließlich Ödem und Angioödem, Bronchospasmus und anaphylaktischer Schock

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten:Hypokaliämie

Sehr selten:Hyperglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:Nervosität

Selten:Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:Tremor und Kopfschmerzen

Selten:Schwindel

Herzerkrankungen

Häufig:Palpitationen

Gelegentlich:Tachykardie

Sehr selten:Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie und Extrasystolen)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten:Irritation der Rachenschleimhaut und paradoxer Bronchospasmus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr selten:Übelkeit

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe

Sehr selten:Arthralgien

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten:unspezifische Brustschmerzen

Über die pharmakologischen Nebenwirkungen einer Beta₂-Agonisten-Behandlung wie Tremor, Kopfschmerzen und Palpitationen ist berichtet worden. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Behandlung wieder ab. Tremor und Tachykardie treten häufiger auf, wenn Dosen über 50 µg 2-mal täglich inhaliert werden.

Wie bei anderen Inhalationstherapien können paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme der keuchenden Atmung und einem Abfall der Flussrate beim Ausatmen (PEFR) nach der Anwendung auftreten. Dies sollte sofort mit einem schnellwirkenden Bronchodilatator behandelt werden. Die Therapie mit Salmeterol sollte sofort abgebrochen, der Patient untersucht und, wenn notwendig, eine alternative Behandlung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).

FO 4.9 Überdosierung

Schwindel, Erhöhung des systolischen Blutdrucks, Tremor, Kopfschmerzen und Tachykardie sind Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Salmeterol. Die bevorzugten Gegenmittel sind kardioselektive Betablocker, die bei Patienten mit Bronchospasmen in der Anamnese mit äußerster Vorsicht angewendet werden sollen.

Darüber hinaus kann eine Hypokaliämie auftreten. Daher sollten die Kaliumserumspiegel überwacht werden. Eine Kaliumsubstitution sollte erwogen werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: selektive Beta₂-Adrenozeptor-Agonisten

ATC-Code: R03A C12

Salmeterol ist ein selektiver, langwirksamer (12 Stunden) Beta₂-Adrenozeptor-Agonist mit einer langen Seitenkette, die an die „Exo-site“ des Rezeptors bindet.

Die pharmakologischen Eigenschaften von Salmeterol bieten einen effektiveren Schutz gegen Histamin-induzierte Bronchokonstriktion und eine längere Dauer der Bronchodilatation, mindestens 12 Stunden, als empfohlene Dosierungen von konventionellen kurzwirksamen Beta₂-Agonisten. Beim Menschen hemmt Salmeterol die Früh- und Spätphasenreaktion auf inhalierte Allergene. Die Hemmung der Spätphasenreaktion hält nach einer Einzeldosis für über

30 Stunden an, selbst wenn der bronchiendilatierende Effekt nicht mehr nachweisbar ist. Einzeldosen von Salmeterol reduzieren die bronchiale Hyperreagibilität. Diese Eigenschaften zeigen, dass Salmeterol eine zusätzliche nicht bronchodilatatorische Aktivität besitzt, jedoch ist die volle klinische Relevanz noch nicht geklärt. Der Mechanismus unterscheidet sich vom entzündungshemmenden Effekt der Kortikosteroide, die während der Behandlung mit Salmeterol nicht abgesetzt bzw. reduziert werden sollen.

Salmeterol wurde bei der Behandlung von mit COPD-assoziierten Erkrankungen untersucht und zeigte eine Verbesserung der Symptomatik, der Lungenfunktion und der Lebensqualität.

Klinische Asthma-Studien

Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART)

SMART war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde,

placebo-kontrollierte Parallelgruppen-Studie in den USA über 28 Wochen. In dieser Studie wurden randomisiert 13.176 Patienten einer Behandlung mit Salmeterol (50 µg 2-mal täglich) und 13.179 Patienten Placebo zugeordnet, jeweils zusätzlich zu ihrer üblichen Asthma-Therapie. In die Studie wurden Patienten mit Asthma eingeschlossen, die 12 Jahre oder älter waren und zu diesem Zeitpunkt Asthma-Medikamente (aber keine langwirksamen Beta₂-Agonisten) anwendeten. Eine Basistherapie mit inhalativen Kortikosteroiden wurde zu Studienbeginn dokumentiert, war aber in der Studie nicht gefordert. Primärer Endpunkt in SMART war die Gesamtanzahl der atemwegsbedingten Todesfälle und atemwegsbedingten lebensbedrohlichen Ereignisse.

Haupt-Ergebnisse SMART: Primärer Endpunkt

Patientengruppe	Anzahl der primären Endpunktereignisse / Patientenzahl		relatives Risiko (95 % Konfidenz-Intervall)
	Salmeterol	Placebo
alle Patienten	50 / 13.176	36 / 13.179	1,40 (0,91; 2,14)
Patienten, die inhalative Kortikosteroide anwendeten	23 / 6.127	19 / 6.138	1,21 (0,66; 2,23)
Patienten, die keine inhalativen Kortikosteroide anwendeten	27 / 7.049	17 / 7.041	1,60 (0,87; 2,93)
afroamerikanische Patienten	20 / 2.366	5 / 2.319	4,10 (1,54; 10,90)

(Die Risiko-Angaben in Fettdruck sind statistisch signifikant bei 95 % Konfidenz-Intervall.)

Haupt-Ergebnisse von SMART in Abhängigkeit von der Anwendung inhalativer Kortikosteroide zu Studienbeginn: Sekundäre Endpunkte

Patientengruppe	Anzahl der sekundären Endpunktereignisse / Patientenzahl		relatives Risiko (95 % Konfidenz-Intervall)
	Salmeterol	Placebo
Atemwegsbedingte Todesfälle
Patienten, die inhalative Kortikosteroide anwendeten	10 / 6.127	5 / 6.138	2,01 (0,69; 5,86)
Patienten, die keine inhalativen Kortikosteroide anwendeten	14 / 7.049	6 / 7.041	2,28 (0,88; 5,94)
Gesamtzahl asthmabedingter Todesfälle und lebensbedrohlicher Ereignisse
Patienten, die inhalative Kortikosteroide anwendeten	16 / 6.127	13 / 6.138	1,24 (0,60; 2,58)
Patienten, die keine inhalativen Kortikosteroide anwendeten	21 / 7.049	9 / 7.041	2,39 (1,10; 5,22)
Asthmabedingte Todesfälle
Patienten, die inhalative Kortikosteroide anwendeten	4 / 6.127	3 / 6.138	1,35 (0,30; 6,04)
Patienten, die keine inhalativen Kortikosteroide anwendeten	9 / 7.049	0 / 7.041	*

(* = konnte nicht berechnet werden, da in der Placebo-Gruppe keine entsprechenden Ereignisse eingetreten waren. Die Risikoangaben in Fettdrucksind statistisch signifikant [95 % Konfidenz-Intervall]).

Die sekundären Endpunkte in der obigen Tabelle erreichten statistische Signifikanz in der Gesamtpopulation. Die sekundären Endpunkte der „Gesamtzahl von Todesfällen und lebensbedrohlichen Ereignissen jeglicher Ursache“, „Todesfällen jeglicher Ursache“ und „Krankenhauseinweisungen jeglicher Ursache“ erreichten keine statistische Signifikanz in der Gesamtpopulation.

Klinische COPD-Studien

TORCH-Studie

TORCH war eine über 3 Jahre durchgeführte Studie zur Bewertung der Auswirkung der Behandlung mit einem Salmeterol/Fluticasonpropionat Pulver zur Inhalation (SFP) 50/500 µg 2-mal täglich, Salmeterol Pulver zur Inhalation 50 µg

2-mal täglich, Fluticasonpropionat (FP) Pulver zur Inhalation 500 µg 2-mal täglich oder Placebo auf die „Gesamtmortalität jeglicher Ursache“ bei Patienten mit COPD. Patienten mit COPD, mit FEV₁< 60 % des Normwertes (präbronchodilatatorisch) bei Studienbeginn, wurden auf doppelblinde Medikation randomisiert. Im Verlauf der Studie erhielten die Patienten die übliche

COPD-Therapie mit Ausnahme von anderen inhalativen Kortikosteroiden, langwirksamen Bronchodilatatoren und der Langzeittherapie mit systemischen Kortikosteroiden. Der Überlebensstatus nach 3 Jahren wurde bei allen Patienten, ungeachtet einer Absetzung der Studienmedikation, erhoben. Der primäre Endpunkt war die Reduktion der „Gesamtmortalität jeglicher Ursache“ nach

3 Jahren im Vergleich SFP mit Placebo.

	Placebo N = 1.524	Salmeterol 50 N = 1.521	FP 500 N = 1.534	SFP 50/500 N = 1.533
Gesamtmortalität nach 3 Jahren
Todesfälle (%)	231 (15,2 %)	205 (13,5 %)	246 (16,0 %)	193 (12,6 %)
Hazard Ratio gegenüber Placebo (KIs) p-Wert	N/A	0,879 (0,73, 1,06) 0,180	1,060 (0,89, 1,27) 0,525	0,825 (0,68, 1,00) 0,0521
Hazard Ratio SFP 50/500 gegenüber Einzelkompo-nenten (KIs) p-Wert	N/A	0,932 (0,77, 1,13) 0,481	0,774 (0,64, 0,93) 0,007	N/A
1 Nicht signifikanter p-Wert nach Adjustierung für 2 Zwischenanalysen des primären Wirksamkeitsvergleichs aus einer Log-Rank Analyse anhand des Raucherstatus

Mit SFP behandelte Patienten zeigten im Verlauf von 3 Jahren einen Trend zu verbesserten Überlebensraten im Vergleich zur Placebo-Gruppe, ohne jedoch das statistische Signifikanzniveau von p ≤ 0,05 zu erreichen.

Der Prozentsatz der Patienten, die innerhalb von 3 Jahren an COPD-bedingten Ursachen verstorben sind, betrug 6,0 % unter Placebo, 6,1 % unter Salmeterol, 6,9 % unter FP und 4,7 % unter SFP.

Die durchschnittliche Zahl mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen pro Jahr wurde mit SFP im Vergleich zur Therapie mit Salmeterol, FP und Placebo signifikant reduziert (mittlere Rate in der SFP-Gruppe 0,85, verglichen mit 0,97 in der Salmeterol-Gruppe, 0,93 in der FP-Gruppe und 1,13 in der Placebo-Gruppe). Dies bedeutet eine Reduktion der Rate mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen um 25 % (95 % KI: 19-31 %; p < 0,001) im Vergleich zu Placebo, 12 % im Vergleich zu Salmeterol (95 % KI: 5-19 %; p = 0,002) und 9 % im Vergleich zu FP (95 % KI: 1-16 %; p = 0,024). Salmeterol und FP bewirkten eine signifikante Reduktion der Exazerbationsraten verglichen mit Placebo um 15 % (95 % KI: 7-22 %; p < 0,001) bzw. 18 % (95 % KI: 11-24 %; p < 0,001).

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität, gemessen nach St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), verbesserte sich unter allen aktiven Therapien, verglichen mit Placebo. Die durchschnittliche Verbesserung über 3 Jahre betrug unter SFP -3,1 Einheiten verglichen mit Placebo (95 % KI: -4,1 bis
-2,1 %; p < 0,001), -2,2 Einheiten (p < 0,001) im Vergleich zu Salmeterol sowie
-1,2 Einheiten (p = 0,017) im Vergleich zu FP. Als klinisch relevant gilt eine Senkung um 4 Einheiten.

Die geschätzte 3-Jahres-Wahrscheinlichkeit, eine als unerwünschte Wirkung berichtete Pneumonie zu erleiden, betrug für Placebo 12,3 %, für Salmeterol 13,3 %, für FP 18,3 % und für SFP 19,6 % (Hazard Ratio für SFP verglichen mit Placebo: 1,64, 95 % KI: 1,33-2,01, p < 0,001). Es gab keinen Anstieg der auf die Pneumonien zurückzuführenden Todesfälle; die Anzahl der Todesfälle während der Therapie, die primär auf Pneumonie zurückgeführt wurden, betrug 7 für Placebo, 9 für Salmeterol, 13 für FP und 8 für SFP. Es gab keinen signifikanten Unterschied bei der Wahrscheinlichkeit einer Knochenfraktur (5,1 % Placebo, 5,1 % Salmeterol, 5,4 % FP und 6,3 % SFP; Hazard Ratio für SFP verglichen mit Placebo: 1,22, 95 % KI: 0,87-1,72, p = 0,248).

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb geben Plasmaspiegel keinen Hinweis auf therapeutische Wirkungen.Über die pharmakokinetischen Eigenschaften von Salmeterol sind außerdem nur begrenzte Daten verfügbar, da nach inhalativer Anwendung therapeutischer Dosierungen nur geringe Plasmakonzentrationen

(ca. 200 pg/ml oder weniger) erreicht werden, die mit den verfügbaren Messmethoden technisch schwer zu bestimmen sind.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das einzige Ergebnis bei Tierversuchen, das für die klinische Anwendung relevant ist, betrifft Wirkungen im Zusammenhang mit übersteigerter pharmakologischer Aktivität.

Bei Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Salmeterolxinafoat zeigten sich keine Wirkungen bei Ratten. Bei Kaninchen traten bei einer hohen Exposition (etwa dem 20-fachen der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen anhand von Vergleichen der Area under the curve) die bei

Beta₂-Agonisten üblichen embryo-fetalen Toxizitäten auf (Gaumenspalte, vorzeitiges Öffnen der Augen, Verschmelzen der Brustbeinsegmente und verringerte Knochenbildungsrate bei den Schädelknochen der Stirn).

Die Ergebnisse einer Reihe von standardmäßigen Genotoxizitätsstudien zu Salmeterol waren negativ.

Das FCKW-freie Treibmittel, Norfluran (HFA 134a), zeigte bei einer großen Bandbreite von Tierspezies, die dem Treibmittel täglich über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren ausgesetzt waren, bei sehr hohen Dampfkonzentrationen, die erheblich höher waren als die bei Patienten zu erwartenden, nachweislich keine toxischen Wirkungen, darunter auch keine Wirkungen auf die Reproduktionsleistung oder die embryo-fetale Entwicklung.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ethanol

(3-sn-Phosphatidyl)cholin (Soja) (E 322)

Norfluran (HFA 134a), ein Hydrofluoralkan, als Treibmittel (FCKW-frei)

Dieses Arzneimittel enthält keinerlei FCKW-Treibmittel.

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Der Behälter enthält eine unter Druck stehende Flüssigkeit. Nicht Temperaturen über 50 °C aussetzen. Nicht durchbohren, gewaltsam öffnen oder verbrennen, auch wenn der Behälter leer zu sein scheint.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Das mit einem Dosierventil verschlossenes Druckgasbehältnis aus Aluminium, mit einem mittelgrünen Polypropylengehäuse und einer hellgrünen Polypropylenschutzkappe, enthält eine weiße Suspension.

Jeder Behälter enthält 120 Sprühstöße zu jeweils 25 Mikrogramm Salmeterol (als Xinafoat), entsprechend einer abgegebenen Dosis (aus dem Mundstück) von

21 Mikrogramm Salmeterol (als Xinafoat).

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Neolab Limited

57 High Street

Odiham, Hampshire, RG29 1LF

Vereinigtes Königreich

F5 8. Zulassungsnummer

79516.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig