Document: 27.12.2004   Fachinformation (deutsch) change

• 11.03.2008   Fachinformation (deutsch)
• 27.12.2004   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels:

Sanasepton Trockensaft 200 mg/5 ml

Wirkstoff: Erythromycinethylsuccinat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Messlöffel (= 5ml gebrauchsfertige Suspension Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml) enthält 235mg Erythromycinethylsuccinat entsprechend 200mg Erythromycin.

Hinweis für Diabetiker

Ein Messlöffel mit 5ml gebrauchsfertiger Suspension Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml enthält 1,285 g Xylitol, entsprechend 0,11 BE (Broteinheiten).

3. Darreichungsform

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Therapie von akuten und chronischen Entzündungen, die durch Erythromycinempfindliche Krankheitserreger verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind.

• Keuchhusten und Keuchhustenprophylaxe.
  
  

• Infektionen des Hals-, Nasen- und Ohrenbereichs: Otitis media, Sinusitis, Pharyngitis, Tonsillitis, Laryngitis.
  
  

• Schwere Formen der Akne vulgaris

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung richtet sich nach der Empfindlichkeit der Erreger und der Schwere der Erkrankung. Die folgenden Angaben dienen dabei als Richtwerte.

Soweit nicht anders verordnet gelten nachfolgende Dosierungen:

Kinder bis zum 8. Lebensjahr

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Die Tagesdosis beträgt für Säuglinge und ältere Kinder bis zu 8 Jahren
30 (- 50) mg Erythromycinbase pro kg Körpergewicht, entsprechend 1½ – 7½  Messlöffel Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml pro Tag, aufgeteilt in 3 - 4 Einzelgaben.

Kinder ab dem 8. bis zum 14. Lebensjahr

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Die Tagesdosis für Kinder von 8 - 14 Jahren(ab 30 kg Körpergewicht) beträgt etwa 1,5 g (1 - 2 g) Erythro­mycinbase, entsprechend 5 – 10 Messlöffel Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml pro Tag, aufgeteilt in 3 – 4 Einzelgaben.

Jugendliche ab dem 14. Lebensjahr und Erwachsene

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mit einem Körpergewicht über 50 kg

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Bei Jugendlichen über 14 Jahre und bei Erwachsenen(über 50 kg Körpergewicht) beträgt die Tagesdosis 1,5 - 2 g Erythromycinbase, entsprechend 7½ – 10 Messlöffel Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml pro Tag, aufgeteilt in 3 - 4 Einzelgaben.

Bei schweren Erkrankungen oder mäßig empfindlichen Keimen kann die Tagesdosis für Jugendliche ab 14 J. und Erwachsene auf ärztliche Anweisung bis auf das Doppelte erhöht werden.

Die maximale Tagesdosis für Jugendliche über 14 Jahre und Erwachsene(über 50 kg Körpergewicht) beträgt 4 g Erythromycinbase, entsprechend 20 Mess- löffel Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml pro Tag, aufgeteilt in 3 -
4 Einzelgaben.

Dosierungstabelle

Übersichtstabelle zur Dosierung auf der Basis der entsprechenden Körpergewichte [optional]

	Mittlerer Bereich des Körper-gewichts [KG]	Tagesdosis [mg /Erythro-mycinbase]	Tagesdosis [Messlöffel 5 ml / 200 mg]
Säuglinge	ab 7,5	300	3 x ½
ältere Säuglinge Kleinkinder	10,0 15,0	400 600	4 x ½ 3 x 1
Schulkinder	20,0 - 30,0	800 – 1200	4 x 1 - 4 x 1½
ältere Schulkinder und Jugendliche	30,0 - 40,0	1200 – 1600	4 x 1½ - 4 x 2
ältere Jugendliche und Erwachsene	ab 50,0	2000 - (4000)	4 x 2½ - (4 x 5)

Spezielle Dosierungsempfehlungen:

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Akute Gonorrhoe

Die Tagesdosis beträgt 3 g Erythromycinbase, entsprechend 15 Messlöffel Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml pro Tag, aufgeteilt in 3 Einzelgaben, über 7 Tage.

Der Erfolg einer Therapie gegen Gonokokken sollte durch eine bakteriologische Kontrolluntersuchung 3 - 4 Tage nach Therapieende überprüft werden.

Syphilis (Lues) im primären Stadium

Die Tagesdosis beträgt 3 g Erythromycinbase, entsprechend 15 Messlöffel Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml pro Tag, aufgeteilt in 3 Einzelgaben, über einen Zeitraum von 15 Tagen. Die Gesamtdosis sollte 45 g, entsprechend 15 Messlöffel Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml pro Tag, nicht unterschreiten. Sie kann bis auf 64 g, entsprechend 21 Messlöffel Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml pro Tag, erhöht werden.

Urethritis, verursacht durch Chlamydia trachomatis oder Ureaplasma urealyticum

Die Tagesdosis beträgt 2,5 - 3 g Erythromycinbase, entsprechend 12½ - 15 Messlöffel Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml pro Tag, aufgeteilt in 3 Einzelgaben, über einen Zeitraum von 7 Tagen.

Hinweise zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (ab einer Serumkreatinin- Konzentration von 2,0 mg/dl bis zum Nierenversagen mit Anurie) beträgt die Tagesdosis für Jugendliche über 14 Jahre und Erwachsene maximal

2g Erythromycinbase, entsprechend 10 Messlöffel Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml pro Tag. Diese Tagesdosis sollte nicht überschritten werden.

Erythromycin ist nicht hämodialysierbar. Bei Patienten, die regelmäßig dialysiert werden, ist eine zusätzliche Dosis vor oder nach dem Dialysevorgang daher nicht erforderlich.

Anleitung zur Herstellung einer Suspension

Füllen Sie die Flasche bis zur Markierung mit Trinkwasser auf und schütteln Sie sie gut durch. Anschließend füllen Sie nochmals bis zur Markierung auf und schütteln noch einmal.

Angaben zum Resorptionsverhalten

Die Einnahme während der Mahlzeiten beeinträchtigt die Resorption des Erythromycins. Deshalb sollte Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml möglichst vor oder nach (ca. 1 - 2 Stunden) den Mahlzeiten eingenommen werden.

Wegen der möglichen besseren Einnahmeakzeptanz erscheint es gerechtfertigt, dass Kinder Erythromycin (Suspension) auch während der Mahlzeiten einnehmen.

Dauer der Anwendung

Bei bakteriellen Infektionskrankheiten richtet sich die Therapiedauer nach dem Verlauf der Infektion. Normalerweise ist eine Therapiedauer von 7 - 8 Tagen ausreichend. Im Interesse eines nachhaltigen Therapieerfolges sollte auch nach Abklingen der Krankheitssymptome Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml unbedingt 2 - 3 Tage länger eingenommen werden.

Bei der Therapie von Infektionen mit ß-hämolysierenden Streptokokken ist aus Vorsorglichkeit eine Mindesttherapiedauer von 10 Tagen angezeigt, um Spätkomplikationen (z. B. rheumatisches Fieber, rheumatische Karditis, Glomerulonephritis) vorzubeugen.

Eine länger dauernde Therapie mit Erythromycin oder Wiederholungstherapien sollten nur nach strenger Indikationsstellung und unter fortlaufender Überwachung erfolgen.

4.3 Gegenanzeigen

Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfind­lichkeit gegen Makrolid-Antibiotika

- Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile des
Arzneimittels

- gleichzeitiger Einnahme von Erythromycin und bestimmten Antihistaminika
wie Terfenadin sowie Astemizol oder auch Wirkstoffen wie Cisaprid oder
Pimozid kann es in Einzelfällen zu QT-Zeitver­längerungen im EKG und unter
Umständen zu lebensbe­drohlichen ventrikulären Arrhythmien (Torsade de
pointes) kommen.

Eine Kreuzallergie mit anderen Makrolid-Antibiotika kann bestehen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml und Antihistaminika wie Terfenadinsowie Astemizoloder auch Wirkstoffen wie Cisapridoder Pimozidkann es in Einzelfällen zu QT-Zeit-Verlängerungen im EKG und unter Umständen zu lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien (Torsades de pointes) kommen. Daher dürfen Medikamente mit diesen Wirkstoffen während einer Therapie mit Erythromycin nicht angewendet werden.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zur Anwendung und Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung.

Erythromycinethylsuccinat darf bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden.

Bei oraler Anwendung ≧1 mmol Natrium /Einzelgabe.
Ein Messlöffel mit 5ml gebrauchsfertiger Suspension Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml enthält 1,5 mmol (35mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Xylitol kann eine leicht laxierende Wirkung haben.
Zusätzlich bei maximaler Tagesdosis ≧10g Xylitol. Der Kalorienwert beträgt
2,4 kcal/g Xylitol.

Anwendung bei Kindern

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Die Anwendung von Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml sollte bei Säuglingen und Kleinkindern aufgrund des leberschädigenden Potentials von Erythromycinethylsuccinat unter sorgfältiger Nutzen-/Risikoabschätzung erfolgen. Der empfohlene Dosisbereich ist abhängig vom Krankheitsbild und
–verlauf angemessen zu berücksichtigen (s.a. Dosierungsrichtlinie für Säuglinge und Kinder im Abschnitt: Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung).

Vorsichtsmaßnahmen bei gleichzeitiger Einnahme hormo­naler Kontrazeptiva ("Pille").

In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Erythromycin und seinen Derivaten die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkungen von oralen hormonalen Kontrazeptiva ("Pille") in Frage gestellt sein kann. Es empfiehlt sich deshalb, zusätzlich nichthormonale empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

Langzeitanwendung oder Verwendung hoher Dosen

Bei einer Therapiedauer länger als 3 Wochen wird eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes, der Leber- und Nierenfunktionswerte empfohlen.

Eine längerfristige und/oder wiederholte Anwendung von Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml kann zu einer Neu- oder Zweitinfektion mit erythromycinresistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen. Auf Zeichen einer möglichen Folgeinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Folgeinfektionen müssen entsprechend behandelt werden.

Weitere Vorsichtshinweise

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel resistent sind.

Nach den bisherigen Erfahrungen hat Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml mit Antiarrhythmika oder anderen Medikamenten, die zu QT-Zeit- verlängerungen führen können, ist Vorsicht geboten.

Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml kann die Katecholamin-Bestimmung im Urin verfälschen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wechselwirkungen von Erythromycin mit anderen Arzneistoffen basieren hauptsächlich auf einer Beein­flussung des Metabolismus in der Leber. Häufiger Mechanismus ist hierbei die Blockierung des Multi­enzymsystems P-450 durch die Bildung eines stabilen Komplexes von Erythromycin mit diesem Enzymsystem.

Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml sollte nicht mit Chloramphenicol, Clindamycinoder Lincomycinkombiniert werden, da ein antagonistischer Effekt möglich ist. Das gleiche trifft für die Kombination von Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml mit Streptomycin, Tetracyclinensowie Colistin zu. Zwischen Erythromycin und Lincomycin bzw. Erythromycin und Clindamycin besteht eine partielle Kreuzresistenz der Erreger.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml und Theophyllinkönnen die Theophyllin-Konzentrationen im Blut erhöht sein, so dass Nebenwirkungen durch Theophyllin auftreten können. Dasselbe trifft auch für die gleichzeitige Gabe von Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml und Carbamazepin, Clozapinbzw. Phenytoinoder Valproinsäure zu. In entsprechenden Fällen sollten daher die Theophyllin- bzw. Carbamazepin-, Clozapin-, Phenytoin- oder Valproinsäure-Konzentrationen kontrolliert und gegebenenfalls eine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml kann die nephrotoxischen Wirkungen von Ciclosporin A- vor allem bei Niereninsuffizienz - verstärken.

Die Elimination folgender Arzneistoffe kann durch die gleichzeitige Anwendung von Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml verzögert werden, so dass es zu einer Wirkungsverstärkung dieser Medikamente kommen kann. Alfentanil, Bromocriptin, Chinidinund Disopyramid, Felodipin, Methylprednisolon, Midazolambzw. Triazolam, Tacrolimus (FK 506), Zopiclonsowie Antikoagulantien vom Cumarintyp.

Bei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin und bestimmten Protease- Inhibitoren(wie z. B. Ritonavir) wurde eine Hemmung des Abbaus von Erythromycin beobachtet.

Bei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin und Omeprazolwird die Bioverfügbarkeit beider Arzneimittel im Körper deutlich erhöht.

Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin und Cimetidinführt zu einer Erhöhung der Erythromycin-Konzentration im Blut.

Sehr selten kann es bei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin und Dihydroergotaminoder einem nichthydrierten Mutterkornalkaloid zu einer verstärkten Vasokonstriktion und als Folge davon zu Ischämie kommen.

Bei einem kleinen Teil der Patienten unter Digoxin-Therapie kann Erythromycin zur Erhöhung der Digoxin-Konzentrationen führen.

Sehr selten kann die Rhabdomyolyse, die unter Lovastatin-Therapie beobachtet worden ist, durch die gleichzeitige Gabe von Erythromycin möglicherweise verstärkt werden.

Sehr selten wurden bei AIDS-Patienten, die gleichzeitig Erythromycin (i.v.) und Pentamidin(i.v.) erhielten, bestimmte Formen von Herzrhythmusstörungen (Torsade de pointes) beobachtet.

Tabelle: Wechselwirkungen von Erythromycin mit anderen Mitteln

anderes Medikament	Folge der Wechselwirkung
Alfentanil
Bromocriptin
Carbamazepin
Chinidin
Ciclosporin
Clozapin
Cumarinderivate (z. B. Warfarin)	Wirkungsverstärkung bzw. Auftreten toxischer Effekte als Folge einer verminderten Elimination
Disopyramid
Felodipin
Methylprednisolon
Midazolam
Phenytoin
Tacrolimus (FK 506)
Theophyllin
Triazolam
Valproinsäure
Zopiclon
Astemizol
Cisaprid	kardiale Reizleitungsstörungen und bestimmte Formen von
Pimozid	Herzrhythmusstörungen (Torsades de pointes)
Terfenadin
Pentamidin (i.v.) / Erythromycin (i.v.)	Auftreten von Torsades de pointes (Einzelfälle)
Digoxin	Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Digoxins
Cimetidin	Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Erythromycins
Protease-Inhibitoren (z. B. Ritonavir)	Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Erythromycins
Omeprazol	Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Erythromycin und Omeprazol
Ergotamin-Präparate	Verstärktes Risiko einer ischämischen Reaktion (selten)
Lovastatin	Verstärkung der Rhabdomyolyse, die durch Lovastatin ausgelöst werden kann
Orale Antikonzeptiva ("Pille")	in Einzelfällen kann die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung in Frage gestellt sein

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Umfangreiche Beobachtungen am Menschen haben bisher keinen Hinweis auf fruchtschädigende Einflüsse ergeben. Tierexperimentelle Studien sind negativ. Bei Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit müssen Nutzen und Risiko sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Der Wirkstoff geht in die Muttermilch über und kann beim Säugling meist leichte Magen-Darm-Störungen wie z. B. Durchfälle verursachen.

Beim gestillten Säugling ist eine Sensibilisierung oder eine Sprosspilzbesiedlung möglich.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Nach den bisherigen Erfahrungen hat Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit.

4.8 Nebenwirkungen

Allergische Reaktionen:

Allergische Hautreaktionen wie Hautrötung und urtikarielles Exanthem sind gelegentlich (≥≥ 0,1% - < 1%) beobachtet worden. Selten (≥≥ 0,01% - < 0,1%) treten Quincke-Ödem, Gelenkschwellungen und Arzneimittelfieber auf.

Sehr selten ( 0,01%) kann es zu einem anaphylaktischen Schock kommen, der entsprechende Notfallmaßnahmen erfordert. Diese Reaktionen treten teilweise schon bei Erstanwendung auf.

Sehr selten ( 0,01%) ist im zeitlichen Zusammenhang mit einer Erythromycin- Therapie über schwere Hauterscheinungen (Erythema exsudativum multiforme) mit lebensbedrohlichen Allgemeinreaktionen bis hin zu einem Stevens-Johnson-Syndrom (vor allem bei Kindern aller Altersstufen) berichtet worden.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Magen-Darm-Störungen in Form von Brechreiz, Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, Übelkeit, weichen Stühlen oder Durchfall können häufig (≥≥ 1% -
< 10%) auftreten, die meistens leichter Natur sind. Diese Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Bei empfindlichen Patienten können besonders nach höheren Einzelgaben Übelkeit und Erbrechen auftreten.

Sehr selten ( 0,01%) kann es nach Gabe von Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml bei Kindern zu einer spastisch-hypertrophischen Pylorusstenose kommen.

Treten während oder in den ersten Wochen nach Behandlung mit Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml schwere, anhaltende Durchfälle auf, so ist an eine pseudomembranöse Kolitis, meist ausgelöst durch Clostridium difficile, zu denken.

Wirkungen auf das Leber-Gallesystem

Die Anwendung von Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml führt gelegentlich
(≥≥ 0,1% - < 1%) zu einem Anstieg bestimmter Leberenzyme (GPT, GOT, LDH, AP, -GT) als Ausdruck einer leichten Leberzellschädigung. Sehr selten
( 0,01%) wurden Hepatitis, Hepatomegalie und Leberversagen beschrieben.

Die längerdauernde Therapie (2 - 3 Wochen) mit Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml kann selten ( ≥ 0,01% - <0,1%) infolge einer Sensibilisierung zu einer intrahepatischen Cholestase bzw. zu einem cholestatischen Ikterus z.T. mit kolikartigen Leibschmerzen, besonders bei schon vorher bestehender Leberschädigung, bei Wiederholungsbehandlungen und bei Allergikern, führen. Begleitsymptome einer Cholestase können u.a. Brechreiz, Erbrechen, Urtikaria, Eosinophilie, Fieber und Bauchkrämpfe sein.

Diese Reaktionen können schon bei Erstanwendung mit Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml auftreten. Die Gefahr des Auftretens steigt durch eine wiederholte Anwendung bzw. bei einer länger als 10 Tage andauernden Therapie.

Wirkungen auf das Pankreas

Im Zusammenhang mit einer Erythromycinethylsuccinat-Therapie ist sehr selten ( 0,01%) eine Pankreatitis beobachtet worden.

Ototoxische Reaktionen

Sehr selten ( 0,01%) wurde über Tinnitus und vorübergehende Hörverluste bzw. Taubheit nach Gabe von Erythromycin berichtet. Diese Störungen sind konzentrationsabhängig und treten eher bei Patienten mit stark eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion oder bei hoher Dosierung

(4 g Erythromycin pro Tag und mehr) auf.

Herz-Kreislaufsystem

Erythromycin kann sehr selten ( 0,01%) und insbesondere bei Patienten, die ein verlängertes QT-Intervall im EKG haben, gefährliche ventrikuläre Arrhythmien (Torsade de pointes) und ventrikuläre Tachykardien hervorrufen. Diese kardialen Nebenwirkungen sollten besonders bei gleichzeitiger Gabe von potentiell proarrhythmogenen oder QT-Zeit beeinflussenden Substanzen beachtet werden.

Weitere Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen treten bei einer Therapie mit Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml sehr selten ( 0,01%) auf:

• Interstitielle Nephritis

• Demaskieung bzw. Verschlimmerung des Krankheitsgeschehens bei Myasthenia gravis

Folgende sehr seltene ( 0,01%) Nebenwirkungen (nähere Erläu­terungen zu diesen Nebenwirkungen siehe oben) können unter Umständen akut lebensbedrohlich sein:

Pseudomembranöse Kolitis

Hier muss eine Beendigung der Therapie mit Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml in Abhängigkeit von dem Grund der Arzneimittelanwendung (Indikation) erwogen und ggf. sofort eine angemessene Therapie eingeleitet (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist) werden. Arzneimittel, die die Darmperistaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie)

Hier muss die Therapie mit Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml sofort abgebrochen werden und die entsprechenden Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) eingeleitet werden.

4.9 Überdosierung

Bei einer geringen Überdosierung von Sanasepton Trockensaft 200mg/5 ml ist kaum mit Vergiftungserscheinungen zu rechnen (s. aber bzgl. der Möglichkeit der Ototoxizität Abschnitt Toxikolo­gische Eigenschaften). Es können Magen- Darm-Störungen in Form von Magendrücken, Übelkeit, Erbrechen, Bauch­ schmerzen, Blähungen, weichen Stühlen oder Durchfall auftreten.

Berichte über Vergiftungsfälle mit Erythromycin liegen bisher nicht vor. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsweise

Erythromycin gehört zur Gruppe der Makrolid-Anti­biotika. Makrolid-Antibiotika sind durch einen makro­zyklischen Laktonring charakterisiert. Erythromycin A, das der Hauptbestandteil der üblichen Handelspräparate ist, besteht aus einem 14-gliedrigen Laktonring und 2 Zuckern, einem neutralen Zucker (Cladinose) und einem Aminozucker (Desosamin). Erythromycin ist eine schwache Base. Mittels seiner Dimethylaminogruppe kann es mit Säuren Salze bilden. Die alkoholische Hydroxyl­gruppe in 2'-Stellung des Desosamins kann verestert werden wie z. B. Erythromycinethylsuccinat und Erythro­mycinestolat.

Therapeutisch verwendet werden die Erythromycinbase, die Erythromycin- Ester Erythromycinethylsuccinat und Erythromycinpropionat (letzterer als Salz mit Lauryl­sulfonsäure unter dem Namen Erythromycinestolat), das in Wasser unlösliche Salz Erythromycinstearat (für die orale Anwendung) sowie die in Wasser löslichen Salze Erythromycinglucoheptonat und Erythromycinlactobionat (beide für die parenterale Applikation).

Bakteriologisch wirksam ist nur die freie Erythro­mycinbase. Sie hemmt die Proteinsynthese empfindlicher Keime durch Bindung an die bakterielle 50-S- Ribosomen­untereinheit dieser Keime und inhibiert dabei die Translokation der Aminoacyl-t-RNS.

Häufigster Resistenztyp

Die plasmidvermittelte Fähigkeit des Erregers, die ribosomale RNA durch Methylierung zu verändern, ist der am häufigsten zu beobachtende Resistenztyp. Er führt zu einer Abnahme der Bindungsstellen von Ery­thromycin am bakteriellen Ribosom und damit zu einer partiellen Kreuzresistenz mit anderen Antibiotika (s. u.) und wird sehr häufig bei Staphylokokken, weniger bei Streptokokken aber auch bei Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Corynebacterium diphtheriae, Listeria- und Legionella-Spezies beob­achtet.
Es besteht zwischen Erythromycin und Linco­mycin bzw. Clindamycin eine partielle Kreuzresistenz der Erreger.

Zweithäufigster Resistenztyp

Diese Resistenz beruht auf einer Mutation, die zu einer Strukturveränderung an der bakteriellen 50-S-Ribosomeneinheit führt. Diese durch strukturelle Adaptation erworbene Resistenz (sekundäre Mutation) bedingt einen hohen Grad an Resistenz gegenüber Ery­thromycin. Nachgewiesen wurde dieser Resistenztyp bei Escherichia coli sowie bei einigen Streptococcus pyogenes- Stämmen. Er tritt möglicherweise auch bei Staphylococcus aureus-Stämmen auf.

Seltener Resistenztyp

Zur Inaktivierung des Erythromycins bzw. zur Redu­zierung der Penetrationsfähigkeit in die Bakterien­zelle (entsprechend der natürlichen Resistenz bei Enterobacteriaceen) kann es durch eine Erythromycin-Esterase kommen (plasmidcodierter Resistenztyp).

Hinweis

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Eine breitgestreute Anwendung von Erythromycin bei Staphylokokken- Infektionen sollte aufgrund der raschen Resistenzentwicklung unterbleiben.

Die Anwendung von Erythromycin schon bei Verdacht auf Staphylokokken- Infektionen sollte wegen der relativ hohen Resistenzquoten (20 - 40 %) nur nach Überprüfung der Sensitivität (Antibiogramm) erfolgen.

Wirkungsspektrum von Erythromycin

Bei dem nachfolgend aufgeführten Wirkungsspektrum von Erythromycin handelt es sich ausschließlich um in vitro Daten. Eine Aussage über die klinische Wirk­samkeit des Wirkstoffes gegenüber den als sensitiv, intermediär bzw. resistent beurteilten Erregern ist damit nicht notwendigerweise verbunden.

Sensitivität

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Es werden für die Erythromycinbase die nachfolgend aufgeführten vorläufigen minimalen inhibitorischen Konzentrationen (MIC) vorgeschlagen:

für sensitive Keime  1 mg/l, für Keime mit mittlerer Empfindlichkeit 2 - 4 mg/l und für resistente Keime

 8 mg/l Grenzwerte (Breakpoints) nach DIN 58 940.

Das Vorkommen erworbener Resistenzen kann bei bestimmten Spezies geographisch schwanken und sich mit der Zeit verändern, weshalb lokale Resistenzdaten wüschenswert sind, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen.

Die unten stehende Tabelle kann nur einen Anhalt für die Wahrscheinlichkeit geben, ob die Mikroorganismen Erythromycin-sensibel sein werden oder nicht.

Tabelle:In-vitro-Wirkspektrum von Erythromycin

	in-vitro Daten
Bzgl. der beanspruchten Indikationen relevante Erreger	Niedrigster und höchster ermittelter Wert (range) der erworbenen Resistenz in ............... (%)
sensitiv aerob grampositiv
Actinomyces israeli
Corynebacterium diphtheriae Corynebacterium minutissimum
Listeria monocytogenes
Streptococcus agalactiae Streptococcus dysgalactiae Streptococcus pneumoniae Pen S Streptococcus pneumoniae Pen I Streptococcus preumoniae Pen R Streptococcus pyogenes	1.3 – 17.7 11.5 – 25.8 29.1 0.0 – 7.0
Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Staphylococcus intermedius Staphylococcus saprophyticus	4.0 – 18.3 58.2
Streptokokken der viridans-Gruppe
sensitiv aerob gramnegativ
Bordetella pertussis
Campylobacter fetus subsp. fetus Campylobacter jejuni
Haemophilus ducreyi
Legionella-Spezies
Yersinia enterocolitica
sensitiv anaerob
sensitiv andere
Mycoplasma pneumoniae
Ureaplasma urealyticum	12.5
Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis
intermediär aerob grampositiv
Enterococcus faecalis Enterococcus faecium	34.1 – 38.8 82.1
intermediär aerob gramnegativ
Hämophilius influenzae	6.5 – 74.4
Moraxella (Branhamella) catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis
intermediär anaerob
Peptostreptococcus
Propionibacterium acnes
intermediär andere
Treponema pallidum
resistent aerob grampositiv
Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)	92.9
resistent aerob gramnegativ
Pasteurella multocida
Proteus spezies
Pseudomonas aeruginosa
resistent anaerob
Bacteroides fragilis
Clostridium difficile
Fusobacterium fusiforme
resistent andere
Chlamydia psittaci
Mycoplasma hominis

ganz oder überwiegend DE

EU

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

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Die Erythromycinbase und ihre Salze bzw. Ester werden nur unvollständig aus dem Magen-Darmtrakt resorbiert (ca. 25 bis ca. 50 % einer oralen Dosis) wobei die Resorption überwiegend im Duodenum stattfindet. Die Resorptionsquote ist sowohl abhängig von der chemischen Darreichungsform

(Base, Ester, Salz) als auch von der jeweiligen galenischen Arzneiform (z. B. magen­saftresistente Tabletten) und dem Füllungszustand des Magen-Darm- Traktes. Die Resorption von Erythromycin-Derivaten unterliegt erheblichen interindividuellen Schwankungen. Vereinzelt ist eine Resorption nicht ("poor absorber") oder verspätet ("late absorber") nachzuweisen.

Nach oraler Applikation wird Erythromycinbase in unterschiedlichem Ausmaß von Magensäure zerstört. Zur Verbesserung der Resorption wurden eine große Zahl von Derivaten und von galenischen Formulierungen herge­stellt.

Nach oraler Gabe werden maximale Erythromycin-Konzen­trationen im Plasma innerhalb von 1 bis 5 Stunden erreicht in Abhängigkeit von der Arzneiform und von der Nahrungsaufnahme. Sind hohe Erythromycin-Plasma­konzentrationen erforderlich, stehen mit dem Lacto­bionat und Glucoheptonat wasserlösliche Salze für die intravenöse Applikation zur Verfügung.

Erythromycinethylsuccinat wird direkt in Form des (mikrobiologisch inaktiven) Esters resorbiert. Diese Verbindung ist als Prodrug anzusehen. Die Hydrolyse des Erythromycinethylsuccinat ist nicht vollständig, so dass nur ca. 25 - 35 % des resorbierten Esters in Form der antibakteriell aktiven Erythromycinbase vorliegt.

Nach einmaliger oraler Gabe von Erythromycinethyl­succinat (500 mg Base- Äquivalent) werden Serumkonzen­trationen von 0,8 µg/ml Erythromycinethylsuccinat (Prodrug) bzw. 0,2 µg/ml Erythromycinbase erreicht. Höhere Spitzenkonzentrationen (2 µg/ml) als nach einer Einzeldosis, werden nach mehrmaliger Applikation erreicht.

Proteinbindung

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Die Bindung der Erythromycinbase an Plasmaproteine beträgt im therapeutischen Bereich etwa 60 % bis 70 %. Bei therapeutischen Konzentrationen ist die Erythro­mycin-Bindung an Albumin nicht sättigbar. Eine Be­sonderheit des Erythromycins liegt in der Bindung an saure Alpha-1- Glykoproteine.

Verteilung

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Das scheinbare Verteilungsvolumen der Erythromycinbase beträgt 0,55 bis 0,77 l/kg und entspricht damit dem Gesamtkörperwasser. Erythromycin zeichnet sich durch eine gute Gewebegängigkeit aus. Hohe Konzentrationen werden in Leber und Pankreas sowie in Pleura-, Peri­toneal- und Synovialflüssigkeit, in Prostatasekret und -gewebe sowie in nahezu allen Körpergeweben mit Aus­nahme des Gehirns und der Cerebrospinalflüssigkeit erreicht. Erythromycin wird in verschiedenen Zellen angereichert, z. B. in Erythrozyten, Makrophagen und Leukozyten. Die

Erythromycin-Konzentrationen im Voll­blut sind daher höher als die Plasmakonzentrationen. Erythromycin passiert die Plazenta. Die Angaben über die Serumkonzentrationen im foetalen Blut sind sehr unterschiedlich und reichen von 2 bis 20 % derjenigen im mütterlichen Blut. Erythromycin erreicht in der Muttermilch Konzentrationen bis über 5 mg/l.

Metabolismus

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Lebermikrosomen (Multienzymsystem P450 3A4) vermögen die N- Methylgruppen oxidativ abzuspalten. Genaue Untersuchungen am Menschen liegen nicht vor, doch ist anzunehmen, dass ein Teil (bis zu 50 %) des Erythro­ mycins demethyliert wird. N-Desmethyl-Erythromycin besitzt weniger als 20 % der antimikrobiellen Wirkung der Muttersubstanz. Bei zahlreichen anderen Substanzen verhindert Erythromycin die durch das Multienzymsystem P450 3A katalysierte Oxidation.

Exkretion

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Erythromycin wird in der Leber angereichert und über die Galle ausgeschieden. Ein beträchtlicher Prozent­satz (mehr als 50 % einer oral verabreichten Dosis) wird so mit den Faeces ausgeschieden. Dieses betrifft sowohl die biliäre Exkretion als auch den nichtresor­bierten Wirkstoff. Von der aktiven Form werden etwa 2,5 % einer oralen und 12 - 15 % einer intravenösen Dosis über die Niere durch glomeruläre Filtration ausgeschieden, während die Ausscheidungsquote des unveränderten Esters über die Niere etwa 5 - 10 % beträgt. Daten zur Ausscheidung der Metabolite liegen nicht vor. Die Halbwertzeit der Erythromycinbase im Serum beträgt etwa 1 bis 2 Stunden. Bei schweren Leberschäden und bei starker Niereninsuffizienz ist die Halbwertzeit verlängert. Die Frage, ob bei stark eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich sei, wird unterschiedlich beantwortet, obwohl die Halbwertzeit bei eingeschränkter Nieren­funktion verlängert ist. Im allgemeinen wird emp­fohlen, bei solchen Patienten eine Tagesdosis von 2 g Erythromycin nicht zu überschreiten.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1988 durchgeführte Bioverfügbarkeits­untersuchung an
18 Probanden (18 männliche Probanden) ergab im Vergleich zum Referenzpräparat: Paediathrocin

Applikationsbedingungen: oral, single-dose

(z. B. nüchtern/nicht nüchtern)

	Testpräparat		Referenzpräparat
	Mittelwert	Streuung	Mittelwert	Streuung
maximale Plasma-konzentration (Cmax) : µg/ml	2,14	0,27	1,95	0,27
Fläche unter der Konzentrations-Zeit- Kurve (AUC) : µg/ml x h	4,41	0,951	5,08	1,36
Zeitpunkt der maximalen Plasma-konzentration (tmax) : h	1,14	0,2	0,99	0,1

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite von AUC, C_maxund t_max.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität von Erythro­mycin im Tierversuch haben keine Hinweise auf eine besondere Empfindlichkeit ergeben. Bei Patienten
unter hoher Erythromycin-Gabe (über 4 g/ Tag und intravenöser Anwendung) wurden Fälle von Abdominalkrämpfen und Ototoxizität mit reversiblem Hörverlust beobachtet.

b) Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an zwei Tierspezies zeigten keine substanzspezifischen Veränderungen.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Unterschiedlich substituierte Erythromycinver­bindungen zeigten in Mutagenitätstests in vitro und in vivo keine mutagenen Wirkungen. Langzeitunter­suchungen zur Erfassung des tumorerzeugenden Poten­tials wurden nicht durchgeführt.

d) Reproduktionstoxizität

Reproduktionsuntersuchungen an mehreren Tierspezies mit Erythromycin und seinen verschiedenen Salzen ergaben keine Hinweise auf Fertilitätsstörungen oder Embryo-/Fetotoxizität.

Die Plazentagängigkeit von Erythromycin ist gering. Im Nabelschnurblut werden Konzentrationen von 6 % - 20 % der entsprechenden mütterlichen Serumkonzen­trationen erreicht.

Zwei Untersuchungen zur Anwendung von Erythromycin während der Schwangerschaft mit 309 Mutter-Kind-Paaren, von denen 79 Erythromycin im ersten Trime­non eingenommen hatten, erbrachten keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Erythromycin.

In der Muttermilch werden etwa 50 % der entspre­chenden Erythromycin- Serumkonzentrationen erreicht. Nach einer oralen Einmaldosis von 2 g liegen die Erythromycin-Konzentrationen in der Muttermilch bei 1,6 - 3,2 µg/ml. Unter Berücksichtigung der alters­gemäßen Trinkmenge von 450 ml bis 800 ml würde dem Säugling eine Tagesdosis von ca. 1,5 - 2,6 mg zu­geführt, entsprechend etwa 0,4 - 0,5 mg/kg Körper­gewicht.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

2-Ethyl-3-hydroxypyran-4-on, Natriumcitrat x 2H₂O, Natriumcyclamat, Carmellose- Natrium, Xylitol, hochdisperses Siliciumdioxid, Himbeer-Aroma

6.2 Inkompatibilitäten

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit des Granulates zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen beträgt 3 Jahre. Das Verfallsdatum dieses Arzneimittels ist auf der Faltschachtel und dem Etikett aufgedruckt.
Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Das Granulat sollte nicht bei Temperaturen von über 25º C aufbewahrt werden.
Die fertige Suspension ist im Kühlschrank bei 2 C - 8 C aufzubewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Die Haltbarkeit nach Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung bei Lagerung im Kühlschrank bei 2 C - 8 C beträgt 14 Tage.

Dr. E. Ritsert GmbH & Co. KG

Arzneimittel

Klausenweg 12

69412 Eberbach,

Telefon: 06271 / 9221-0

Telefax: 06271 / 9221-55

6035.00.00

11.06.1985/17.10.2003

11. Verschreibungspflichtig/Apothekenpflichtig

Verschreibungspflichtig