Saroten Tabs 50 Mg

Document: 04.03.2016 Fachinformation (deutsch) change

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Saroten® Tabs 50 mg, Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Amitriptylinhydrochlorid

1 Filmtablette enthält:

50 mg Amitriptylin (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 53,8 mg Lactose (siehe Abschnitt 4.4.). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Bei Saroten Tabs 50 mg handelt es sich um teilbare Filmtabletten mit 3 Teilkerben. Die Teilkerben ermöglichen ein leichtes Brechen der Filmtablette in 4 Bruchstücke. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

- Depressive Erkrankungen

- Langfristige Schmerzbehandlung im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Dosierung und Dauer der Anwendung müssen der individuellen Reaktionslage, dem Anwendungsgebiet und der Schwere der Erkrankung angepasst werden. Aufgrund der viertelbaren Filmtabletten kann die zu verabreichende Dosis in Schritten von 12,5 mg Amitriptylin individuell angepasst werden.

Es gilt hier, dass zwar bei einem Ansprechen des Patienten die Dosis so klein wie möglich gehalten werden sollte, dass auf der anderen Seite aber bei einem Nichtansprechen der zur Verfügung stehende Dosierungsbereich ausgenutzt werden sollte.

Ältere Patienten benötigen oft eine deutlich geringere Dosis und zeigen schon häufig bei der Hälfte der üblichen Tagesdosis einen zufriedenstellenden Behandlungseffekt.

Auch bei geschwächten Patienten und Patienten mit zerebralen oder kardialen Schädigungen sowie bei Kreislauf- und Atmungsschwäche oder bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine Dosisreduktion von Amitriptylinhydrochlorid angezeigt.

Zur ambulanten Behandlung depressiver Erkrankungen wird eine Anfangsdosis von 2- bis 3-mal täglich Filmtablette Saroten Tabs 50 mg (entsprechend 50 bis 75 mg Amitriptylin/Tag) empfohlen. Die Dosis sollte dann täglich bis zum Wirkungseintritt gesteigert werden. Die maximale Tagesdosis darf ambulant 150 mg, stationär 300 mg Amitriptylin nicht übersteigen.

Ist eine schlafanstoßende Wirkung besonders gewünscht, kann ein größerer Teil der Tagesdosis zur Nacht gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Bei der Behandlung depressiver Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird Amitriptylin in einer oralen Tagesdosierung zwischen 25 und 150 mg oder bis zu einer Maximaldosis von 4 - 5 mg/kg Körpergewicht eingesetzt. Entsprechend können 2-mal % bis 3-mal 1 Filmtablette Saroten Tabs 50 mg pro Tag gegeben werden. Hierbei ist jedoch das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung chronischer Schmerzen sollte mit einer abendlichen Dosierung von A Filmtablette Saroten Tabs 50 mg (entsprechend 25 mg Amitriptylin) begonnen werden, die schrittweise auf eine abendliche Gabe von 75 bis 100 mg (in Einzelfällen bis 150 mg) Amitriptylin gesteigert werden kann.

Art der Anwendung

Bei Saroten Tabs 50 mg handelt es sich um teilbare Filmtabletten mit 3 Teilkerben. Die Teilkerben ermöglichen ein leichtes Brechen der Filmtablette in 4 Bruchstücke. Die aktuell nicht benötigten Bruchstücke können in dem Reservoir der Tablettendose (unter dem Schieber des Deckels) bis zum nächsten Einnahmezeitpunkt aufbewahrt werden.

Die Einnahme der Filmtabletten erfolgt zu oder unabhängig von den Mahlzeiten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit.

Die einleitende Behandlung ist durch schrittweise Dosissteigerung und die Beendigung der Behandlung durch langsame Verringerung der Dosis vorzunehmen.

Dauer der Anwendung

Über die Dauer der Behandlung muss der Arzt individuell entscheiden. Die mittlere Dauer einer Behandlungsperiode bis zum Nachlassen der Krankheitserscheinungen beträgt im Allgemeinen mindestens 4 - 6 Wochen.

Nach Rückbildung der depressiven Symptomatik sollte die Behandlung noch wenigstens 6 Monate weitergeführt werden. Über eine Reduktion der Erhaltungsdosis hat der behandelnde Arzt im Einzelfall zu entscheiden.

4.3 Gegenanzeigen

Saroten Tabs 50 mg darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

- akuten Alkohol-, Schlafmittel-, Schmerzmittel- und Psychopharmakavergiftungen

- Harnretention

- Delirien

- unbehandeltem Engwinkelglaukom

- Prostatahyperplasie mit Restharnbildung

- Pylorusstenose

- paralytischem Ileus

- Hypokaliämie

- Bradykardie

- angeborenem langen QT-Syndrom oder anderen klinisch signifikanten kardialen Störungen (insbesondere koronare Herzkrankheit, kürzlich zurückliegender Herzinfarkt, Erregungsleitungsstörungen, Arrhythmien)

- gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall im EKG verlängern oder eine Hypokaliämie hervorrufen können (siehe Abschnitt 4.5)

- gleichzeitiger Behandlung mit MAO-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ein plötzliches Absetzen einer längerfristigen hochdosierten Behandlung mit Amitriptylin sollte vermieden werden, da hier mit Absetzsymptomen wie Unruhe, Schweißausbrüchen, Übelkeit, Erbrechen und Schlafstörungen zu rechnen ist.

Bei Auftreten einer manischen Verstimmung ist dieses Arzneimittel sofort abzusetzen. Das gleiche gilt für das Auftreten akut produktiver Symptome bei der Behandlung depressiver Syndrome im Verlauf schizophrener Erkrankungen.

Amitriptylinhydrochlorid kann die Krampfschwelle erniedrigen, daher kann es bei erhöhter Anfallsbereitschaft (z. B. Entzugssyndrom nach abruptem Absetzen von Benzodiazepinen oder Barbituraten) vermehrt zu Krampfanfällen kommen.

Saroten Tabs 50 mg darf nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden bei:

- Prostatahyperplasie ohne Restharnbildung

- schweren Leber- oder Nierenschäden

- erhöhter Krampfbereitschaft

- Störungen der Blutbildung

Während die sedierende Wirkung von Amitriptylin meist unmittelbar in den ersten Stunden einsetzt, ist die stimmungsaufhellende Wirkung in der Regel erst nach 1 bis 3 Wochen zu erwarten.

Dem jeweiligen Risiko entsprechend (Auftrittswahrscheinlichkeit der Nebenwirkung und Risikolage des Patienten) sind in regelmäßigen Abständen Kontrollen von Blutdruck, EKG, Blutbild, Leberfunktion und ggf. EEG vorzunehmen. Eine bestehende Hypokaliämie ist vor Behandlungsbeginn auszugleichen.

Bei Patienten mit einem hirnorganischen Psychosyndrom ist die mögliche Erzeugung eines pharmakogenen Delirs zu bedenken.

Bei Patienten, die SSRIs (selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren) einnehmen, sollte eine gleichzeitige Behandlung mit Amitriptylin nur unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Saroten Tabs 50 mg nicht einnehmen.

Kinder und Jugendliche

Trizyklische Antidepressiva wie Saroten Tabs 50 mg sollten nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. In Studien zur Behandlung von Depressionen in dieser Altersgruppe zeigten trizyklische Antidepressiva keinen therapeutischen Nutzen. Studien mit anderen Antidepressiva (SSRI, SNRI) haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von suizidalem Verhalten, Selbstschädigung und feindseligem Verhalten im Zusammenhang mit der Anwendung dieser Wirkstoffe gezeigt. Diese Risiken können auch für trizyklische Antidepressiva nicht ausgeschlossen werden.

Außerdem sind trizyklische Antidepressiva in allen Altersgruppen mit einem Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verbunden (siehe auch Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“). Darüber hinaus liegen keine Daten zur Sicherheit bei Langzeitanwendung bei Kindern und Jugendlichen bezüglich Wachstum, Reifung sowie zur kognitiven Entwicklung und Verhaltensentwicklung vor. Wird unter besonderer Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses Saroten Tabs 50 mg dennoch bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren verordnet, wird empfohlen, aufgrund des erhöhten Risikos für das Auftreten von Karies bei Kindern verstärkt auf die tägliche Zahnpflege zu achten.

Ältere oder geschwächte Patienten

Bei älteren oder geschwächten Patienten sowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- und Atmungsschwäche (chronisch obstruktive Ateminsuffizienz) sowie eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist Vorsicht geboten (Dosierungsanleitung beachten!).

Amitriptylin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Schilddrüsenüberfunktion und Patienten, die mit Schilddrüsen-Präparaten behandelt werden und bei Patienten mit paranoider Symptomatik.

Wie bei anderen Psychopharmaka beschrieben, könnte auch Amitriptylin das Ansprechen von Insulin und Glucose bei Diabetikern beeinflussen, so dass eine Anpassung der antidiabetischen Therapie notwendig ist. Die depressive Erkrankung selbst kann ebenso einen Einfluss auf den Glucosespiegel des Patienten haben.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Verlängerung des QT-Intervalls

Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls und von Arrhythmien wurden nach der Zulassung gemeldet. Bei Patienten mit signifikanter Bradykardie, bei Patienten mit nichtkompensierter Herzinsuffizienz oder bei Patienten, die gleichzeitig QT-Intervall verlängernde Medikamente erhalten, ist zur Vorsicht geraten. Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie) führen bekanntermaßen zu einem erhöhten Risiko von Arrhythmien.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Trizyklische Antidepressiva einschließlich Amitriptylin werden unter anderem über das Isoenzym CYP2D6 des hepatischen Cytochrom-P450-Systems hydroxyliert. CYP2D6 ist polymorph in der Population. Eine Reihe von Psychotropika und anderen Arzneimitteln, z.B. Neuroleptika, SerotoninWiederaufnahmeinhibitoren außer Citalopram (das ein sehr schwacher Hemmer ist), Betablocker und neuere Antiarrhythmika können das Isozym CYP2D6 hemmen. Diese Arzneimittel können eine wesentliche Abschwächung des Metabolismus von Trizyklika und eine deutliche Erhöhung von Plasmakonzentrationen hervorbringen.

Andere in den Metabolismus von Amitriptylin involvierte Isozyme sind CYP2C19 und CYP3A4.

Die Wirkung von Alkohol und die Wirkung anderer zentraldämpfend wirkender Arzneimittel kann bei gleichzeitiger Einnahme von Saroten Tabs 50 mg verstärkt werden. Während der Behandlung darf kein Alkohol zu sich genommen werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung ist mit einer Verstärkung peripherer und zentraler Effekte (insbesondere einem Delir) zu rechnen.

Die Wirkung sympathomimetischer Amine auf das vegetative Nervensystem kann durch gleichzeitige Gabe von Saroten Tabs 50 mg erheblich verstärkt werden, z. B. bei vasokonstringierenden Zusätzen bei Lokalanästhetika.

MAO-Hemmer vom irreversiblen Hemmtyp sollen in jedem Fall mindestens 14 Tage, MAO-Hemmer vom reversiblen Hemmtyp mindestens 1 Tag vor Beginn der Behandlung mit Saroten Tabs 50 mg abgesetzt werden. Andernfalls muss mit schweren Nebenwirkungen wie Erregung, Delir, Koma, Hyperpyrexie, Krampfanfällen und starken Blutdruckschwankungen gerechnet werden, (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger oder vorausgegangener Anwendung von Fluoxetin oder Fluvoxamin kann es durch Substratkonkurrenz zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Amitriptylin kommen. Es ist daher gegebenenfalls eine Dosisreduktion von Amitriptylin, Fluoxetin oder Fluvoxamin erforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die Wirkstoffe aus Johanniskraut (Hypericum) enthalten, kann die Konzentration von Amitriptylin im Blut verringert und dadurch die Wirksamkeit von Amitriptylin abgeschwächt werden.

Es kann zu einer Wirkungsabschwächung von Antihypertensiva vom Typ des Guanethidin bzw. des Clonidin kommen. Bei mit Clonidin behandelten Patienten besteht die Gefahr einer Rebound-Hypertension.

Arzneimittel, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika Klasse IA oder III, Cisaprid, Antibiotika, Malaria-Mittel, Antihistaminika, Neuroleptika), zu einer Hypokaliämie führen (z. B. bestimmte Diuretika) oder den hepatischen Abbau von Amitriptylin hemmen können (z. B. MAO-Hemmer, Imidazol-Antimykotika) dürfen nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei einer Kombination mit Neuroleptika kann es zur Erhöhung der Blutspiegel trizyklischer Antidepressiva wie Amitriptylin kommen. Auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Cimetidin kann der Blutspiegel von Amitriptylin erhöht werden.

Amitriptylinhydrochlorid kann die Wirkung von Cumarin-Derivaten (z. B. Phenprocoumon) beeinflussen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Amitriptylinhydrochlorid und Cumarinen ist eine fortlaufende Kontrolle der Blutgerinnungswerte erforderlich.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Amitriptylin in der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Tierexperimentelle Studien haben nach hohen Dosen Amitriptylin Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe auch Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Amitriptylin sollte während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten sowie im letzten Trimenon nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist dringend erforderlich.

Nach Gabe höherer Dosierungen von Antidepressiva vor der Geburt wurden beim Neugeborenen Entzugserscheinungen in Form von Störungen der Herz- und Atemfunktion, Harn- und Stuhlentleerung sowie Unruhe beobachtet.

Stillzeit

Amitriptylin und seine Metaboliten gehen in die Muttermilch über (Milch/Plasma-Ratio ca. 1). Daher sollte es nicht während der Stillzeit eingenommen werden. Bei zwingender Indikation sollte abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Saroten Tabs 50 mg hat - individuell unterschiedlich großen - Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.Dies gilt in besonderem Maße bei Behandlungsbeginn, bei Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln (Schmerzmittel, Schlafmittel, Psychopharmaka). Gleichzeitiger Genuss von Alkohol verschlechtert die Verkehrstüchtigkeit zusätzlich.

Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, das Bedienen von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten ganz unterbleiben, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung unterlassen werden. Die Entscheidung ist in jedem Einzelfall durch den behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung zu treffen.

4.8 Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden nach Gabe von Amitriptylinhydrochlorid

Systemorganklassen gemäß MedDRA	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)	Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Blutbildverän derungen (insbesondere Leukopenien)		Agranulozyto se
Erkrankungen des Immunsystems			allergische Reaktionen der Haut		allergische Entzündungen der Lungenbläsch en bzw. des Lungengeweb es (Alveolitis, Löffler Syndrom)	Ödeme (Gesicht, Zunge)
Stoffwechsel- und Ernährungsstör ungen	Gewichtszuna hme (insbesondere zu Beginn)					Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen	Aggression (insbesondere zu Beginn)	innere Unruhe, Libidoverlus t bzw. Impotenz. Bei älteren Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von deliranten Syndromen.				Verwirrtheit, Manie, Halluzination, Angst, Paranoia, suizidale Gedanken, suizidales Verhalten*
Erkrankungen des Nervensystems	Insbesondere zu Beginn: Benommenhei t, Schwindel, Sprachstörung en, Tremor				Zerebrale Krampfanfälle , motorische Störungen (Akathisie, Dyskinesien), Polyneuropath ien	Kopfschmerzen, Konzentrations mangel, Ataxie, Störungen des Geschmacksver mögens
Augenerkranku ngen	Akkommodati onsstörungen (insbesondere zu Beginn)				Glaukomanfäl le	Mydriasis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths						Tinnitus

Herzerkrankun gen**	Insbesondere zu Beginn: Tachykardie, Herzrhythmus störungen		Kollapszustän de, Erregungsleit ungsstörungen . Eine bestehende Herzmuskelsc hwäche (Herzinsuffizi enz) kann verstärkt werden.	Kardiomyopat hien
Gefäßerkranku ngen	Insbesondere zu Beginn: Hypotonie, orthostatische Dysregulation		Entzündliche Veränderunge n der Gefäße (allergische Vaskulitis)		Hyperthermie, Hypertension
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	verstopfte Nase (insbesondere zu Beginn)
Erkrankungen des Gastrointestinalt rakts	Insbesondere zu Beginn: Mundtrocken heit, Obstipation		Paralytischer Ileus		Diarrhoe
Leber- und Gallenerkranku ngen	passageres Ansteigen der Leberenzyma ktivität (insbesondere zu Beginn)		Leberfunktion sstörungen (z. B. cholestatische Hepatose)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge webes	Schwitzen (insbesondere zu Beginn)	Hautausschl äge			Photosensibilisi erung, Alopezie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Miktionsstör ungen	Harnsperre
Erkrankungen der Geschlechtsorga ne und der Brustdrüse			Galaktorrhoe		Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs ort	Müdigkeit (insbesondere zu Beginn)	Durstgefühl
Untersuchungen		Hyponatriä mie

* Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Amitriptylin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

** In einem Fall wurde eine Hypersensitivitätsmyokarditis beobachtet.

Amitriptylin kann das QT-Intervall im EKG verlängern; sehr selten sind Torsades de Pointes aufgetreten. In diesen Fällen ist die Behandlung mit Amitriptylin abzubrechen.

In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) oder tricyclischen Antidepressiva (TCA) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Trizyklische Antidepressiva zeichnen sich durch eine erhebliche akute Toxizität aus. Kinder bzw. Kleinkinder sind besonders gefährdet.

Symptome

Überdosierungen mit Amitriptylin sind in erster Linie - abhängig von der aufgenommenen Menge -gekennzeichnet durch die unterschiedlichen Stadien einer ZNS-Beeinträchtigung (Verwirrung, Erregungszustände bis zu Krampfanfällen, Bewusstseinstrübung bis zum Koma, Atemdepression bis Atemstillstand) sowie Herz-Kreislauf-Symptome (Hypotonie, Tachykardie, EKG-Veränderungen wie PQ-, QT-Intervallverlängerung, Torsades de pointes, AV-Block II. oder III. Grades). Außerdem können anticholinerge Symptome (trockene Schleimhäute, Sehstörungen, Obstipation, Oligurie, Anurie) und eine metabolische Azidose auftreten.

Die Vergiftungssymptome treten meist innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme auf und sind nach 24 Stunden voll ausgeprägt. Wegen der langen Halbwertszeiten und des enterohepatischen Kreislaufes, dem trizyklische Antidepressiva unterliegen, sind diese Patienten über einen Zeitraum von 4 bis 6 Tagen gefährdet.

Behandlung

So rasch wie möglich ist eine intensivmedizinische Behandlung einzuleiten. Innerhalb von 1-2 Stunden nach Einnahme kann eine Magenspülung aussichtsreich sein, gefolgt von der wiederholten Gabe von Aktivkohle. Die weitere Therapie erfolgt symptomatisch. Zum Einsatz kommen Volumensubstitution, Antikonvulsiva und u. U. auch Antiarrhythmika. Eine Alkalisierung des Plasmas mit Natriumhydrogencarbonat bzw. -lactat hat sich auch in der Behandlung der kardialen Komplikationen gut bewährt.

Bei schweren Vergiftungen (Bewusstlosigkeit, Herzrhythmusstörungen) bzw. Auftreten eines anticholinergen Syndroms steht zur Anwendung unter intensivmedizinischen Bedingungen (EKG-Kontrolle!) als Antidot Physostigminsalicylat zur Verfügung.

Auf Grund des großen Verteilungsvolumens und der relativ starken Plasma-Eiweiß-Bindung dürften forcierte Diurese oder Hämodialyse bei reinen Amitriptylin-Vergiftungen nur von geringem Nutzen sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika, Antidepressiva, ATC-Code: N06AA09

Amitriptylin ist eine psychotrope Substanz aus der Klasse der trizyklischen Antidepressiva mit ausgeprägter sedierender Wirkungskomponente. Darüber hinaus zeigt Amitriptylin eine antinozizeptive Wirkung. Akut gegeben, zeigt Amitriptylin eine starke Hemmwirkung auf die neuronale Aufnahme von Noradrenalin und Serotonin und antagonistische Eigenschaften an den

M-Cholinrezeptoren (Mi und M2), Histaminrezeptoren (Hi stärker als H2), an a-Adrenozeptoren (ai stärker als a2) und Serotoninrezeptoren (5-HT2 stärker als 5-HTi).

Amitriptylin ist in allen verhaltenspharmakologischen und biochemisch-pharmakologischen Experimenten, die derzeit als Modelle bei der Suche nach antidepressiven Substanzen benutzt werden, wirksam.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Amitriptylin langsam aber vollständig resorbiert. Auf Grund der häufig verzögerten Magen-Darm-Passage werden maximale Plasmakonzentrationen erst nach 1 bis 5 (-8) Stunden erreicht.

Die systemische Bioverfügbarkeit beträgt im Verhältnis zur intravenösen Injektion etwa 50%. Verteilung

verteilt. Das liegen frei im Plasma

Auf Grund seiner großen Lipophilie wird Amitriptylin im ganzen Organismus Verteilungsvolumen beträgt 14 bis 18 l/kg.

Amitriptylin wird stark an Gewebs- und Plasma-Eiweiße gebunden; nur 3-6% vor (der aktive Metabolit Nortriptylin zu 8-13%).

Sowohl Amitriptylin als auch Nortriptylin treten in die Muttermilch über.

Biotransformation

Amitriptylin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Bei therapeutischen Konzentrationen erfolgt der Metabolismus von Amitriptylin vorwiegend durch Demethylierung (CYP2C19) und Hydroxylierung (CYP2D6), gefolgt von Konjugation mit der Glukuronsäure.

Der durch N-Demethylierung entstehende Hauptmetabolit Nortriptylin ist ebenfalls pharmakologisch aktiv. Amitriptylin und Nortriptylin werden anschließend hydroxyliert; die entstehenden 10-Hydroxy-Metaboliten besitzen noch etwa die Hälfte der biologischen Aktivität von Amitriptylin. Etwa 5-14% der kaukasischen Bevölkerung sind auf Grund genetisch bedingter Unterschiede im Cytochrom P450-System CYP2D6 „poor metabolizer“. Bei diesen Patienten können deshalb sehr hohe Plasmaspiegel auftreten.

Offenbar auf Grund verminderter Biotransformation treten bei älteren Patienten höhere Plasmakonzentrationen auf.

Elimination

Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt in freier oder konjugierter Form. Unverändertes Amitriptylin wurde nur in geringen Mengen im Urin gefunden.

Die Plasma-Halbwertszeit von Amitriptylin beträgt nach oraler Gabe ca. 10 bis 28 Stunden; bei älteren Menschen ist die Halbwertszeit verlängert.

Die Plasma-Clearance wird mit 0,17-0,32 l/kg/h und für ältere Probanden mit 0,18-0,45 l/kg/h angegeben.

Pathophysiologische Variationen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Konzentration an unkonjugierten Metaboliten im Plasma gegenüber nierengesunden Patienten verringert, dagegen ist die Konzentration an konjugierten Metaboliten stark erhöht.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1997 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 14 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Testpräparat	Referenzpräparat: 2 ml Trinklösung mit 50 mg Amitriptylinhydrochlorid
Amitriptylin
maximale Plasmakonzentration (Cmax) [hg/l]:	18,99 (1,49)	19,47 (1,5)
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) [h]:	3	2
Fläche unter der Konzentrations-ZeitKurve (AUC«) [hg*h/l]:	354,2 (1,51)	314,8 (1,53)

Angabe der Werte als geometrische Mittelwerte und in Klammern Streufaktoren (= geom. Standardabweichung)

Abb.: Mittlere Amitriptylin-Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem

Konzentrations-Zeit-Diagramm

Konzentration | gig/11

Zeit [h]

A -----A Testpräparat (Filmtablette)

□ ---□ Referenzpräparat (Trinklösung)

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In vitro blockiert Amitriptylin exprimierte HERG-Kanäle in mikromolaren Konzentrationen, die im oberen Bereich therapeutischer Plasmakonzentrationen liegen. Diese Kanäle sind für die Repolarisation im Herzen verantwortlich. Daher hat Amitriptylin das Potenzial, bestimmte Formen von Kammerherzrhythmusstörungen (Torsades de pointes) auszulösen.

Das genotoxische Potential von Amitriptylinhydrochlorid wurde in verschiedenen in vitro und in vivo Testsystemen untersucht. Obwohl die Ergebnisse zum Teil widersprüchlich sind, kann ein genotoxisches Potential, insbesondere im Hinblick auf mögliche Schädigungen von Chromosomen, nicht ausgeschlossen werden.

Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potenzial wurden nicht durchgeführt.

In Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität wurden nach sehr hohen Dosen bei verschiedenen Tierspezies fetotoxische und teratogene Effekte beobachtet. Von anderen Antidepressiva liegen Hinweise auf Verhaltensstörungen der pränatal exponierten Nachkommen im Tierexperiment vor. Für Amitriptylin sind keine entsprechenden Angaben bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Crosscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), mikrokristalline Cellulose, Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172), Hypromellose, Macrogol 4000, Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Kunststoff-Weithalsdose (Polypropylen) mit Stopfen (Polyethylen) mit Schieber (Polypropylen) Packungen mit 20, 50 bzw. 100 Filmtabletten Klinikpackung mit 30 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Bayer Vital GmbH

51368 Leverkusen

Deutschland

Tel.: (0214) 30-5 13 48

Fax: (0214) 30-5 16 03

E-Mail: bayer-vital@bayerhealthcare.com

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

45198.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Februar 2002

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. August 2008

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2016

11. VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig