^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 77352.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Sibutramin-HEXAL 10 mg Hartkapseln

Sibutramin-HEXAL 15 mg Hartkapseln

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Sibutramin-HEXAL 10 mg Hartkapseln:

Der Wirkstoff ist Sibutraminhydrochlorid 1 H₂O. Jede Hartkapsel enthält 10 mg Sibutraminhydrochlorid 1 H₂O.

Sonstiger Bestandteil: 162,5 mg Lactose-Monohydrat.

Sibutramin-HEXAL 15 mg Hartkapseln:

Der Wirkstoff ist Sibutraminhydrochlorid 1 H₂O. Jede Hartkapsel enthält 15 mg Sibutraminhydrochlorid1 H₂O.

Sonstiger Bestandteil: 157,5 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Hartkapsel

Sibutramin-HEXAL 10 mg Hartkapseln:

Hartkapsel mit gelbem Unterteil und gelbem Oberteil, gefüllt mit weißem bis cremefarbenem Pulver.

Sibutramin-HEXAL 15 mg Hartkapseln:

Hartkapsel mit weißem Unterteil und weißem Oberteil, gefüllt mit weißem bis cremefarbenem Pulver.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Sibutramin ist indiziert als unterstützende Therapie im Rahmen eines Gewichtsmanagements bei

• Patienten mit einer ernährungsbedingten Adipositas und einem Körpermassenindex (BMI) von 30 kg/m² oder höher

• Patienten mit ernährungsbedingtem Übergewicht und einem BMI von 27 kg/m² oder höher, bei denen adipositasbedingte Risikofaktoren wie Diabetes mellitus Typ 2 oder Dislipidämie vorliegen.

Hinweis

Sibutramin-HEXAL darf nur Patienten verschrieben werden, die auf angemessen konzipierte, gewichtsreduzierende Maßnahmen allein nur ungenügend angesprochen haben, d. h. Patienten, die Schwierigkeiten haben, innerhalb von 3 Monaten einen Gewichtsverlust von mehr als 5 % zu erreichen oder zu halten.

Die Behandlung mit Sibutramin-HEXAL sollte nur im Rahmen eines langfristigen, interdisziplinären Therapiekonzepts zur Gewichtsreduzierung unter Betreuung eines mit der Behandlung der Adipositas erfahrenen Arztes erfolgen. Ein angemessener Therapieansatz zur Gewichtsreduzierung umfasst diätetische und verhaltenstherapeutische Maßnahmen sowie verstärkte körperliche Aktivität. Dieser umfassende Ansatz bildet die Voraussetzung für bleibende Veränderungen der Essgewohnheiten und Verhaltensweisen, die für eine dauerhafte Beibehaltung des reduzierten Gewichtsniveaus nach Absetzen von Sibutramin unerlässlich sind. Die Patienten sollten ihren Lebensstil während der Behandlung mit Sibutramin ändern, sodass sie nach Absetzen der medikamentösen Behandlung ihr Gewicht halten können. Sie sollten darüber aufgeklärt werden, dass es ansonsten zu einer erneuten Gewichtszunahme kommen kann. Auch nach Absetzen der Behandlung mit Sibutramin ist eine weitere Führung durch den behandelnden Arzt anzuraten.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene

Als Anfangsdosis wird eine (1) Hartkapsel Sibutramin-HEXAL 10 mg einmal täglich morgens unzerkaut mit Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) eingenommen. Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrung erfolgen.

Bei Patienten, die nur ungenügend auf Sibutramin-HEXAL 10 mg ansprechen (Definition: weniger als 2 kg Gewichtsverlust nach einer Behandlungsdauer von 4 Wochen), kann unter der Voraussetzung, dass Sibutramin-HEXAL 10 mg gut vertragen wird, die Dosis auf eine (1) Hartkapsel Sibutramin-HEXAL 15 mg einmal täglich erhöht werden.

Bei Patienten, die nur ungenügend auf Sibutramin-HEXAL 15 mg ansprechen (Definition: weniger als 2 kg Gewichtsverlust nach einer Behandlungsdauer von 4 Wochen), ist die Behandlung zu beenden. Bei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprechen, besteht ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko (siehe Abschnitt 4.8).

Behandlungsdauer

Die Behandlung muss bei den Patienten beendet werden, die nicht ausreichend auf die Therapie ansprechen, d. h. deren Gewichtsverlust sich bei weniger als 5 % gegenüber dem Ausgangsgewicht stabilisiert oder die innerhalb von drei (3) Monaten nach Therapiebeginn keinen Gewichtsverlust von mindestens 5 % gegenüber dem Ausgangsgewicht erzielt haben. Die Behandlung sollte nicht fortgesetzt werden, wenn die Patienten im weiteren Therapieverlauf nach zuvor erreichter Gewichtsabnahme um 3 kg oder mehr an Gewicht zunehmen.

Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit assoziierten Begleiterkrankungen die Behandlung mit Sibutramin nur fortgesetzt werden sollte, wenn gezeigt werden kann, dass der erreichte Gewichtsverlust mit weiteren klinischen Vorteilen einhergeht, z. B. mit einer Verbesserung des Lipidprofils bei Patienten mit Dyslipidämie oder einer Verbesserung der Blutzuckereinstellung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2.

Die Dauer der Behandlung mit Sibutramin sollte ein Jahr nicht überschreiten. Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung über ein Jahr hinaus vor.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Sibutraminhydrochlorid 1 H₂O oder einen der sonstigen Bestandteile

• Organische Ursachen der Adipositas

• Schwerwiegende Essstörungen in der Anamnese

• Psychiatrische Erkrankungen. Sibutramin hat im Tierversuch mögliche antidepressive Wirkungen gezeigt; es kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass Sibutramin bei bipolaren Patienten manische Episoden auslöst.

• Gilles-de-la-Tourette-Syndrom

• Gleichzeitige oder weniger als zwei Wochen zurückliegende Anwendung von Monoaminoxidasehemmern sowie anderen auf das Zentralnervensystem wirkenden Mitteln zur Behandlung von psychischen Erkrankungen (z. B. Antidepressiva, Antipsychotika) oder zur Gewichtsreduktion oder von Tryptophan zur Behandlung von Schlafstörungen

• Koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Tachykardie, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Herzrhythmusstörungen oder zerebrovaskuläre Erkrankung (Schlaganfall oder TIA) in der Anamnese

• Unzureichend eingestellte Hypertonie (> 145/90 mmHg; siehe Abschnitt 4.4)

• Hyperthyreose

• Schwere Leberfunktionsstörung

• Schwere Nierenfunktionsstörung und bei dialysepflichtigen Patienten mit terminalem Nierenversagen

• Benigne Prostatahyperplasie mit Harnverhaltung

• Phäochromozytom

• Engwinkelglaukom

• Drogen-, Arzneimittel- oder Alkoholabusus in der Anamnese

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

• Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren, aufgrund unzureichender Erfahrung

• Patienten über 65 Jahre, aufgrund unzureichender Erfahrung.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Bei allen Patienten müssen während der Behandlung mit Sibutramin Blutdruck und Puls überwacht werden, da Sibutramin bei einigen Patienten klinisch relevante Blutdruckerhöhungen verursacht hat. In den ersten drei Monaten der Behandlung sollten diese Parameter alle zwei Wochen kontrolliert werden; zwischen dem 4. und 6. Monat sollten diese Parameter monatlich kontrolliert werden und danach in regelmäßigen Abständen, mindestens aber alle drei Monate. Bei Patienten, deren Herzfrequenz in Ruhe bei zwei aufeinander folgenden Messungen um > 10 Schläge pro Minute oder deren systolischer/diastolischer Blutdruck um > 10 mmHg erhöht ist, sollte die Behandlung abgesetzt werden. Bei zuvor gut eingestellten hypertensiven Patienten, deren Blutdruckwerte bei zwei aufeinander folgenden Messungen die Grenzwerte 145/90 mmHg überschreiten, sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Schlafapnoesyndrom sollte der Blutdruck besonders sorgfältig überwacht werden.

• Bei gleichzeitigem Gebrauch von Sibutramin mit Sympathomimetika, bitte weiter unter Abschnitt 4.5.

• Obwohl Sibutramin nicht mit primärer pulmonaler Hypertonie in Verbindung gebracht wurde, sollte aufgrund allgemeiner Erwägungen im Zusammenhang mit Arzneimitteln zur Gewichtsreduktion bei regelmäßigen Verlaufskontrollen auf Symptome wie progressive Dyspnoe, Schmerzen in der Brust und Knöchelödeme besonders geachtet werden. Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass bei Auftreten der genannten Symptome umgehend ein Arzt aufzusuchen ist.

• Sibutramin sollte bei Epilepsiepatienten mit Vorsicht angewendet werden.

• In Untersuchungen mit Sibutramin an Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstöung wurden erhöhte Plasmaspiegel festgestellt. Obwohl hierbei keine unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden, sollte Sibutramin bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden.

• Obwohl nur inaktive Metaboliten durch die Nieren ausgeschieden werden, sollte Sibutramin bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktionsstöung mit Vorsicht angewendet werden.

• Bei familiärem Vorkommen von motorischen oder verbalen Tics sollte Sibutramin mit Vorsicht angewendet werden.

• Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Sibutramin eine geeignete Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

• Bei zentral wirksamen Arzneimitteln besteht die Möglichkeit eines Arzneimittelmissbrauchs. Klinische Daten zeigen jedoch keinen Hinweis auf einen Arzneimittelmissbrauch mit Sibutramin.

• Es bestehen allgemeine Bedenken, dass gewisse Arzneimittel zur Behandlung von Adipositas mit einem erhöhten Risiko von Schädigungen der Herzklappen einhergehen. Klinische Daten ergeben jedoch keinen Hinweis auf eine erhöhte Inzidenz unter Sibutramin.

• Bei Patienten mit schwerwiegenden Essstörungen wie Anorexia nervosa und Bulimia nervosa in der Anamnese ist die Behandlung kontraindiziert. Über die Behandlung von Patienten mit Binge-Eating-Disorder (zwanghafte Essanfälle) mit Sibutramin liegen keine Daten vor.

• Sibutramin sollte bei Patienten mit Weitwinkelglaukom und Personen, bei denen z. B. aufgrund der Familienanamnese das Risiko eines erhöhten Augeninnendrucks besteht, mit Vorsicht eingesetzt werden.

• Wie bei anderen Arzneimitteln, die die Serotonin-Wiederaufnahme hemmen, besteht bei Patienten unter der Einnahme von Sibutramin möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko (einschließlich gynäkologischer, gastrointestinaler und anderer Haut- oder Schleimhautblutungen). Bei Patienten mit Blutungsneigung sowie bei Personen, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die die Hämostase oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollte Sibutramin daher mit Vorsicht angewendet werden.

• In seltenen Fällen wurde bei Patienten unter Sibutraminbehandlung über Depressionen, Suizidgedanken und Suizid berichtet. Patienten mit anamnestisch bekannter Depression ist daher besondere Aufmerksamkeit zu widmen. Treten während der Behandlung mit Sibutramin Anzeichen oder Symptome einer Depression auf, sollte ein Absetzen von Sibutramin und der Beginn einer geeigneten Behandlung erwogen werden.

• Sibutramin-HEXAL enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Sibutramin-HEXAL nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Sibutramin und seine aktiven Metaboliten werden durch Verstoffwechselung in der Leber ausgeschieden; in erster Linie ist das Enzym CYP 3A4 beteiligt, CYP 2C9 und CYP 1A2 können allerdings ebenfalls eine Rolle spielen. Sibutramin sollte gemeinsam mit Arzneimitteln, die die CYP 3A4-Enzymaktivität beeinflussen, nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Eine hemmende Wirkung auf CYP 3A4 besitzen u. a. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Troleandomycin und Ciclosporin. In einer Interaktionsstudie waren nach gemeinsamer Verabreichung von Ketoconazol oder Erythromycin und Sibutramin die Plasmakonzentrationen (AUC) der aktiven Sibutraminmetaboliten erhöht (23 % bzw. 10 %). Die Herzfrequenz stieg im Mittel um bis zu 2,5 Herzschläge/Minute stärker an als mit Sibutramin allein.

Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Dexamethason bewirken eine Enzyminduktion (CYP 3A4). Eine Beschleunigung des Abbaus von Sibutramin ist dadurch möglich, wurde allerdings experimentell nicht untersucht.

Werden mehrere Arzneimittel, die jeweils eine Erhöhung des Serotoninspiegels im Gehirn bewirken, gleichzeitig angewendet, können schwerwiegende Wechselwirkungen auftreten. Dieses so genannte Serotonin-Syndrom kann in seltenen Fällen bei gleichzeitiger Anwendung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI) mit bestimmten Migränemitteln (z. B. Sumatriptan, Dihydroergotamin) oder mit bestimmten Opioiden (z. B. Pentazosin, Pethidin, Fentanyl, Dextromethorphan) oder auch bei gleichzeitiger Anwendung zweier SSRI auftreten.

Da Sibutramin unter anderem auch die Wiederaufnahme von Serotonin hemmt, sollte Sibutramin nicht gleichzeitig mit anderen Mitteln gegeben werden, die ebenfalls den Serotoninspiegel im Gehirn erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von Sibutramin und anderen Arzneimitteln, die den Blutdruck oder die Herzfrequenz (z. B. Sympathomimetika) erhöhen können, wurde bisher noch nicht systematisch untersucht. Zu derartigen Arzneimitteln gehören u.a. bestimmte Arzneimittel gegen Husten, Erkältung und Allergien (z. B. Ephedrin, Pseudoephedrin) sowie bestimmte Mittel zur Abschwellung (z. B. Xylometazolin). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Patienten, die solche Arzneimittel anwenden, Sibutramin verordnet wird.

Sibutramin beeinflusst nicht die Wirkung oraler Kontrazeptiva.

Bei Einmalgabe von Sibutramin zusammen mit Alkohol wurde keine zusätzliche Beeinträchtigung der durch Alkohol verminderten kognitiven oder psychomotorischen Leistung beobachtet. Unabhängig davon ist Alkoholgenuss aus grundsätzlichen Erwägungen mit den diätetischen Maßnahmen nicht vereinbar.

Daten über die gemeinsame Verabreichung von Sibutramin und Orlistat liegen nicht vor.

Zwischen dem Absetzen von Sibutramin und der Verabreichung von Monoaminoxidasehemmern sollten zwei Wochen liegen.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung in der Schwangerschaft

Sibutramin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Die Anwendung von gewichtsreduzierenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft wird allgemein als nicht angebracht betrachtet. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher während der Einnahme von Sibutramin eine geeignete Methode zur Empfängnisverhütung anwenden und ihren Arzt informieren, wenn sie während der Behandlung schwanger werden oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Kontrollierte Studien mit Sibutramin wurden bisher an schwangeren Frauen nicht durchgeführt. Studien an trächtigen Kaninchen haben eine Beeinflussung der Reproduktion bei Gabe von maternaltoxischen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Über die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nichts bekannt.

Anwendung während der Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sibutramin in die Muttermilch übergeht. Daher ist die Anwendung von Sibutramin während der Stillzeit kontraindiziert.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Obwohl Sibutramin bei gesunden Probanden die psychomotorischen und kognitiven Funktionen nicht beeinflusste, können ZNS-wirksame Substanzen prinzipiell das Urteilsvermögen, Denken bzw. Reaktionsvermögen einschränken. Deshalb sollten die Patienten darauf aufmerksam gemacht werden, dass unter der Einnahme von Sibutramin die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt eingeschränkt sein kann.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die meisten Nebenwirkungen unter Sibutramin traten zu Beginn der Behandlung (in den ersten 4 Wochen) auf. Ihre Ausprägung und Häufigkeit nahmen mit der Zeit ab. Sie waren im Allgemeinen nicht schwerwiegend, erforderten keinen Therapieabbruch und waren reversibel.

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien der Phase II/III sind im Folgenden nach Organsystemen (sehr häufig ≥ 1/10, häufig ≥ 1/100 bis ≤ 1/10) aufgelistet:

Organsystem	Häufigkeitan-gabe	Nebenwirkungen
Herzerkrankun-gen (ausführliche Information siehe unten)	Häufig	Tachykardie Palpitationen Bludruckerhöhung/Hypertonie Vasodilatation (Flush)
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Mundtrockenheit Schlaflosigkeit
	Häufig	Benommenheit Parästhesien Kopfschmerzen Angstgefühle
Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts	Sehr häufig	Obstipation
	Häufig	Übelkeit Zunahme hämorrhoidaler Beschwerden
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge-webes	Häufig	Schwitzen

Herz-Kreislauf-System

Es wurden ein mittlerer Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks in Ruhe zwischen 2-3 mmHg und ein mittlerer Anstieg der Herzfrequenz um 3-7 Schläge pro Minute beobachtet. Höhere Anstiege des Blutdrucks und der Herzfrequenz sind im Einzelfall nicht auszuschließen.

Ein klinisch relevanter Blutdruck- und Pulsfrequenzanstieg tritt überwiegend zu Beginn der Behandlung (in den ersten 4-12 Wochen) auf. In diesen Fällen sollte die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung von Sibutramin bei Patienten mit Bluthochdruck, siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Klinisch bedeutsame unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien und im Rahmen der Pharmakovigilanz beobachtet wurden, sind im Folgenden nach Organsystem aufgeführt:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Thrombozytopenie, Purpura Schoenlein-Henoch

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Vorhofflimmern, paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie

Erkrankungen des Immunsystems

Es wurde über allergische Überempfindlichkeitsreaktionen, von leichten Hautausschlägen und Urtikaria bis hin zu Angioödemen und Anaphylaxie, berichtet.

Psychiatrische Erkrankungen

Unruhe

Depressionen bei Patienten sowohl mit als auch ohne anamnestisch bekannter Depression (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Krampfanfälle

Serotonin-Syndrom bei gleichzeitigem Gebrauch von anderen Arzneimitteln, die eine Freisetzung von Serotonin beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorübergehende Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses

Augenerkrankungen

Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhoe, Erbrechen, gastrointestinale Blutung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie, Hautausschlag, Urtikaria, Hautblutungen (Ekchymose, Petechien)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Akute interstitielle Nephritis, mesangiokapilläre Glomerulonephritis, Harnverhaltung

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Ejakulations-/Orgasmus-Abnormalitäten, Impotenz, Störungen des Menstruationszyklus, Metrorrhagie

Untersuchungen

Reversibler Anstieg der Leberenzyme

Sonstige

Entzugssymptome wie Kopfschmerzen und gesteigerter Appetit wurden selten beobachtet.

FO 4.9 Überdosierung

Zur Überdosierung von Sibutramin liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen nach einer Überdosierung sind Tachykardie, Hypertonie, Kopfschmerzen und Schwindel. Es sollten allgemeine Maßnahmen gegen Überdosierung eingeleitet werden wie: Soweit erforderlich, das Freihalten der Atemwege, Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktionen sowie allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen. Die frühzeitige Verabreichung von Aktivkohle kann die Aufnahme von Sibutramin verzögern. Eine Magenspülung kann sich ebenfalls günstig auswirken. Bei Patienten mit erhöhtem Blutdruck oder Tachykardie kann eine vorsichtige Gabe von Betarezeptorenblockern angezeigt sein. Ergebnisse einer Studie bei dialysepflichtigen Patienten mit terminalem Nierenversagen zeigten, dass die Sibutraminmetaboliten durch Hämodialyse nicht signifikant eliminiert werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: zentral wirkende Antiadiposita

ATC-Code: A08A A10

Sibutramin entfaltet seine therapeutischen Wirkungen in erster Linie über die aktiven sekundären und primären Aminmetaboliten (Metabolit 1 und Metabolit 2), die die Wiederaufnahme von Noradrenalin, Serotonin (5-Hydroxytryptamin; 5-HT) und Dopamin hemmen. Im menschlichen Hirngewebe sind die Metaboliten 1 und 2 als In-vitro-Hemmer der Noradrenalin- und Serotoninwiederaufnahme etwa dreimal wirksamer als Hemmer der Dopaminwiederaufnahme. Plasmaproben von mit Sibutramin behandelten Probanden bewirkten eine signifikante Hemmung sowohl der Wiederaufnahme von Noradrenalin (73 %) als auch der Wiederaufnahme von Serotonin (54 %), jedoch keine signifikante Hemmung der Wiederaufnahme von Dopamin (16 %). Sibutramin und seine Metaboliten setzen weder Monoamine frei, noch hemmen sie die Monoaminoxidase. Zu zahlreichen Neurotransmitterrezeptoren besteht keine Affinität. Hierzu gehören serotonerge 5-HT₁, 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2C), adrenerge (β₁, β₂, β₃, α₁, α₂), dopaminerge (D₁-ähnliche, D₂-ähnliche), muscarinische, histaminerge (H₁) Benzodiazepin- und NMDA-Rezeptoren.

Im Tiermodell an normalgewichtig heranwachsenden und adipösen Ratten reduziert Sibutramin die Gewichtszunahme. Diese Wirkung beruht vermutlich auf der Beeinflussung der Nahrungsaufnahme, d.h. einer Verstärkung des Sättigungsgefühls, wahrscheinlich trägt aber auch eine erhöhte Thermogenese zur Gewichtsreduktion bei. Es konnte gezeigt werden, dass diese Wirkungen durch die Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradarenalin vermittelt werden.

In klinischen Studien am Menschen wurde gezeigt, dass Sibutramin zu einer Gewichtsabnahme durch eine Erhöhung des Sättigungsgefühls führt. Es liegen auch Daten vor, die eine thermogene Wirkung von Sibutramin durch Abschwächung des adaptiven Rückgangs der metabolischen Rate in Ruhe während des Gewichtsverlusts aufzeigen. Der durch Sibutramin bewirkte Gewichtsverlust geht mit positiven Veränderungen bei den Serumlipiden und der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit Dyslipidämie bzw. Diabetes mellitus Typ 2 einher.

Bei übergewichtigen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 war die Gewichtsreduktion nach Sibutramin mit einer durchschnittlichen Verringerung des HbA_1c-Wertes um 0,6 % (Prozentpunkte) verbunden. Entsprechend war bei übergewichtigen Patienten mit Dyslipidämie die Gewichtsreduktion mit einer Erhöhung des HDL-Cholesterinwertes um 12-22 % und einer Abnahme des Triglyceridwertes um 9-21 % verbunden.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Sibutramin wird gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-pass-Effekt. Nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg Sibutraminhydrochlorid 1 H₂O wurde der Spitzenplasmaspiegel (C_max) nach 1,2 Stunden erreicht, die Halbwertszeit der Muttersubstanz beträgt 1,1 Stunden. Die pharmakologisch wirksamen Metaboliten 1 und 2 erreichen C_maxin 3 Stunden mit einer Eliminationshalbwertszeit von 14 bzw. 16 Stunden. Eine dosislineare Kinetik konnte über eine Dosierbreite von 10 bis 30 mg nachgewiesen werden, wobei es zu keiner dosisabhängigen Veränderung der Eliminationshalbwertszeit, aber zu einem dosislinearen Anstieg der Plasmakonzentrationen kam. Nach wiederholter Gabe wurden innerhalb von 4 Tagen Steady-state-Spiegel der Metaboliten 1 und 2 mit einer ungefähr 2fachen Kumulation erreicht. Die Pharmakokinetik von Sibutramin und seinen Metaboliten ist bei adipösen und normalgewichtigen Probanden ähnlich. Die relativ wenigen Erfahrungen gaben bisher keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Unterschied der pharmakokinetischen Eigenschaften zwischen Männern und Frauen. Das pharmakokinetische Profil, das bei Probanden im fortgeschrittenen Lebensalter (Durchschnittsalter 70 Jahre) beobachtet wurde, war vergleichbar mit dem junger Probanden.

Nierenfunktionsstörung

Die Verteilung der Sibutraminmetaboliten 1, 2, 5 und 6 wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Schweregrads untersucht. Sibutramin selbst war nicht messbar.

Die AUC-Werte der aktiven Metaboliten 1 und 2 wurden nicht von der Nierenfunktionsstörung der Patienten beeinflusst, außer dass der AUC-Wert des Metaboliten 2 bei dialysepflichtigen Patienten mit terminalem Nierenversagen im Vergleich zu gesunden Probanden auf ca. die Hälfte reduziert war (Kreatininclearance ≥ 80 ml/min). Im Vergleich zu gesunden Probanden waren die AUC-Werte der inaktiven Metaboliten 5 und 6 erhöht: auf das 2- bis 3fache bei Patienten mit gemäßigter Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance: 30 ml/min bis 60 ml/min), auf das 8- bis um das 11fache bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance ≤ 30 ml/min) und das 22- bis 33fache bei dialysepflichtigen Patienten mit terminalem Nierenversagen. Ungefähr 1 % der oralen Dosis wurde im Dialysat in Form der Metaboliten 5 und 6 wieder gefunden, während die Metaboliten 1 und 2 im Dialysat nicht messbar waren.

Sibutramin sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung einschließlich dialysepflichtiger Patienten mit terminalem Nierenversagen.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung war die Bioverfügbarkeit der aktiven Metaboliten nach Einmalgabe von Sibutramin 24 % höher. Die Plasmaproteinbindung von Sibutramin und seinen Metaboliten 1 und 2 beträgt ca. 97 %, 94 % bzw. 94 %. Die hepatische Verstoffwechselung stellt den wichtigsten Eliminationsweg von Sibutramin und seinen aktiven Metaboliten 1 und 2 dar. Andere (inaktive) Metaboliten werden vorzugsweise über den Urin bei einem Verhältnis von Urin : Faeces = 10 : 1 ausgeschieden.

In-vitro-Studien an Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass CYP 3A4 das zentrale Cytochrom-P450-Isoenzym ist, das für den Sibutramin-Metabolismus verantwortlich ist. Es gabin vitrokeine Hinweise auf eine Affinität zu CYP 2D6, einem Enzym mit niedriger Kapazität, das an pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit verschiedenen Wirkstoffen beteiligt ist. Weitere in-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Sibutramin die Aktivität der zentralen P450-Isoenzyme, einschließlich CYP 3A4, nicht signifikant beeinflusst. Die CYP 450-Enzyme, die an der weiteren Verstoffwechselung des Metaboliten 2 beteiligt sind (in vitro), sind CYP 3A4 und CYP 2C9. Obgleich derzeit keine Daten vorliegen, ist es dennoch wahrscheinlich, dass CYP 3A4 auch bei der weiteren Verstoffwechselung des Metaboliten 1 eine Rolle spielt.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die im Tierversuch nach Einmalgabe von Sibutramin beobachtete Toxizität war im Allgemeinen auf eine überschießende pharmakodynamische Wirkung zurückzuführen. Bei längerer Behandlung traten nur leichte pathologische Veränderungen sowie sekundäre oder Spezies-spezifische Befunde auf. Auf Basis dieser Befunde erscheint Sibutramin bei bestimmungsgemäßem Gebrauch unbedenklich. Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Eine Studie an Kaninchen ergab ein im Vergleich zur Kontrollgruppe leicht erhöhtes Auftreten von kardiovaskulären Anomalien in den Behandlungsgruppen, während eine weitere Studie ein geringeres Auftreten als in der Kontrollgruppe zeigte. Darüber hinaus gab es in der letztgenannten, nicht aber in der ersten Studie eine leicht erhöhte Anzahl an Föten mit zwei geringfügigen Anomalien (eine winzige, fadenförmige, verknöcherte Verbindung zwischen Oberkiefer und Jochbein sowie minimale Unterschiede im Abstand der Wurzeln einiger kleiner Arterien vom Aortenbogen). Über die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nichts bekannt. Die Anwendung von Sibutramin während der Schwangerschaft wurde beim Menschen nicht untersucht. Umfassende Prüfungen zur Genotoxizität ergaben keine Anzeichen für eine mutagene Wirkung von Sibutramin. In Studien an Nagern zeigte sich, dass Sibutramin kein für den Menschen relevantes karzinogenes Potenzial besitzt.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sibutramin-HEXAL 10 mg Hartkapseln

Kapselinhalt

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Kapselhülle

Gelatine

Natriumdodecylsulfat

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Sibutramin-HEXAL 15 mg Hartkapseln

Kapselinhalt

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Kapselhülle

Gelatine

Natriumdodecylsulfat

Titandioxid (E171)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

PVC/PE/PVDC//Aluminiumblisterpackung: Nicht über 30 °C lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/ PVDC/PE//Aluminiumblisterpackung mit 28, 56 und 98 Hartkapseln.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Tel.: (08024) 908-0

Fax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

F5 8. Zulassungsnummern

Sibutramin-HEXAL 10 mg Hartkapseln

77352.00.00

Sibutramin-HEXAL 15 mg Hartkapseln

77353.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

(siehe Unterschrift)

F10 10. Stand der Information

…

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig