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Sigaprim Forte Tabs

Document: 12.12.2012   Fachinformation (deutsch) change

Sigaprim forte Tabs

Sulfamethoxazol / Trimethoprim

06.12.2012


Page: 29

1. Administrative Information

1.3.1 Summary of Product Characteristics


1.3 Produkt Information


1.3.1 Fachinformation, Beschriftung auf Behältnis und äußerer Umhüllung, Gebrauchsinformation


1.3.1.1 Fachinformation



Künftig vorgesehener Wortlaut für die Fachinformation


Der Text befindet sich in der Anlage.



Fachinformation


1. Bezeichnung des Arzneimittels


Sigaprim forte Tabs


800 mg / 160 mg Tabletten


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Jede Tablette enthält 800 mg Sulfamethoxazol und 160 mg Trimethoprim.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. Darreichungsform


Tablette.

Sigaprim forte Tabs sind weiße, runde Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe. Die Bruchkerbe dient lediglich zum Zerkleinern der Tablette für leichteres Schlucken.


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Zur Therapie von Infektionen, die durch Trimethoprim / Sulfamethoxazol-empfindliche Infektionserreger verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind:



Hinweis
Gastroenteritiden, die durch sogenannte Enteritis-Salmonellen verursacht sind, sollen in der Regel nicht antibiotisch behandelt werden, weil der Krankheitsverlauf nicht beeinflusst und die Dauer der Ausscheidung sogar verlängert wird (Ausnahme s.o.).


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien:


Standarddosierung
Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren nehmen zweimal täglich 1 Tablette Sigaprim forte Tabs (entsprechend 1600 mg Sulfamethoxazol und 320 mg Trimethoprim pro Tag).


Einmaltherapie der unkomplizierten Zystitis der Frau
Einmal 3 Tabletten Sigaprim forte Tabs.


Pneumocystis-carinii-Pneumonie
Es wird bis zur 5-fachen Standarddosis dosiert (täglich 100 mg Sulfamethoxazol/kg KG und 20 mg Trimethoprim/kg KG). Zu Beginn der Therapie sollte, zumindest für die ersten 48 h die intravenöse Applikation gewählt werden.


Hinweis

Für niedrigere Dosierungen stehen Arzneimittel mit einem niedrigeren Wirkstoffgehalt zur Verfügung.


Spezielle Dosierungsempfehlungen


Granuloma venereum (Granuloma inguinale)
Zweimal täglich 1 Tablette Sigaprim forte Tabs (entsprechend 1600 mg Sulfamethoxazol und 320 mg Trimethoprim pro Tag) in der Regel über einen Zeitraum von 2 Wochen.


Hinweise zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion


Kreatininclearance

Dosis

Über 30 ml/min

Standarddosis

15 bis 30 ml/min

Hälfte der Standarddosis

Unter 15 ml/min

Anwendung kontraindiziert

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sind Bestimmungen der Plasmakonzentrationen von Sulfamethoxazol erforderlich. Die Abnahme erfolgt 12 Stunden nach der letzten Dosis jedes dritten Behandlungstags.


Die Behandlung ist abzubrechen, wenn die Plasmakonzentration des Gesamt-Sulfamethoxazol über 150 µg / ml ansteigt. Fällt, z. B. nach Hämodialyse ("Blutwäsche"), die Plasmakonzentration an Gesamt-Sulfamethoxazols unter 120 µg / ml, kann die Behandlung fortgesetzt werden.


Art der Anwendung


Die Tabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.


Bei schweren Krankheitsverläufen ist der parenteralen Applikation und hier insbesondere der intravenösen Applikation der Vorzug zu geben.


Dauer der Anwendung


Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der Grunderkrankung und vom Krankheitsverlauf. Als Richtwerte dienen folgende Angaben:


Bei bakteriellen Infektionskrankheiten richtet sich die Therapiedauer nach dem Verlauf der Erkrankung. Normalerweise ist eine Therapiedauer von 5 - 8 Tagen ausreichend. Im Interesse eines nachhaltigen Therapieerfolges sollten Sigaprim forte Tabs auch nach Abklingen der Krankheitserscheinungen noch 2 - 3 Tage länger eingenommen werden.


Bei der Therapie der Lungenentzündung, hervorgerufen durch Pneumocystis carinii ist im Interesse des Therapieerfolges eine Mindesttherapiedauer von 14 Tagen angezeigt.


Die Langzeitprophylaxe von Harnwegsinfektionen beträgt 3 bis 12 Monate, erforderlichenfalls auch länger.


4.3 Gegenanzeigen


Sigaprim forte Tabs dürfen nicht angewendet werden bei:



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Sigaprim forte Tabs sollten nicht angewendet werden bei



Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Sigaprim forte Tabs berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Sigaprim forte Tabs beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.

Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Sigaprim forte Tabs darf der Patient nie wieder mit Sigaprim forte Tabs behandelt werden.


Trimethoprim (ein Bestandteil von Sigaprim forte Tabs) beeinträchtigt die Verstoffwechselung von Phenylalanin. Sigaprim forte Tabs können dennoch an Patienten verabreicht werden, die unter Phenylketonurie leiden, vorausgesetzt, diese Patienten ernähren sich streng phenylalaninarm.


Bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion, Funktionsstörungen der Schilddrüse, möglichem Folsäuremangel und älteren Patienten bedarf die Anwendung von Sigaprim forte Tabs einer konsequenten ärztlichen Überwachung.


Bei nierentransplantierten Patienten, die Cyclosporin erhalten, besteht eine erhöhte Nephrotoxizität bei Therapie mit Sigaprim forte Tabs da die Substanzen synergistisch wirken. Deshalb sollten Sigaprim forte Tabs bei nierentransplantierten Patienten als primäres Therapeutikum bei Harnwegsinfektionen nicht eingesetzt werden.


Bei Auftreten von grippeartigen Symptomen, Halsentzündungen oder Fieber müssen sofort Blutbildkontrollen durchgeführt werden.


Bei Auftreten von Hautausschlägen ist die Therapie mit Sigaprim forte Tabs sofort abzusetzen!


Bei AIDS-Patienten ist die Häufigkeit von Nebenwirkungen (insbesondere allergische Reaktionen der Haut unterschiedlichen Schweregrades) außergewöhnlich hoch, bedingt durch die hohen erforderlichen Dosen bei der Therapie der Pneumocystis-carinii-Pneumonie. Bei diesen Patienten sind Serumspiegelbestimmungen erforderlich, da trotz normaler Kreatinin-Clearance die renale Clearance der Wirkstoffe von Sigaprim forte Tabs, bedingt durch Kristallurie, stark eingeschränkt sein kann. Es sind gelegentlich auch bedrohliche Hyperkaliämien in Verbindung mit schweren Hyponatriämien aufgetreten, weshalb einige Tage nach Therapiebeginn engmaschige Serum-Kalium- und Serum-Natrium-Bestimmungen durchzuführen sind.


Bei Gabe der Standarddosis kann es ebenfalls zu einer Hyperkaliämie kommen, insbesondere aber im Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion. Auch Hypokaliämien wurden im Zusammenhang mit einer Sigaprim forte Tabs-Therapie beobachtet.


Auch bei mit einer Normaldosis von Sigaprim forte Tabs behandelten Patienten und besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte also eine regelmäßige Kontrolle der Serum-Kalium- und Serum-Natriumspiegel erfolgen.


Während der Therapie mit Sigaprim forte Tabs ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten (bei Erwachsenen mindestens 1200 ml Harnausscheidung pro Tag).


Unter der Einnahme von Sigaprim forte Tabs kann es zu Photosensibilisierung kommen. Dies ist vor allem bei starker Sonnenexposition und UV-Licht-Exposition zu beachten.


Bei älteren Patienten, bei Patienten mit Folsäuremangelzuständen sowie bei Verabreichung hoher Dosen von Sigaprim forte Tabs sollte eine Folsäuregabe erwogen werden.


Bei Schwangeren sollte ebenfalls eine ausreichende Folsäureversorgung gewährleistet sein.


Nach einer einmonatigen Dauerbehandlung ergaben sich Hinweise auf eine Spermatogenesestörung bei Männern.


Langzeitanwendung oder Verwendung hoher Dosen


Bei einer mehr als 14 Tage andauernden Gabe von Sigaprim forte Tabs sind regelmäßige Blutbildkontrollen (insbesondere Thrombozytenzählung) erforderlich.


Eine längerfristige und / oder wiederholte Anwendung von Sigaprim forte Tabs kann zu einer Neu- oder Sekundärinfektion mit Trimethoprim / Sulfamethoxazol-resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen.


Auf Zeichen einer möglichen Sekundärinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Sekundärinfektionen müssen entsprechend behandelt werden.


Weitere Vorsichtshinweise


Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel resistent sind.


Bei Auftreten von schweren, anhaltenden, manchmal blutig-schleimigen Durchfällen und krampfartigen Bauchschmerzen während oder nach der Therapie mit Sigaprim forte Tabs kann sich dahinter eine ernstzunehmende schwere pseudomembranöse Enterokolitis (meist verursacht durch Clostridium difficile) verbergen, die sofort behandelt werden muss. Diese, durch eine Antibiotika-Therapie ausgelöste Darmerkrankung kann lebensbedrohlich sein (s.a. Abschnitt 4.8 „Gegenmaßnahmen“).


Bei Streptokokken-Angina sind Sigaprim forte Tabs nicht wirksam, da die Erreger nicht eliminiert werden. Bei Syphilis (Lues) sind Sigaprim forte Tabs weder in der Inkubationszeit noch nach Manifestationen der Erkrankung wirksam.


Pyodermie, Furunkel, Abszesse und Wundinfektionen werden in den meisten Fällen verursacht durch Streptokokken und Staphylokokken, gegen die Sigaprim forte Tabs oft nicht ausreichend wirksam sind. Sigaprim forte Tabs sind zur Therapie derartiger Infektionen nicht geeignet.


Bei angeborenem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten oder bei Hämoglobinanomalien wie Hb Köln und Hb Zürich kann eine Zyanose aufgrund von Sulf- oder Methämoglobinämie auftreten. Bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann bei empfindlichen Patienten unabhängig von der Dosis eine Hämolyse induziert werden.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Wirkung anderer Arzneistoffe auf Sigaprim forte Tabs:



Wirkung von Sigaprim forte Tabs auf andere Arzneistoffe:


Bei Arzneimitteln, die ebenfalls durch aktive renale Sekretion ausgeschieden werden (z. B. Procainamid, Amantadin), besteht die Möglichkeit einer kompetitiven Hemmung, was zum Anstieg der Plasmakonzentration eines oder beider Wirkstoffe führen kann.



Die Wirksamkeit von Folsäure bei der Therapie einer megaloblastischen Anämie kann durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol vermindert oder aufgehoben sein.


Durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol und Rifampicin kann es zu einer Verminderung der Rifampicin-Clearance kommen (die Rifampicin-Serumkonzentration ist erhöht und die AUC von Rifampicin ist vergrößert).


In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Cotrimoxazol die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb zusätzlich nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Sigaprim forte Tabs sollten während der Schwangerschaft nur nach einer eingehenden Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Obwohl bisherige Erfahrungen keine Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beim Menschen ergeben haben, könnte wegen der Wirkung auf den Folsäurestoffwechsel ein solches Risiko vorhanden sein. Für vor der Geburt exponierte Neugeborene (besonders für Frühgeborene) besteht ein besonderes Risiko einer Hyperbilirubinämie.


Die in der Muttermilch festgestellten Mengen an Wirkstoff sind gering und bedeuten in der Regel keine Gefährdung für den Säugling. Jedoch sollten Neugeborene und ebenso Säuglinge, die unter einem Glukose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel leiden, vorsichtshalber nicht gestillt werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Sehr selten kommt es unter der Therapie mit Sigaprim forte Tabs zu vorübergehender Myopie oder akuter Psychose, wodurch die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zur Bedienung von Maschinen beeinflusst werden kann.


4.8 Nebenwirkungen


Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Zentrales Nervensystem


Sehr selten wurden eine aseptische Meningitis und Kopfschmerz beobachtet.


Sehr selten traten auch akute Psychosen, Halluzinationen und Vertigo auf.


Peripheres Nervensystem und Bewegungsapparat


Periphere Neuritiden sowie Neuropathien und Parästhesien traten sehr selten auf.


Sehr selten wurden auch Ataxie, Dysdiadochokinese, Konvulsion, Myalgie und Arthralgie beobachtet.


Sinnesorgane


Auge


Transitorische Myopie und Uveitis wurden sehr selten beobachtet.


Ohr


Gelegentlich wurde über Tinnitus berichtet.


Mundhöhle und Magen-Darm-Trakt


Glossitis, Gingivitis und Stomatitis sowie abnormer Geschmack können häufig auftreten.


Die Anwendung von Sigaprim forte Tabs führt häufig zu gastrointestinalen Symptomen in Form von epigastrischen Schmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoe.


Selten ist im Zusammenhang mit einer Trimethoprim / Sulfamethoxazol-Therapie eine ernstzunehmende schwere Schleimhautentzündung des Darmes (pseudomembranöse Enterokolitis) - meist verursacht durch Clostridium difficile - beobachtet worden (siehe auch Abschnitt 4.8 „Gegenmaßnahmen“).


Leber und Bauchspeicheldrüse


Gelegentlich kann die Therapie mit Sigaprim forte Tabs zu einer cholestatischen Hepatose führen. Sehr selten wurden fokale oder diffuse Lebernekrose, Syndrom mit Schwund der Gallengänge und Anstieg bestimmter Blutwerte (klinisch-chemische Laborparameter: Transaminasen, Bilirubin) und akute Pankreatitis beobachtet.


Stoffwechsel und Elektrolyte


Sehr selten wurden eine metabolische Azidose und Hypoglykämie beobachtet.


Im Zusammenhang mit einer Sigaprim forte Tabs-Therapie ist gelegentlich eine Hypokaliämie oder eine Hyperkaliämie in Verbindung mit einer Hyponatriämie beobachtet worden (siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).


Niere und ableitende Harnwege


Sehr selten wurden Kristallurie (insbesondere bei unterernährten Patienten), akute interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen sowie Anstieg bestimmter Blutwerte (klinisch-chemische Laborparameter, Kreatinin, Harnstoff) beobachtet.


Lunge


Sehr selten kommt es zu allergischen pulmonalen Reaktionen (Lungeninfiltrate, interstitielle und eosinophile Pneumonie, respiratorische Insuffizienz). Häufiger treten diese Reaktionen bei AIDS-Patienten auf.


Herz und Kreislauf


Sehr selten wurde über Myokarditis berichtet.


Blut und Blutbildung


Sehr selten wurden Blutbildveränderungen mit Thrombozyto- und Leukozytopenie, aplastische Anämie und megaloblastische Anämie beobachtet.


Sehr selten wurden auch Agranulozytose und akute hämolytische Anämie beobachtet.


Weitere Nebenwirkungen


Vermehrtes Auftreten von Candida albicans-Infektionen wurde sehr selten beobachtet.


QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de pointes wurden nach Einnahme von Cotrimoxazol sehr selten beschrieben.


Allergische Reaktionen


Haut und Schleimhaut


Häufig treten allergische Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades wie Exantheme (urtikariell, erythematös, makulös, makulopapulös, morbilliform), Purpura, Photodermatose und Erythema nodosum auf.


Selten sind im zeitlichen Zusammenhang mit einer Trimethoprim / Sulfamethoxazol-Therapie über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut wie Erythema exsudativum multiforme und exfoliative Dermatitis berichtet worden. Häufiger treten diese allergischen Reaktionen der Haut (unterschiedlichen Schweregrades) bei Patienten mit einer HIV-Infektion auf.


Sehr selten traten Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe Abschnitt 4.4), Periarteriitis nodosa, Schoenlein-Henoch-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Angioödem und petechiale Hautblutungen auf.


Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen


Weiterhin sind sehr selten schwere akute Überempfindlichkeitserscheinungen mit anaphylaktischem Schock aufgetreten, die entsprechende Notfallmaßnahmen erfordern (siehe Abschnitt 4.8 „Gegenmaßnahmen“).


Weitere Überempfindlichkeitsreaktionen


Sehr selten wurden Arzneimittelfieber oder eine Pseudosepsis beobachtet.


Allgemeine Hinweise zu Überempfindlichkeitsreaktionen


Ernste und lebensbedrohende Nebenwirkungen treten häufiger bei älteren (über 60 Jahre alten) Patienten auf. In Zusammenhang mit Nebenwirkungen des blutbildenden Systems und kutanen Nebenwirkungen sind Todesfälle berichtet worden.


Gegenmaßnahmen


Folgende sehr seltene Nebenwirkungen (nähere Erläuterungen zu diesen Nebenwirkungen siehe oben) können unter Umständen akut lebensbedrohlich sein.


Pseudomembranöse Kolitis


Hier muss eine Beendigung der Therapie mit Sigaprim forte Tabs in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und ggf. sofort eine angemessene Therapie eingeleitet (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika / Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist) werden. Arzneimittel, die die Darmperistaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.


Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie)


Hier muss die Therapie mit Sigaprim forte Tabs sofort abgebrochen werden und die entsprechenden Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.


4.9 Überdosierung


Symptome einer Überdosierung


Symptome einer Überdosierung sind Kristallurie, Oligurie, Anurie, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Schwindel.


Therapiemaßnahmen bei Überdosierung


Je nach Schwere der Überdosierungserscheinungen müssen Maßnahmen folgender Art ergriffen werden: Auspumpen des Magens. Bei nicht bewusstseinsgetrübten Patienten kann zudem eine sofortige Entleerung des Magens (durch induziertes Erbrechen) herbeigeführt werden. Beschleunigung der renalen Ausscheidung mit forcierter Diurese durch vermehrte Flüssigkeitszufuhr, Hämodialyse und Folsäuregabe. Außerdem müssen Blutbildkontrollen durchgeführt werden.


5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe:


Co-trimoxazol besteht aus einer Kombination des Diaminobenzylpyrimidins Trimethoprim mit dem Sulfonamid Sulfamethoxazol im Mengenverhältnis von 1 zu 5.


ATC-Code:


J01EE01


Wirkungsweise


Beide Wirkstoffe fungieren als kompetitive Inhibitoren unterschiedlicher Enzyme des bakteriellen Folsäurestoffwechsels. Sulfamethoxazol hemmt die Dihydropteroinsäuresynthetase, während Trimethoprim die Dihydrofolsäurereduktase inhibiert. Hierdurch wird die Synthese von Tetrahydrofolsäure unterbunden und somit können die zum Aufbau von Thymin und Purinen benötigten C1-Verbindungen (Methyl- und Formylgruppen) nicht bereit gestellt werden. Beide Verbindungen wirken alleine bakteriostatisch, jedoch in Kombination synergistisch und zumeist bakterizid.


Für die Wirkungssteigerung gegenüber den Erregern im Körper ist ein Verhältnis Trimethoprim zu Sulfamethoxazol von 1 zu 19 optimal, was nach oraler Verabreichung im Mengenverhältnis von 1 zu 5 erreicht wird.


Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik


Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der die Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegen.


Resistenzmechanismen


Eine Resistenz gegenüber Cotrimoxazol kann auf folgenden Mechanismen beruhen:


Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz zwischen Sulfamethoxazol und anderen Sulfonamiden.


Grenzwerte


Die Testung von Cotrimoxazol erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:


EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte


Erreger

Sensibel

Resistent

Enterobacteriaceae

2 mg/l

> 4 mg/l

Stenotrophomonas maltophilia

4 mg/l

> 4 mg/l

Acinetobacter spp.

2 mg/l

> 4 mg/l

Staphylococcus spp.

2 mg/l

> 4 mg/l

Enterococcus spp.

0,03 mg/l

> 1 mg/l

Streptococcus spp.

(Gruppen A, B, C, G)

1 mg/l

> 2 mg/l

Streptococcus pneumoniae

1 mg/l

> 2 mg/l

Haemophilus influenzae

0,5 mg/l

> 1 mg/l

Moraxella catarrhalis

0,5 mg/l

> 1 mg/l

Die für die Bewertungsstufen angegebenen Hemmkonzentrationen beziehen sich auf den Trimethoprim-Anteil in der Wirkstoffkombination, wobei auf Trimethoprim ein Teil und auf Sulfamethoxazol 19 Teile entfallen.


Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland


Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cotrimoxazol in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cotrimoxazol anzustreben.


Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenz­überwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2011):


Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Nocardia asteroides1

Staphylococcus aureus (inkl. Methicillin-resistenter Stämme)

Staphylococcus saprophyticus1

Streptococcus agalactiae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Brucella spp.1

Enterobacter cloacae

Moraxella catarrhalis

Salmonella enterica (inkl. S. typhi/paratyphi)

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis1

Chlamydophila pneumoniae1

Pneumocystis jiroveci (ehem. carinii)1

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus pneumoniae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Campylobacter jejuni2

Citrobacter freundii

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Shigella spp.3

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma spp.

Rickettsia spp.

Treponema pallidum

1 Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

2 Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

3 In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Die Wirkstoffkombination wird nach oraler Gabe rasch und vollständig im oberen Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Plasma-Proteinbindung beträgt für Sulfamethoxazol ca. 65% und für Trimethoprim 40%. Bei oraler Applikation werden maximale Plasmaspiegel nach 2-4 Stunden erreicht. Diese entsprechen nahezu den Serumspiegeln nach intravenöser und intramuskulärer Applikation.


Die Metabolisierung beider Substanzen erfolgt in der Leber: Sulfamethoxazol wird hauptsächlich acetyliert und glukuronidiert, Trimethoprim wird durch oxidative Veränderungen metabolisiert (z.B. O-Demethylierungen, N-Oxidation und Hydroxylierungen). Der Metabolisierungsgrad beträgt für Sulfamethoxazol ca. 80%. Nur 15-20% des Sulfamethoxazols werden in unveränderter, aktiver Form ausgeschieden. Der wichtigste Metabolit, nämlich das N4-Acetyl-Sulfamethoxazol, wird zu 61% in Bezug auf das gesamte Sulfamethoxazol ausgeschieden, 15% des Sulfamethoxazols wird durch N1-Glukuronidierung metabolisiert. Der Metabolisierungsgrad von Trimethoprim beträgt ca. 20%. Sowohl der metabolisierte als auch der proteingebundene Anteil sind antibakteriell unwirksam.


Die Ausscheidung beider Substanzen erfolgt hauptsächlich renal, in geringem Umfang auch hepatobiliär.


Eine Dosisanpassung von Sigaprim forte Tabs bei Niereninsuffizienz ist zwar möglich, führt aber immer zu einer Anreicherung von aktivem Trimethoprim gegenüber aktivem Sulfamethoxazol, ohne jedoch dabei eine toxische Grenze zu erreichen. Dagegen reichern sich die Metabolisierungsprodukte von Sulfamethoxazol (im Wesentlichen das N-Acetyl-Derivat) trotz Dosisanpassung aufgrund der langen Halbwertszeit relativ schnell an und führen zu unerwünscht hohen Konzentrationen an Gesamt-Sulfamethoxazol.


Die Acetylderivate von Sulfamethoxazol sind schlechter wasserlöslich als die nicht metabolisierte Substanz. Alkalisierung erhöht die Löslichkeit.


Bei terminaler Niereninsuffizienz werden die aktiven Wirkstoffe mit deutlich verlängerter Eliminationshalbwertszeit über extrarenale Mechanismen eliminiert. Die Metabolisierungsprodukte von Sulfamethoxazol werden jedoch weder renal noch extrarenal ausgeschieden.


Sulfamethoxazol ist gut dialysabel (Hämo- und Peritonealdialyse). Trimethoprim ist mittels Hämodialyse gut dialysabel, Peritonealdialyse ist wirkungslos.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Akute Toxizität


LD50 bei der Maus:

Trimethoprim: 2000 mg/kg (oral)

Sulfamethoxazol: 5000 mg/kg (oral)

Trimethoprim/Sulfamethoxazol (1:5): 4200 mg/kg (oral)
500 mg/kg (intravenös)


Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität


Trimethoprim

Zur chronischen Toxizität wurden Studien an Ratten und Affen durchgeführt über 3 Monate mit bis zu 50-fachen therapeutischen Dosierungen und über 1 Jahr mit Dosierungen, die das 12- bzw. 24-fache der höchsten therapeutischen Dosis betrugen. Es wurden keine signifikanten Trimethoprim-abhängigen toxischen Symptome beobachtet.


Der Hund reagierte hingegen empfindlicher. Nach oraler Gabe einer ca. 25fachen therapeutischen Dosis über 3 Monate traten ernsthafte toxische Erscheinungen auf, wie Gewichtsverlust und anschließender Tod, Hemmung der Hämatopoese und (bei einem Hund) Leberzerfall.


Sulfamethoxazol

Ratten reagieren auf Mengen bis zu 600 mg/kg KG mit keinerlei präparatebedingten Veränderungen. An Affen erweist sich Sulfamethoxazol in der Dosis von 200 mg/kg KG (7fache Human-Tagesdosis) als sehr gut verträglich.


Trimethoprim/Sulfamethoxazol

In einem 90-Tage-Versuch bekamen junge Ratten 258 mg Sulfamethoxazol und 129 mg Trimethoprim pro kg KG als Tagesdosis. Im Vergleich zu den Kontrolltieren verzögerte sich die Gewichtsentwicklung. Hämatologie und blutchemische Werte blieben unverändert. Histologisch fand sich eine verstärkte Mikrofollikelbildung in der Thyreoidea sowie eine Hypoplasie des hämatopoetischen Gewebes im Knochenmark. Die gewählte Dosis entspricht ca. dem 15-fachen einer Tagesdosis von Trimethoprim/Sulfamethoxazol beim Menschen.


Mutagenes und tumorerzeugendes Potential


Trimethoprim

Für Trimethoprim liegen in der Fachliteratur neben negativen Befunden auch Hinweise auf mutagene Wirkungen vor. Trimethoprim ist grundsätzlich in die verdächtige Stoffklasse der Folsäureantagonisten einzuordnen; In-vivo-Untersuchungen zur Abklärung der Bedeutung der in hohen Konzentrationen in vitro beobachteten klastogenen Wirkung fehlen bisher.

Da keine Langzeitstudien am Tier vorliegen, müssen nicht abgeklärte Hinweise auf eine mutagene Wirkung auch als mögliche Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung angesehen werden.


Sulfamethoxazol

Zu Sulfamethoxazol wurden keine Untersuchungen auf ein mutagenes Potential durchgeführt.

Sulfamethoxazol erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint speziesspezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.


Reproduktionstoxizität


Bei Ratten sind in hohen Dosen (oberhalb von 180 mg/ kg/Tag) Fehlbildungen und embryoletale Effekte aufgetreten und es wurde eine Beeinträchtigung von Geburtsgewichten und Lebensfähigkeit der Nachkommen beobachtet. Bei weiblichen und männlichen Ratten sind keine Fertilitätsstörungen beschrieben worden.


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Povidon K 25, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Bananenaroma , Docusat-Natrium, Polacrilin-Kalium, Saccharin-Natrium


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerbedingungen erforderlich


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


PVC/PVDC-Aluminium-Blister-Packung


Packungsgrößen:
10 Tabletten

20 Tabletten
Anstaltspackung zu 100 (5x20) Tabletten.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.


7. INHABER DER ZULASSUNG


Sigapharm GmbH

Temmlerstraße 2

35039 Marburg


8. Zulassungsnummer


5872.01.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


Datum der Erteilung der Zulassung: 04.03.1985

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10.11.2006


10. Stand der Information


Dezember 2012


11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig


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0365f099f31ba06522b16b9a0b727fd1.rtf 29

Dok-Nr.: TA020121261445280004