1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Silin 5 mg Sofotec

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Tablette enthält:

Selegilinhydrochlorid 5,0 mg (entsprechend 4,2 mg Selegilin)

Hilfsstoffe siehe unter 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten zum Einnehmen

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Silin 5 mg Sofotec ist zur Behandlung der Parkinson-Krankheit indiziert. Es kann bei erstmalig diagnostizierter Erkrankung als Monotherapie oder in Kombination mit Levodopa mit und ohne peripherem Decarboxylase-Hemmer angewendet werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sind entweder morgens als Einzeldosis oder in zwei geteilten Dosen morgens und mittags nach den Mahlzeiten einzunehmen.

Die Tabletten sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit einzunehmen. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Krankheitsverlauf und ist individuell festzulegen.

Die Anfangsdosis beträgt bei Erwachsenen gewöhnlich 5 – 10 mg Selegilinhydrochlorid pro Tag, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Levodopa oder Levodopa und peripherem Decarboxylase-Hemmer.

Bei Bedarf kann die Dosis bis zur maximalen Erhaltungsdosis von 2 Tabletten Silin 5 mg Sofotec (entsprechend 10 mg Selegilinhydrochlorid) pro Tag erhöht werden.

Bei Kombination mit Levodopa kann die Levodopa-Dosis reduziert werden, um eine adäquate Kontrolle der Symptome mit einer möglichst niedrigen Levodopa-Dosis zu erreichen.

4.3 Gegenanzeigen

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Selegilinhydrochlorid oder einen der anderen Bestandteile darf das Arzneimittel nicht gegeben werden.

Arzneimittel mit Selegilin dürfen nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, die folgende Substanzen enthalten: Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (z. B. Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin), Venlafaxin, Monoaminooxidase-Hemmer, Pethidin, Tramadol (oder andere Opioide) oder Serotonin-Agonisten (z. B. Sumatriptan, Naratriptan, Zolmitriptan, Rizatriptan).

Substanzen, die eine Serotonin-Wiederaufnahme hemmen, sollten frühestens 2 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Selegilin eingenommen werden, und sie müssen mindestens eine Woche lang abgesetzt sein (bei Fluoxetin mindestens 5 Wochen), bevor die Therapie mit Selegilin begonnen wird. Sumatriptan oder ähnlich wirkende Stoffe dürfen erst 24 Stunden nach Absetzen von Selegilin angewendet werden.

Bei Patienten miteingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion und Patienten mit Magen- und Darmgeschwüren darf Selegilin nicht angewendet werden.

Selegilin darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingenommen werden.

Bei Kombinationstherapie mit Levodopa müssen die Gegenanzeigen von Levodopa beachtet werden.

Zusätzliche Gegenanzeigen für die kombinierte Selegilin / Levodopa-Therapie sind: Bluthochdruck, Schilddrüsenüberfunktion, bestimmte Tumoren des Nebennierenmarks (Phäochromozytom), grüner Star (Engwinkelglaukom), Vergrößerung der Vorsteherdrüse mit Restharnbildung, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, schwere Verengung der Herzkranzgefäße (Angina pectoris), psychische Krankheiten (Psychosen), fortgeschrittenes Nachlassen der geistigen Fähigkeiten (Demenz).

Die zusätzliche Einnahme von Silin 5 mg Sofotec zur Levodopa-Therapie ist nicht geeignet für Patienten, deren Ansprechen auf Levodopa bei unveränderter Dosis schwankt.

Selegilin verstärkt die Wirkung von Levodopa.

Da schwere Interaktionen auftreten können, darf es nicht in Kombination mit Substanzen, die die Serotonin-Wiederaufnahme hemmen (z. B. Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin), Venlafaxin sowie mit Monoaminooxidase-Hemmern, Pethidin, Tramadol (oder anderen Opioiden) oder Serotonin-Antagonisten (z. B. Sumatriptan, Naratriptan, Zolmitriptan, Rizatriptan) eingenommen werden (siehe auch unter “Gegenanzeigen”).

Ebenfalls sind Wechselwirkungen mit trizyklischen Antidepressiva möglich. Diese sollten deshalb aus Sicherheitsgründen erst 2 Wochen nach Absetzen von Selegilin verabreicht werden. Erscheint eine Kombinationstherapie nach Abwägung von Nutzen und Risiko im Einzelfall unverzichtbar, muss der Patient sorgfältig überwacht werden.

Bei Patienten, die Selegilin einnehmen oder innerhalb der letzten 2 Wochen eingenommen haben, sollte Dopamin nur mit Vorsicht und unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägungen angewendet werden, da das Risiko einer hypertensiven Reaktion besteht.

Eine gleichzeitige Anwendung von Selegilin und Sympathomimetika sollte vermieden werden.

Die gleichzeitige Gabe von Selegilin und Amantadin oder Anticholinergika kann zu einem vermehrten Auftreten der unter Abschnitt 4.8 “Nebenwirkungen” beschriebenen unerwünschten Wirkungen führen.

Ebenso sollte die gleichzeitige Gabe von Selegilin und oralen Kontrazeptiva (Tabletten, die eine Kombination von Gestoden/Ethinylestradiol oder Levonorgestrel/Ethinylestradiol enthalten) oder Arzneimitteln, die der Hormonersatztherapie dienen, vermieden werden, da hierunter die orale Bioverfügbarkeit von Selegilin um ein Vielfaches erhöht werden kann.

Bei 4 Patienten trat nach 4-6 Tagen einer gleichzeitigen Einnahme von Seligilin und Altretamin eine symptomatische Hypotonie auf.

Pharmakokinetische Interaktionen zwischen Selegilin (in Kombination mit Levodopa) und Glibenclamid konnten ausgeschlossen werden.

Wegen seiner MAO-B-Selektivität besitzt Selegilin in therapeutischen Dosen eine zu vernachlässigende Wirkung auf die Tyraminempfindlichkeit, so dass die bei anderen MAO-Hemmern notwendigen diätetischen Einschränkungen (z. B. Verzicht auf Käse, Fisch, Geflügelleber) nicht erforderlich sind.

Ausreichende tierexperimentelle Untersuchungen oder Erfahrungen über den Einfluss von Selegilin auf die Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen nicht vor. Daher darf Selegilin in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.

Bei der kombinierten Anwendung von Selegilin mit Levodopa-haltigen Arzneimitteln können zentralnervöse Nebenwirkungen wie z. B. Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel, vereinzelt Verwirrtheit oder Sehstörungen auftreten. Deshalb kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch von Selegilin das Reaktionsvermögen so weit verändert werden, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen - unabhängig von dem zu behandelnden Grundleiden - weiter beeinträchtigt wird. Tätigkeiten, die mit erhöhter Absturz- oder Unfallgefahr einhergehen, sind zu meiden. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Bei der Einnahme von Selegilin können Mundtrockenheit, Schwindel und Schlafstörungen auftreten. Vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme ALAT und ASAT, die nach Absetzen der Therapie wieder zurückgingen, wurden häufig beobachtet. Von Herzrhythmusstörungen (supraventrikuläre Arrhythmien), ausgelöst durch Selegilin wurde berichtet.

Darüber hinaus wurde von verlangsamtem Herzschlag (Bradykardie) und Herzreizleitungsstörungen (AV-Block) berichtet.

Da Selegilin die Wirkung von Levodopa verstärkt, können besonders bei Patienten, die hohe Dosen Levodopa einnehmen, auch die Nebenwirkungen von Levodopa verstärkt werden (siehe Tabelle). Die Einnahme von Selegilin, insbesondere zusammen mit sehr hohen Dosen Levodopa kann Dyskinesien und/oder Agitation hervorrufen. Diese Nebenwirkungen verschwinden bei Verminderung der Levodopa-Dosis.

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über mögliche Nebenwirkungen mit Angabe von Häufigkeiten, die unter der Behandlung mit Selegilin (siehe Markierung*) oder unter der Kombinationsbehandlung von Levodopa mit Selegilin auftreten können:

Psychische Störungen	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Schlafstörungen*, Psychosen: - Verwirrtheitszustände, - Halluzinationen
Störungen des Nervensystems	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Mundtrockenheit*, Bewegungsstörungen / Dyskinesien, Schwindel*
	Selten: (>1/10.000, <1/1.000):	Kopfschmerzen, körperliche Unruhe
Herz-Kreislaufbeschwerden:	Selten: (>1/10.000, <1/1.000):	Herzrhythmusstörungen*
	Sehr selten (<1/10.000)	Bradykardie*, supraventrikuläre Arrhythmien*, AV-Block*
Funktionsstörungen der Gefäße	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Blutdruckabfall, insbesondere auch verstärkter Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase)
Magen- und Darmstörungen	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Übelkeit, Erbrechen
Funktionsstörungen der Leber und der Galle	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme ALAT* und ASAT*
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Selten: (>1/10.000, <1/1.000):	Hautreaktionen
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege	Selten: (>1/10.000, <1/1.000):	Störungen beim Wasserlassen

Zusätzlich können unter der Kombinationsbehandlung von Levodopa mit Selegilin die folgenden Nebenwirkungen auftreten:

Verstopfung, Appetitlosigkeit, Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe, Ermattung, erhöhter Blutdruck, Angst, Angina pectoris, Atembeschwerden, Verkrampfung, Leukopenie und verminderte Anzahl von Blutplättchen.

Symptome

Selegilin hat eine geringe Toxizität.

Selegilin wird im Körper rasch abgebaut, und die Stoffwechselprodukte werden rasch ausgeschieden. In der empfohlenen Dosis hemmt Selegilin MAO-B selektiv. Bei hoher Dosierung verliert Selegilin seine Selektivität für MAO-B und hemmt auch MAO-A. Infolge Hemmung der MAO-A kann es besonders in Verbindung mit Tyramin-reichen Nahrungsmitteln zu Kopfschmerzattacken und Blutdruckkrisen kommen (sog. “Cheese-Effekt”). Starke Hemmung der MAO-B führt in erster Linie zu Erbrechen. Aufgrund seines in den Katecholaminstoffwechsel eingreifenden Wirkungsmechanismus sind bei starker Überdosierung von Selegilin zentral erregende Wirkungen nicht auszuschließen.

Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt. Die Behandlung muss symptomatisch erfolgen; der Patient muss 24 – 48 Stunden überwacht werden.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Monoaminooxidase-(MAO)-B-Hemmer / Antiparkinson-Mittel, ATC-Code: N04BD01

Durch Selegilin wird die für den Dopaminabbau vorzugsweise verantwortliche Monoaminooxidase (MAO-B) im Gehirn selektiv gehemmt. Außerdem verhindert Selegilin die präsynaptische Wiederaufnahme von Dopamin.

Die Bindung des Selegilin an MAO-B ist irreversibel. Die Hemmung lässt jedoch nach 1 bis 2 Tagen durch die Neubildung von MAO-B nach.

Das Verhältnis der Hemmung von MAO-A zu MAO-B blieb während der Langzeittherapie unverändert. Eine klinisch signifikante Hemmung der intestinalen MAO-A, die zu einer gesteigerten Empfindlichkeit gegenüber Tyramin führt (Cheese-Effekt mit Kopfschmerzattacken und plötzlichen Hochdruckkrisen), ist nur für Selegilinhydrochlorid-Dosen von über 20 mg/Tag nachgewiesen worden

Die Levodopa-Dosis kann bei Kombination mit Seligilin vermindert werden. Bei optimaler Einstellung der Kombinationstherapie sind Nebenwirkungen von Levodopa geringer als bei Levodopa-Monotherapie.

Die zusätzliche Einnahme von Selegilin zur Levodopa-Therapie ist nicht geeignet für Patienten, deren Ansprechen auf Levodopa bei unveränderter Dosis schwankt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Selegilin ist eine lipophile Substanz und wird beim Menschen rasch aus dem Intestinaltrakt resorbiert. Die maximalen Serumkonzentrationen von Selegilin und seinen Metaboliten werden 0,5 bis 2 h nach der oralen Applikation erreicht.

Verteilung

Selegilin wird nach Verabreichung therapeutischer Dosen zu 94% an Plasmaproteine gebunden. Sein Verteilungsvolumen beträgt bis zu 300 l. Selegilin und seine Metaboliten passieren die Blut-Hirn-Schranke.

Metabolismus

Die Metabolisierung von Selegilin erfolgt hauptsächlich in der Leber. Selegilin unterliegt einem ausgeprägten first-pass-Effekt. Beim Menschen wurden im Plasma, im Liquor cerebrospinalis und im Urin drei Hauptmetaboliten identifiziert (Desmethylselegilin, L-Metamphetamin und L-Amphetamin). Die stereoisomere Konfiguration wird durch die Verstoffwechslung nicht verändert. Es konnte keine In-vivo-Razemisierung nachgewiesen werden.

Ausscheidung

¹⁴C-Selegilin weist eine Plasma-Clearance von 1,7 ml/min/kg auf. Die totale Clearance von Selegilin beim Menschen beträgt 500 l/h (Medianwert).

Natives Selegilin wurde im Urin nicht nachgewiesen. Die Metaboliten werden vorwiegend (70 - 85%) mit dem Urin ausgeschieden, ein geringer Anteil mit dem Fäzes. Die 24-h-Wiederfindungsrate liegt zwischen 30 und 90%. Die Ausscheidung von L-Metamphetamin und L-Amphetamin erhöht sich mit zunehmender Azidität des Urins, ohne dass dadurch die klinische Response beeinflusst wird.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1992 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 12 Probanden im crossover-Verfahren ergab nach einmaliger peroraler Verabreichung von 10 mg Selegilinhydrochlorid als wässrige Lösung für Selegilin eine Spitzenkonzentration (C_max) von 1,96 (±1,46) ng/ml im Serum bei einer mittleren t_maxvon 0,58 (±0,25) Stunden. Die AUC betrug im Mittel 3,78 (±2,66) ng x h/ml bei einer Eliminationshalbwertszeit von 1,52 (±0,38) Stunden. Für den aktiven Metaboliten Desmethylselegilin wurde eine Spitzenkonzentration (C_max) von 18,56 (±3,98) ng/ml im Serum bei einer mittleren t_maxvon 0,69 (±0,19) Stunden bestimmt. Die AUC betrug im Mittel 36,32 (±8,41) ng x h/ml bei einer Eliminationshalbwertszeit von 1,65 (±0,22) Stunden. Die systhemische Bioverfügbarkeit ergab im Mittel nach einmaliger peroraler Gabe versus intravenöser Gabe 9,42 (±5,89)%.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Der akut toxische Bereich liegt in Tierstudien um ca. 800- bis 3000fach über der empfohlenen therapeutischen Tagesdosis von 5 - 10 mg/Tag.

b) Chronische Toxizität

Untersuchungen mit wiederholter Anwendung bei Ratten und Hunden zeigten nur der pharmakologischen Wirkung zuordenbare Reaktionen, d. h. es wurden keine organotoxischen Effekte nachgewiesen.

Es wurden weder substanzspezifische pathologische Veränderungen noch Entzugserscheinungen beobachtet.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Untersuchungen mit diversen In-vitro- und In-vivo-Tests ergaben für Selegilinhydrochlorid keine Hinweise auf mutagene Eigenschaften.

Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus ergaben keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung.

d) Reproduktionstoxizität

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Untersuchungen zu Einflüssen auf die Fertilität, zur Embryo- und Fetotoxizität und Peri-Postnatalentwicklung vor.

6.1 Hilfsstoffe

Maisstärke, Mikrokristalline Cellulose, Mannitol, Povidon (mittl. MG 30 000), Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern, in der Originalverpackung aufbewahren,um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Weiße undurchsichtige PVC/PVDC- und Aluminium-Blisterfolienstreifen. Jeder Streifen enthält 10 Tabletten. Die Streifen sind in

Faltschachteln zu 30 Tabletten (N1)

Faltschachteln zu 60 Tabletten (N2)

Faltschachteln zu 100 Tabletten (N3)

verpackt.

Klinikpackung (6 x 100 Tabletten)

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Keine speziellen Hinweise.

7 PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

SOFOTEC GmbH & Co. KG

Weismüllerstr. 45

60314 Frankfurt

Telefon: (069) 4001-01

Telefax: (069) 4001-2740

8 ZulassungsNUMMER(N)

Zul.-Nr. 43336.00.00

9 DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

24.08.1998

10 STAND DER INFORMATION

Februar2004

11 Verschreibungsstatus/ Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig