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Simvastatin Amneal 20 Mg Filmtabletten

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Simvastatin Pfizer® 5 mg Filmtabletten

Simvastatin Pfizer® 10 mg Filmtabletten

Simvastatin Pfizer® 20 mg Filmtabletten

Simvastatin Pfizer® 40 mg Filmtabletten

Simvastatin Pfizer® 80 mg Filmtabletten


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Jede Filmtablette enthält 5 mg Simvastatin.

Jede Filmtablette enthält 10 mg Simvastatin.

Jede Filmtablette enthält 20 mg Simvastatin.

Jede Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin.

Jede Filmtablette enthält 80 mg Simvastatin.


Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 35 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 70 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 140 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 280 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 560 mg Lactose-Monohydrat.


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Filmtablette


Simvastatin Pfizer® 5 mg Filmtabletten

Gelbe, runde und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „A“ auf der einen Seite und „15“ auf der anderen Seite


Simvastatin Pfizer® 10 mg Filmtabletten

Hellrosa, runde und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „A“ auf der einen Seite und „01“ auf der anderen Seite


Simvastatin Pfizer® 20 mg Filmtabletten

Hellrosa, runde und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „A“ auf der einen Seite und „02“ auf der anderen Seite


Simvastatin Pfizer® 40 mg Filmtabletten

Rosa, runde und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „A“ auf der einen Seite und „03“ auf der anderen Seite


Simvastatin Pfizer® 80 mg Filmtabletten

Rosa, kapselförmige und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „A“ auf der einen Seite und „04“ auf der anderen Seite


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären Hypercholesterinämie oder kombinierten Dyslipidämie als Adjuvans zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z.B. körperliche Betätigung, Gewichtsreduktion) allein nicht ausreichen.


Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie als Adjuvans zu Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.


Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung oder Diabetes mellitus, deren Cholesterinwerte normal oder erhöht sind, sowie als Adjuvans zur Korrektur anderer Risikofaktoren und anderer kardioprotektiver Therapien (siehe Abschnitt 5.1).


4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Der Dosierungsbereich liegt zwischen 5 mg und 80 mg pro Tag, verabreicht als orale Einzeldosis am Abend. Dosisanpassungen, falls erforderlich, sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen bis zu einem Maximum von 80 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend durchgeführt werden. Die 80-mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, die ihr Behandlungsziel mit einer niedrigeren Dosis nicht erreicht haben und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).


Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete cholesterinsenkende Standarddiät befolgen, die er auch während der Therapie mit Simvastatin Pfizer einhalten sollte. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 bis 20 mg pro Tag, verabreicht als Einzeldosis am Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt werden muss (um mehr als 45 %), können mit einer Dosis von 20 bis 40 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend beginnen. Dosisanpassungen, falls erforderlich, sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.


Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie beträgt die empfohlene Dosis entweder 40 mg pro Tag Simvastatin als Einzeldosis am Abend oder 80 mg pro Tag Simvastatin verteilt auf 3 Gaben von 20 mg morgens, 20 mg mittags und 40 mg abends. Simvastatin Pfizer sollte bei diesen Patienten als Adjuvans zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z.B. LDL-Apherese) angewendet werden oder wenn solche Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen.


Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastatin Pfizer für Patienten mit hohem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 bis 40 mg pro Tag, verabreicht als Einzeldosis am Abend. Die medikamentöse Therapie kann gleichzeitig mit Diät und körperlicher Betätigung begonnen werden. Dosisanpassungen, falls erforderlich, sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.


Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Simvastatin Pfizer ist allein oder zusammen mit Gallensäure-Anionenaustauschern wirksam. Die Einnahme von Simvastatin sollte entweder >2 Stunden vor oder >4 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäure-Anionenaustauschers erfolgen.


Bei Patienten, die Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil oder andere Fibrate (außer Fenofibrat) gleichzeitig mit Simvastatin Pfizer einnehmen, sollte die Dosis von Simvastatin Pfizer 10 mg pro Tag nicht überschreiten. Bei Patienten, die Amiodaron oder Verapamil gleichzeitig mit Simvastatin Pfizer einnehmen, sollte die Dosis von Simvastatin Pfizer nicht mehr als 20 mg pro Tag betragen. Bei Patienten, die Diltiazem oder Amlodipin gleichzeitig mit Simvastatin Pfizer einnehmen, darf die Dosis von Simvastatin Pfizer 40 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).


Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist im Allgemeinen keine Dosisanpassung erforderlich.


Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sind Dosen über 10 mg pro Tag sorgfältig abzuwägen und, falls für notwendig erachtet, mit Vorsicht anzuwenden.


Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.


Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen; Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche, im Alter zwischen 10 und 17 Jahren) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie mit Simvastatin eine cholesterinsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Simvastatin fortgesetzt werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10-40 mg Simvastatin pro Tag; die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist individuell gemäß den Empfehlungen zur Behandlung von Kindern dem jeweiligen empfohlenen Therapieziel anzupassen (siehe 4.4 und 5.1). Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.


4.3 Gegenanzeigen



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche und einem Kreatinkinase (CK)-Wert über dem 10-fachen der oberen Grenze des Normbereichs (ULN) manifestiert. Gelegentlich äußert sich die Myopathie in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als Folge einer Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Hemmer-Aktivität im Plasma erhöht.


Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. Daten aus klinischen Studien, in denen 41.413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden und davon 24.747 (etwa 60 %) in Studien mit einer durchschnittlichen Beobachtungsdauer von mindestens 4 Jahren aufgenommen wurden, ergaben eine Häufigkeit der Myopathie unter 20, 40 und 80 mg Simvastatin pro Tag von annähernd 0,03 %, 0,08 % bzw. 0,61 %. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel ausgeschlossen.


In einer klinischen Studie, in der Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte Simvastatin 80 mg/Tag erhielten (durchschnittliche Beobachtungsdauer: 6,7 Jahre), lag die Häufigkeit von Myopathien bei ca. 1,0 % im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten mit 20 mg/Tag. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im 1. Jahr der Behandlung. Die Häufigkeit von Myopathien in den folgenden Jahren lag jeweils bei etwa 0,1 % (siehe Abschnitt 4.8).


Messung der Kreatinkinase

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies die Interpretation der Werte erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (>5 x ULN), sollte die Messung innerhalb von 5 bis 7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.


Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die eine Therapie mit Simvastatin beginnen oder deren Simvastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend dem Arzt mitzuteilen.


Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht geboten. Um einen Referenz-Ausgangswert festzulegen, sollte in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn der CK-Spiegel gemessen werden:



In derartigen Situationen ist das Risiko der Behandlung gegen den möglichen Nutzen abzuwägen und eine klinische Überwachung zu empfehlen. Falls bei einem Patienten bereits früher eine Muskelerkrankung unter einem Fibrat oder Statin aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einer anderen Substanz dieser Klasse nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Wenn die CK-Spiegel vor Beginn der Behandlung deutlich erhöht sind (>5 x ULN), sollte nicht mit der Therapie begonnen werden.


Während der Therapie

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe auftreten, sollten die CK-Spiegel gemessen werden. Sind diese Spiegel ohne körperliche Anstrengung deutlich erhöht (>5 x ULN), ist die Therapie abzusetzen. Wenn schwere muskuläre Symptome auftreten und tägliche Beschwerden verursachen, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte <5 x ULN betragen. Bei Verdacht auf eine Myopathie aus irgendeinem anderen Grund sollte die Therapie abgesetzt werden.


Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Spiegel auf normale Werte zurückgehen, kann die erneute Behandlung mit diesem Statin oder die Therapie mit einem anderen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis und unter engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.


Eine erhöhte Rate an Myopathien wurde bei Patienten beobachtet, die auf eine Dosis von 80 mg/Tag eingestellt waren. Es wird empfohlen, die CK-Werte regelmäßig zu überwachen, da dies bei der Identifizierung von subklinischen Fällen einer Myopathie von Nutzen sein kann. Es ist jedoch nicht sichergestellt, dass eine solche Überwachung eine Myopathie verhindert.


Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor einem elektiven großen operativen Eingriff sowie bei Eintritt eines schweren klinischen oder chirurgischen Zustands vorübergehend unterbrochen werden.


Maßnahmen zur Verringerung des durch Arzneimittelwechselwirkungen bedingten Myopathierisikos (siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Hemmer [z.B. Nelfinavir], Nefazodon) sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.2).


Auch bei gleichzeitiger Anwendung anderer Fibrate oder bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Verapamil mit Simvastatin in höheren Dosen ist das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Bei Kombination von Diltiazem und 80 mg Simvastatin besteht ebenfalls ein leicht erhöhtes Risiko. Außerdem kann das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Anwendung von Fusidinsäure mit Statinen erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).


Was die CYP3A4-Inhibitoren betrifft, ist daher eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Hemmern [z.B. Nelfinavir], Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unvermeidlich ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlung mit diesen Arzneimitteln unterbrochen werden. Außerdem ist Vorsicht geboten, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger starken CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Ciclosporin, Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).


Der Konsum von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Simvastatin vermieden werden.


Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin, Danazol oder Gemfibrozil sollte die Dosis von Simvastatin 10 mg pro Tag nicht überschreiten. Die kombinierte Anwendung von Simvastatin und Gemfibrozil ist zu vermeiden, sofern der Nutzen das erhöhte Risiko dieser Arzneimittelkombination nicht überwiegt. Der Nutzen einer kombinierten Anwendung von 10 mg Simvastatin pro Tag mit anderen Fibraten (außer Fenofibrat), Ciclosporin oder Danazol ist sorgfältig gegen die potenziellen Risiken dieser Kombinationen abzuwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).


Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht geboten, da jedes dieser Arzneimittel bereits bei alleiniger Gabe eine Myopathie verursachen kann.


Die kombinierte Anwendung von Simvastatin in Dosen von mehr als 20 mg pro Tag mit Amiodaron oder Verapamil sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).


Die kombinierte Anwendung von Simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg pro Tag gemeinsam mit Diltiazem oder Amlodipin ist zu vermeiden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko für eine Myopathie nicht überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).


Seltene Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse standen mit der gleichzeitigen Verabreichung eines HMG-CoA-Hemmers und Niacin (Nikotinsäure) in lipidmodifizierenden Dosen (≥1g/Tag) in Verbindung. Die alleinige Gabe jedes dieser Arzneimittel kann bereits eine Myopathie verursachen.


Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Simvastatin und Niacin (Nikotinsäure) in lipidmodifizierenden Dosen (≥1g/Tag) oder Niacin-haltigen Arzneimitteln in Erwägung ziehen, müssen den möglichen Nutzen und die Risiken sorgfältig gegeneinander abwägen und die Patienten sorgfältig auf alle möglichen Zeichen und Symptome wie Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche überwachen, insbesondere während der ersten Behandlungsmonate und bei jeder Erhöhung der Dosis eines der Arzneimittel.


In einer noch laufenden klinischen Endpunktstudie zeigte eine Zwischenanalyse eines unabhängigen Komitees, dass die Myopathiehäufigkeit bei chinesischen Patienten mit Simvastatin 40 mg und Nikotinsäure/Laropiprant 2000 mg/40 mg höher als erwartet war. Daher ist Vorsicht geboten, wenn chinesische Patienten mit Simvastatin (insbesondere mit Dosen ab 40 mg) zusammen mit Niacin (Nikotinsäure) in lipidmodifzierenden Dosen (≥1g/Tag) oder anderen Niacin-haltigen Arzneimitteln behandelt werden. Da das Myopathierisiko mit Statinen dosisabhängig ist, wird die Anwendung von Simvastatin 80 mg mit Niacin (Nikotinsäure) in lipidmodifizierenden Dosen (≥1g/Tag) oder anderen Niacin-haltigen Arzneimitteln für chinesische Patienten nicht empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob auch für andere asiatische Patienten ein erhöhtes Myopathierisiko bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin zusammen mit Niacin (Nikotinsäure) in lipidmodifizierenden Dosen (≥1 g/Tag) oder anderen Niacin-haltigen Arzneimitteln besteht.


Wenn sich die Kombination von Fusidinsäure und Simvastatin als notwendig erweist, müssen die Patienten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Möglicherweise ist eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Simvastatin in Betracht zu ziehen.


Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, der eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.


Wirkungen auf die Leber

In klinischen Studien kam es bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, zu anhaltenden Erhöhungen (auf >3 x ULN) der Serumtransaminasen. Wurde bei diesen Patienten die Behandlung mit Simvastatin unterbrochen oder beendet, gingen die Transaminasenwerte im Allgemeinen wieder langsam auf die Ausgangswerte zurück.


Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung und danach, falls klinisch indiziert, Leberfunktionstests durchzuführen. Bei Patienten, bei denen die Dosis auf 80 mg erhöht wird, sollten die Leberfunktionswerte zusätzlich vor der Dosiserhöhung, 3 Monate nach der Dosiserhöhung auf 80 mg und anschließend regelmäßig (z. B. halbjährlich) im 1. Behandlungsjahr bestimmt werden. Besonders ist auf diejenigen Patienten zu achten, bei denen die Serumtransaminasenwerte ansteigen; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn die Transaminasenwerte auf eine Progression hindeuten und insbesondere, wenn sie auf 3 x ULN ansteigen und persistieren, sollte Simvastatin abgesetzt werden.


Das Arzneimittel ist bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren, mit Vorsicht anzuwenden.


Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßige Erhöhungen der Serumtransaminasen (<3 x ULN) berichtet. Diese Veränderungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig vorübergehend und nicht von irgendwelchen Symptomen begleitet und erforderten keinen Abbruch der Therapie.


Interstitielle Lungenerkrankung

Bei einigen Statinen, einschließlich Simvastatin, wurden Fälle von interstitieller Lungenerkrankung berichtet, insbesondere bei Langzeitbehandlung (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Merkmale können Dyspnoe, unproduktiven Husten und generelle Gesundheitsverschlechterung (Ermüdung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenerkrankung entwickelt hat, sollte die Statinbehandlung abgebrochen werden.


Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)


Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie bei Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht. Die mit Simvastatin behandelten Patienten wiesen ein Nebenwirkungsprofil auf, das im Allgemeinen dem Profil der mit Plazebo behandelten Patienten entsprach. Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die sexuelle Entwicklung bei heranwachsenden Jungen und Mädchen, ebenso wenig wurden Veränderungen an der Dauer des Menstruationszyklus bei Mädchen beobachtet (siehe 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer der Therapie mit Simvastatin auf geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.



Sonstiger Bestandteil

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.


Pharmakodynamische Wechselwirkungen


Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei alleiniger Gabe eine Myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse ist während der gleichzeitigen Gabe von Fibraten erhöht. Außerdem besteht eine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Gemfibrozil, die zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führt (siehe nachstehend unter „Pharmakokinetische Wechselwirkungen“ und Abschnitte 4.2 und 4.4). Es gibt keine Hinweise, dass bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine ausreichenden Daten zu Pharmakovigilanz und Pharmakokinetik zur Verfügung. In seltenen Fällen standen Myopathie/Rhabdomyolyse mit der gleichzeitigen Einnahme von Simvastatin und Niacin in lipidmodifizierenden Dosen (≥1g/Tag) in Zusammenhang (siehe Abschnitt 4.4).


Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Die Empfehlungen für die Verordnung bei Anwendung von interagierenden Arzneimitteln sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst (weitere Einzelheiten sind im Text beschrieben; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).


Arzneimittelwechselwirkungen, die mit einem erhöhten Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse verbunden sind

Interagierende Arzneimittel

Empfehlungen für die Verordnung

Starke CYP3A4-Inhibitoren:

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Protease-Hemmer (z.B. Nelfinavir)

Nefazodon

Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin kontraindiziert

Gemfibrozil

Vermeiden, aber falls notwendig, 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Ciclosporin

Danazol

Andere Fibrate

(außer Fenofibrat)

10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Amiodaron

Verapamil

20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Diltiazem

Amlodipin

40 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Fusidinsäure

Patienten engmaschig überwachen. Möglicherweise ist eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Simvastatin in Betracht zu ziehen

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft ist bei Einnahme von Simvastatin zu vermeiden


Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin


CYP3A4-Inhibitoren betreffende Wechselwirkungen

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Starke Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der HMG-CoA-Reduktase-hemmenden Aktivität im Plasma während der Behandlung mit Simvastatin. Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Hemmer [z.B. Nelfinavir] und Nefazodon. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als 10-fachen Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatinsäure (der aktive Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin verursachte eine 11-fache Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatinsäure.


Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Hemmern [z.B. Nelfinavir], Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon ist daher kontraindiziert. Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unvermeidlich ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlung mit diesen Arzneimitteln unterbrochen werden. Außerdem ist Vorsicht geboten, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger starken CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Ciclosporin, Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).


Fluconazol

In seltenen Fällen wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin und Fluconazol eine Rhabdomyolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).


Ciclosporin

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin insbesondere mit höheren Dosen von Simvastatin erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Daher sollte die Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin erhalten, nicht überschritten werden. Der Mechanismus ist zwar noch nicht vollständig geklärt, aber es hat sich gezeigt, dass Ciclosporin die AUC des HMG-CoA-Hemmers vergrößert. Die Zunahme der AUC der Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen.


Danazol

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Gabe von Danazol und höheren Dosen von Simvastatin erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).


Gemfibrozil

Gemfibrozil vergrößert die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9-Fache, möglicherweise durch Hemmung des Glukuronidierungsweges (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).


Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron mit höheren Dosen von Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron erhielten, eine Myopathie berichtet. Daher sollte die Dosis von Simvastatin bei Patienten, die gleichzeitig Amiodaron erhalten, 20 mg pro Tag nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.


Calciumkanalblocker

Verapamil

Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Simvastatin 40 mg oder 80 mg erhöht (siehe Abschnitt 4.4).


In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Gabe von Verapamil zu einer 2,3-fachen Zunahme der Exposition gegenüber Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Daher sollte die Dosis von Simvastatin bei Patienten, die gleichzeitig Verapamil erhalten, 20 mg pro Tag nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.


Diltiazem

Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und Simvastatin 80 mg erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Unter einer Dosierung von Simvastatin 40 mg wurde das Myopathierisiko durch die gleichzeitige Einnahme mit Diltiazem nicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure, vermutlich bedingt durch die CYP3A4-Hemmung. Die Dosis von Simvastatin darf daher bei einer Kombination mit Diltiazem 40 mg pro Tag nicht überschreiten, außer der klinische Nutzen überwiegt mit hoher Wahrscheinlichkeit das erhöhte Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse.


Amlodipin

Für Patienten mit Amlodipin, die gleichzeitig Simvastatin 80 mg erhielten, besteht ein erhöhtes Risiko für Myopathien. Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten mit Simvastatin 40 mg durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin zu einer ca. 1,6-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Die Dosis von Simvastatin darf daher bei einer Kombination mit Amlodipin 40 mg pro Tag nicht überschreiten, außer der klinische Nutzen überwiegt mit hoher Wahrscheinlichkeit das erhöhte Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse.


Niacin (Nikotinsäure)

Seltene Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse standen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin und Niacin (Nikotinsäure) in lipidmodifizierenden Dosen (≥1g/Tag) in Zusammenhang. In einer pharmakokinetischen Studie ergab die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 2 g Nikotinsäure mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und Simvastatin 20 mg eine moderate Erhöhung der Fläche unter der Kurve (AUC) von Simvastatin und Simvastatinsäure sowie der Cmaxder Plasmakonzentrationen von Simvastatinsäure.


Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie kann bei gleichzeitiger Gabe von Fusidinsäure mit Statinen einschließlich Simvastatin erhöht sein. Einzelfälle einer Rhabdomyolyse wurden unter Simvastatin berichtet. Möglicherweise ist eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Simvastatin in Betracht zu ziehen. Wenn sich die Kombination von Fusidinsäure und Simvastatin als notwendig erweist, müssen die Patienten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).


Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Der Genuss großer Mengen von Grapefruitsaft (>1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7-fachen Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führten ebenfalls zu einer 1,9-fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft während der Behandlung mit Simvastatin ist daher zu vermeiden.


Colchicin

Es gibt Berichte von Myopathie und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten, die eine Kombination dieser Arzneimittel anwenden, wird empfohlen.


Rifampicin

Da Rifampicin ein wirkstarker CYP3A3-Induktor ist, kann es bei Patienten unter einer Langzeitbehandlung mit Rifampicin (z.B. die Behandlung von Tuberkulose) zu einem Wirkungsverlust von Simvastatin kommen. In einer Pharmakokinetikstudie an gesunden Probanden verringerte sich die AUC von Simvastatin bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin um 93 %.


Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, eine mit gesunden Probanden und eine mit Patienten mit Hypercholesterinämie, führten 20 bis 40 mg Simvastatin pro Tag zu einer mäßigen Verstärkung der Wirkung von Antikoagulanzien vom Cumarintyp. Die Prothrombinzeit, angegeben als International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich in der Studie mit den Probanden von einem Ausgangswert von 1,7 auf 1,8 und in der Studie mit den Patienten von 2,6 auf 3,4. INR-Erhöhungen wurden in sehr seltenen Fällen berichtet. Bei Patienten, die Antikoagulanzien vom Cumarintyp einnehmen, sollte die Prothrombinzeit vor Beginn der Behandlung mit Simvastatin und ausreichend häufig während der frühen Therapie bestimmt werden, um sicherzugehen, dass keine signifikanten Veränderungen der Prothrombinzeit auftreten. Wenn eine stabile Prothrombinzeit festgestellt wurde, kann die Prothrombinzeit anschließend in Zeitabständen kontrolliert werden, die üblicherweise für Patienten unter Antikoagulanzien vom Cumarintyp empfohlen werden. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte das gleiche Vorgehen wiederholt werden. Bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, führte Simvastatin nicht zu Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit.


Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel


Simvastatin hat keine hemmende Wirkung auf das Cytochrom P450 3A4. Daher ist auch kein Einfluss von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von Substanzen zu erwarten, die über das Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden.



4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Simvastatin Pfizer ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).


Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht nachgewiesen. Mit Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien an Schwangeren durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktasehemmern vor. Bei einer Analyse von etwa 200 prospektiv untersuchten Schwangerschaften, die im ersten Trimester gegenüber Simvastatin oder einem anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Hemmer exponiert waren, war jedoch die Inzidenz kongenitaler Anomalien mit der vergleichbar, die in der Allgemeinbevölkerung beobachtet wurde. Diese Anzahl von Schwangerschaften war statistisch ausreichend, um eine 2,5-fache oder größere Zunahme kongenitaler Anomalien im Vergleich zur Hintergrundinzidenz auszuschließen.


Obwohl keine Hinweise dafür vorliegen, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei den Nachkommen von Patienten, die Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktasehemmer einnehmen, von der in der Allgemeinbevölkerung beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin die fetalen Spiegel von Mevanolat, das eine Vorstufe in der Biosynthese von Cholesterin ist, verringern. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen lipidsenkender Arzneimittel während der Schwangerschaft sollte im Normalfall nur geringe Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben. Aus diesen Gründen darf Simvastatin Pfizer nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten, schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin Pfizer muss für die Dauer der Schwangerschaft oder so lange unterbrochen werden, bis eine Schwangerschaft definitiv ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).


Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übertreten und die Möglichkeit schwerwiegender nachteiliger Wirkungen beim Säugling besteht, dürfen Frauen, die Simvastatin Pfizer einnehmen, ihre Säuglinge nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).


Fertilität

Bei den maximal verträglichen Dosen hatte Simvastatin weder bei der Ratte noch beim Kaninchen Auswirkungen auf die Fertilität.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Simvastatin Pfizer hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten Schwindel berichtet wurde.


4.8 Nebenwirkungen


Die Häufigkeiten der folgenden Nebenwirkungen, die im Rahmen klinischer Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wurden anhand einer Bewertung der Inzidenzraten in groß angelegten, plazebokontrollierten, klinischen Langzeitstudien einschließlich der Heart Protection Study (HPS) und der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) mit 20.536 bzw. 4.444 Patienten (siehe Abschnitt 5.1) eingestuft. In der HPS-Studie wurden nur schwerwiegende Nebenwirkungen sowie Myalgie, Anstiege der Serumtransaminasen und des CK-Wertes erfasst. In der 4S-Studie wurden alle unten aufgeführten Nebenwirkungen dokumentiert. Bei Inzidenzraten, die in diesen Studien unter Simvastatin geringer oder ähnlich waren wie die unter Plazebo, sowie bei Spontanberichten von Ereignissen mit möglichem Kausalzusammenhang mit der Therapie wurde die Häufigkeit der Nebenwirkungen als "selten" eingestuft.


In der HPS-Studie (siehe Abschnitt 5.1), in der 20.536 Patienten entweder 40 mg Simvastatin pro Tag (n = 10.269) oder Plazebo (n = 10.267) erhielten, waren die Sicherheitsprofile der mit 40 mg Simvastatin und der mit Plazebo behandelten Patienten über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren vergleichbar. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen ebenfalls vergleichbar (4,8 % bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten im Vergleich zu 5,1 % bei den mit Plazebo behandelten Patienten). Die Inzidenz der Myopathie war bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten <0,1 %. Erhöhte Transaminasen (>3 x ULN, bestätigt durch eine Wiederholung des Tests) traten bei 0,21 % (n = 21) der mit 40 mg Simvastatin und bei 0,09 % (n = 9) der mit Plazebo behandelten Patienten auf.


Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen werden wie folgt eingeordnet:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Anämie


Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Schlaflosigkeit

Nicht bekannt: Depression


Erkrankungen des Nervensystems

Selten:Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie

Sehr selten: Gedächtnisstörungen


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung (siehe Abschnitt 4.4)


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten:Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis


Leber- und Gallenerkrankungen

Selten:Hepatitis/Gelbsucht

Sehr selten: Leberversagen


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten:Hautausschlag, Pruritus, Alopezie


Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Selten:Myopathie* (einschließlich Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe

* in einer klinischen Studie trat eine Myopathie bei Patienten mit Simvastatin 80 mg pro Tag im Vergleich zu Patienten mit Simvastatin 20 mg pro Tag häufig auf (1,0 % vs 0,02 %)

Nicht bekannt: Tendinopathie, manchmal mit Komplikation durch eine Ruptur


Erkrankungen der Geschlechtsorgane

Nicht bekannt: Erektile Dysfunktion


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Asthenie


Selten wurde über ein offensichtliches Überempfindlichkeitssyndrom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: Angioödem, lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, erhöhte BSG, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensibilität, Fieber, Hitzewallung, Dyspnoe und Unwohlsein.


Untersuchungen

Selten: Erhöhungen der Serumtransaminasen (Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase, γ-Glutamyltranspeptidase (siehe Abschnitt 4.4. unter "Wirkungen auf die Leber"), erhöhte alkalische Phosphatase, Anstieg der CK-Werte im Serum (siehe Abschnitt 4.4).


Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:


Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)


In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 175) war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der Plazebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor. (Siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).


4.9 Überdosierung


Bisher wurden einige Fälle einer Überdosierung berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug 3,6 g Simvastatin. Alle Patienten erholten sich ohne Folgen. Für eine Überdosierung gibt es keine spezifische Therapie. In diesem Fall sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

ATC-Code: C10A A01


Nach oraler Gabe wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zu der entsprechenden aktiven Betahydroxysäure hydrolysiert, die ein starker Hemmer der HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase) ist. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevanolat, einen frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins.


Simvastatin senkt nachweislich sowohl normale als auch erhöhte LDL-C-Konzentrationen. LDL wird aus Lipoprotein sehr geringer Dichte (very low density lipoprotein, VLDL) gebildet und überwiegend durch die hohe Affinität zum LDL-Rezeptor abgebaut. Der Mechanismus der LDL-senkenden Wirkung von Simvastatin beruht wahrscheinlich sowohl auf der Reduktion der Konzentration des VLDL-Cholesterins (VLDL-C) als auch auf einer Induktion der LDL-Rezeptoren, was zu einer verminderten Bildung und einem verstärkten Abbau von LDL-C führt. Apolipoprotein B nimmt unter der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Darüber hinaus bewirkt Simvastatin einen mäßigen Anstieg von HDL-C und eine Abnahme der Plasmatriglyzeride. Als Folge dieser Veränderungen kommt es zu einer Abnahme der Verhältnisse von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und von LDL- zu HDL-Cholesterin.


Hohes Risiko einer koronaren Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare Herzkrankheit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Wirkungen einer Therapie mit Simvastatin an 20.536 Patienten (40 bis 80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie sowie mit koronarer Herzkrankheit, anderen arteriellen Verschlusskrankheiten oder Diabetes mellitus beurteilt. In dieser Studie wurden 10.269 Patienten mit 40 mg Simvastatin pro Tag und 10.267 Patienten mit Plazebo über einen mittleren Zeitraum von 5 Jahren behandelt. Vor Studienbeginn hatten 6.793 Patienten (33 %) LDL-C-Werte unter 116 mg/dl, 5.063 (25 %) Werte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl und 8.680 (42 %) Werte über 135 mg/dl.


Die Therapie mit 40 mg Simvastatin pro Tag reduzierte das Gesamtmortalitätsrisiko im Vergleich zu Plazebo signifikant (1.328 [12,9 %] bei den mit Simvastatin behandelten Patienten versus 1.507 [14,7 %] bei den Patienten unter Plazebo; p = 0,0003), was auf eine Reduktion der koronaren Todesrate um 18 % zurückzuführen war (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolute Risikoreduktion 1,2 %). Die Senkung der nicht kardiovaskulären Todesfälle war nicht statistisch signifikant. Simvastatin senkte auch das Risiko schwerer koronarer Ereignisse (zusammengesetzter Endpunkt aus nicht tödlichem Myokardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27 % (p <0,0001). Simvastatin reduzierte die Notwendigkeit von Revaskularisierungsmaßnahmen (einschließlich Bypass-OP oder perkutane transluminale Koronarangioplastie) sowie von peripheren und anderen nicht koronaren Revaskulisierungsmaßnahmen um 30 % (p <0,0001) bzw. um 16 % (p = 0,006). Das Schlaganfallrisiko wurde durch Simvastatin um 25 % (p <0,0001) gesenkt, was der Senkung des Risikos ischämischer Schlaganfälle um 30 % (p <0,0001) zuzuschreiben war. Zusätzlich senkte Simvastatin in der Subgruppe der Diabetiker das Risiko der Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen einschließlich peripherer Revaskularisierungsmaßnahmen (chirurgischer Eingriff oder Angioplastie), Amputationen der unteren Extremitäten oder Beinulzera um 21 % (p = 0,0293). Die anteilige Reduktion der Ereignisrate war in jeder untersuchten Subgruppe ähnlich, d. h. bei Patienten ohne KHK, aber mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung, bei Männern und Frauen, bei Patienten über oder unter 70 Jahren bei Studienbeginn sowie mit und ohne Hypertonie und namentlich auch bei Patienten mit LDL-Cholesterinwerten unter 3,0 mmol/l bei Studieneinschluss.


In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde die Wirkung einer Therapie mit Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit KHK und Ausgangswerten des Gesamtcholesterins von 212 bis 309 mg/dl (5,5 bis 8,0 mmol/l) untersucht. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie wurden Patienten mit Angina pectoris oder vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) für eine mittlere Behandlungsdauer von 5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie entweder mit 20 bis 40 mg Simvastatin pro Tag (n = 2.221) oder Plazebo (n = 2.223) behandelt. Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30 % (absolute Risikoreduktion 3,3 %). Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42 % reduziert (absolute Risikoreduktion 3,5 %). Außerdem verringerte Simvastatin das Risiko, schwerwiegende koronare Ereignisse (KHK-Tod plus im Krankenhaus bestätigter und stummer nicht tödlicher MI) zu erleiden, um 34 %. Darüber hinaus reduzierte Simvastatin signifikant das Risiko tödlicher oder nicht tödlicher zerebrovaskulärer Ereignisse (Schlaganfall und transitorische ischämische Attacken) um 28 %. Bei der nicht kardiovaskulären Mortalität ergab sich zwischen den beiden Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied.


Die Studie mit dem Titel "Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)" untersuchte die Wirkung einer Behandlung mit Simvastatin 80 mg im Vergleich zu jener mit 20 mg (mediane Beobachtungsdauer 6,7 Jahre) auf wichtige vaskuläre Ereignisse ("Major Vascular Events" (MVE), definiert als KHK mit Todesfolge, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, koronare Eingriffe zur Revaskularisierung, nicht-tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Eingriffe zur Revaskularisierung) bei 12.064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Anamnese. Es zeigte sich hinsichtlich der Inzidenz von MVEs kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen: Simvastatin 20 mg (n=1.553; 25,7 %) vs. Simvastatin 80 mg (n=1.477; 24,5 %); RR, 094; 95 % KI: 0,88-1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte betrug zwischen beiden Gruppen im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit Ausnahme der Häufigkeit von Myopathien, die bei Patienten mit Simvastatin 80 mg ca. 1,0 % betrug im Vergleich zu Patienten mit Simvastatin 20 mg mit 0,02 %. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im 1. Jahr der Behandlung. Die Häufigkeit von Myopathien lag in den folgenden Jahren bei jeweils ca. 0,1 %.


Primäre Hypercholesterinämie und kombinierte Hypercholesterinämie

In Studien, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von 10, 20, 40 und 80 mg Simvastatin pro Tag an Patienten mit Hypercholesterinämie verglichen wurden, betrugen die mittleren Abnahmen von LDL-C 30, 38, 41 bzw. 47 %. In Studien an Patienten mit kombinierter Hypercholesterinämie, die 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhielten, lagen die mittleren Abnahmen der Triglyzeride bei 28 % bzw. 33 % (Plazebo 2 %) und die mittleren Anstiege von HDL-C bei 13 % bzw. 16 % (Plazebo 3 %).


Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erhielten 175 Patienten (99 Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (heFH) über einen Zeitraum von 24 Wochen (Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Plazebo. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie waren ein LDL-Ausgangswert zwischen 160 und 400 mg/dl sowie mindestens ein Elternteil mit einem LDLwert >189 mg/l. Die Dosierung von Simvastatin (täglich als Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten 8 Wochen 10 mg, in den nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg. In einer 24-wöchigen Studienerweiterung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie ausgewählt. Diese erhielten 40 mg Simvastatin oder Plazebo.

Simvastatin verringerte die Plasmakonzentrationen von LDL, Triglyzeriden und Apo B signifikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung nach der 48. Woche waren vergleichbar mit den Ergebnissen der Basisstudie. Nach 24-wöchiger Behandlung lag der mittlere LDLwert in der Gruppe, die Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl (Schwankungsbereich: 64,0-289,0 mg/dl), im Vergleich dazu in der Plazebo-Gruppe bei 207,8 mg/dl (Schwankungsbereich: 128,0-334,0 mg/dl).

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvastatin (mit im 8-wöchigen Abstand ansteigenden Dosierungen von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte die Einnahme von Simvastatin zu einer Senkung des mittleren LDLwertes um 36,8 % (Plazebo: 1,1 % Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert), des Apo B um 32,4 % (Plazebo: 0,5 %) und der mittleren Triglyzeridwerte um 7,9 % (Plazebo: 3,2 %) sowie zu einer Erhöhung der HDL-Cholesterinwerte um 8,3 % (Plazebo: 3,6 %). Die positiven Langzeitauswirkungen von Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Kindern mit heFH sind nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Es liegen auch keine Daten zur Langzeitwirkung der Simvastatin-Therapie im Kindesalter auf die Reduzierung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter vor.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Simvastatin ist ein inaktives Lacton, das in vivo schnell zu der entsprechenden Betahydroxysäure, einem starkem Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert wird. Die Hydrolyse findet überwiegend in der Leber statt; im humanen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an Erwachsenen durchgeführt. Für Kinder und Jungendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.


Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem extensiven First-pass-Effekt in der Leber, der von der Durchblutung der Leber abhängig ist. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit der Betahydroxysäure im systemischen Kreislauf betrug nach oraler Gabe von Simvastatin weniger als 5 % der Dosis. Die maximale Plasmakonzentration des aktiven Hemmers wird etwa 1 bis 2 Stunden nach Gabe von Simvastatin erreicht. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Resorption.


Pharmakokinetische Untersuchungen von Einzel- und Mehrfachgaben von Simvastatin ergaben, dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Kumulation führt.


Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Simvastatin und sein aktiver Metabolit beträgt > 95 %.


Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die Hauptmetaboliten von Simvastatin im humanen Plasma sind die Betahydroxysäure sowie vier weitere aktive Metaboliten. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Simvastatin an Menschen wurden innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin und 60 % in den Fäzes wiedergefunden. Die in den Fäzes wiedergefundene Menge entspricht den über die Galle ausgeschiedenen resorbierten Anteilen des Arzneimittels sowie dem nicht resorbierten Arzneimittel. Nach intravenöser Injektion des Betahydroxysäure-Metaboliten betrug seine Halbwertszeit im Mittel 1,9 Stunden. Nur durchschnittlich 0,3 % der intravenösen Dosis wurden im Urin als Hemmer ausgeschieden.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Basierend auf konventionellen tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zur Kanzerogenität gibt es keine anderen Risiken für den Patienten, als aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. Bei Ratten und Kaninchen rief Simvastatin in maximal tolerierten Dosen keine fetalen Missbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Tablettenkern:

Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.) (E 320)

Ascorbinsäure

Citronensäure-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]


Filmüberzug:

Opadry yellow 20A52229 bestehend aus:

Hypromellose

Hyprolose

Titandioxid (E 171)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) (bei 5 mg/10 mg/20 mg)

Eisen(III)-oxid (E 172) (bei 10 mg/20 mg/40 mg/80 mg)


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Die Tabletten sind in PVC/PE/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen mit 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 und 100 Tabletten verpackt.


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen vermarktet.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.


7. INHABER DER ZULASSUNG


PFIZER PHARMA GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-10000


8. ZULASSUNGSNUMMER


Simvastatin Pfizer® 5 mg Filmtabletten: 80046.00.00

Simvastatin Pfizer® 10 mg Filmtabletten: 80047.00.00

Simvastatin Pfizer® 20 mg Filmtabletten: 80048.00.00

Simvastatin Pfizer® 40 mg Filmtabletten: 80049.00.00

Simvastatin Pfizer® 80 mg Filmtabletten: 80050.00.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG


19. November 2010


10. STAND DER INFORMATION


Juni 2012


11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig



spcde-2v4svpz-ft-0

spcde-2v4svpz-ft-0 1 15.06.2012