ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Simvastatin bioeq pharma 80 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 80 mg Simvastatin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 525,84 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Dunkelrosa gefärbte, längliche, auf einer Seite mit Bruchkerbe versehene Filmtablette mit einem Gehalt von 80 mg Simvastatin.

Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Hypercholesterinämie

Behandlung der primären Hypercholesterinämie bzw. Mischformen der Dyslipidämie zusätzlich zu einer Diät, wenn das Ansprechen auf Diät und andere nicht-pharmakologische Behandlungsformen (z. B. Bewegungstraining, Gewichtsreduktion) nicht ausreichend ist.

Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie zusätzlich zu einer Diät und anderen lipidsenkenden Therapiearten (z. B. LDL-Apherese) bzw. wenn solche Behandlungsformen keine ausreichende Wirkung zeigen.

Kardiovaskuläre Prävention

Senkung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester atherosklerotischer, kardiovaskulärer Erkrankung oder Diabetes mellitus, sowohl bei normalen, wie auch erhöhten Cholesterinwerten, zusätzlich zur Korrektur anderer Risikofaktoren und anderen kardioprotektiven Behandlungsmaßnahmen (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Der Dosierungsbereich liegt bei 5 - 80 mg/Tag, die oral als Einmalgabe am Abend verabreicht werden. Dosierungsanpassungen sollten, sofern erforderlich, in Abständen von mindestens 4 Wochen erfolgen, bis zu einer Maximaldosis von 80 mg/Tag, die als Einmalgabe am Abend verabreicht wird. Die 80-mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und einem hohen Risiko für das Auftreten von kardiovaskulären Komplikationen empfohlen, die ihre Behandlungsziele mit einer geringeren Dosis nicht erreicht haben, und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte auf eine cholesterinsenkende Standarddiät gesetzt werden und diese während der Behandlung mit Simvastatin auch beibehalten. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 - 20 mg/Tag und wird als Einmalgabe am Abend verabreicht. Patienten, bei denen eine stärkere Senkung des LDL-C (mehr als 45 %) erforderlich ist, können mit 20 - 40 mg/Tag beginnen, die als Einmalgabe am Abend eingenommen werden. Dosierungsanpassungen sind, sofern erforderlich, nach den obigen Angaben vorzunehmen.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie liegt die empfohlene Anfangsdosierung für Simvastatin bei 40 mg/Tag abends. Simvastatin sollte bei diesen Patienten als Zusatzmaßnahme zu anderen lipidsenkenden Behandlungsformen (z. B. LDL-Apherese) eingesetzt werden, oder wenn diese Behandlungsformen nicht zur Verfügung stehen.

Kardiovaskuläre Prävention

Bei Patienten mit einem hohen Risiko für das Auftreten einer koronaren Herzerkrankung (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) liegt die übliche Dosis von Simvastatin bei 20 bis 40 mg/Tag, die als Einmalgabe am Abend verabreicht wird. Die Arzneimitteltherapie kann gleichzeitig mit einer Diät und körperlichem Bewegungstraining begonnen werden. Dosierungsanpassungen sind, sofern erforderlich, nach den obigen Angaben vorzunehmen.

Begleittherapien

Simvastatin ist sowohl allein, als auch in Kombination mit Anionenaustauschern wirksam. Die Dosis sollte entweder mehr als 2 Stunden vor oder mehr als 4 Stunden nach Verabreichung des Anionenaustauschers verabreicht werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Simvastatin andere Fibrate mit Ausnahme von Gemfibrozil (siehe Abschnitt 4.3) oder Fenofibrate einnehmen, darf die Dosis von Simvastatin 10 mg/Tag nicht überschreiten. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Simvastatin Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem einnehmen, darf die Dosis von Simvastatin 20 mg/Tag nicht überschreiten.

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min.) sind Dosierungen über 10 mg/Tag sorgfältig zu erwägen, und, sofern sie für erforderlich gehalten werden, mit Vorsicht anzuwenden.

Anwendung bei älteren Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die übliche empfohlene Anfangsdosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen im Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen, die mindestens 1 Jahr nach der Menarche sind, im Alter zwischen 10 und 17 Jahren) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt 10 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie mit Simvastatin auf eine cholesterinsenkende Diät gesetzt werden, die während der Simvastatin-Therapie fortgesetzt werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10 – 40 mg/Tag; die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg/Tag. Die Dosen sollten individuell dem empfohlenen Therapieziel gemäß den Empfehlungen zur Behandlung von Kindern angepasst sein (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.

Mit Simvastatin bioeq pharma 80 mg Filmtabletten können Dosierungen von 80 mg und 40 mg
(= halbe Tablette) erzielt werden. Für niedrigere Dosierungen sind im Handel Tabletten mit 10 oder 20 mg erhältlich.

• Überempfindlichkeit gegenüber Simvastatin oder einem der sonstigen Bestandteile

• Aktive Lebererkrankung oder unklare, anhaltend erhöhte Werte der Serum-Transaminasen

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

  Gleichzeitige Verabreichung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

• Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren verursacht Simvastatin gelegentlich das Auftreten einer Myopathie, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche mit einer die obere Normgrenze (ULN) um das Zehnfache übersteigenden Kreatinkinase (CK) äußern. Die Myopathie tritt manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit akutem oder ohne akutes Nierenversagen infolge einer Myoglobinurie auf, und es sind sehr selten Todesfälle aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie ist bei einer hohen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer Myopathie/ Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Versuchsdatenbank, in der 41.413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, von denen > 24.747 (ca. 60 %) in Studien mit einer medianen Beobachtungsdauer von mindestens vier Jahren registriert waren, lag die Inzidenz einer Myopathie bei einer Dosierung von 20, 40 bzw. 80 mg/Tag jeweils bei ungefähr 0,03 %, 0,08 % bzw. 0,61 %. Bei diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht, und einige sich gegenseitig beeinflussende Arzneimittel waren ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, in der Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte mit 80 mg Simvastatin pro Tag (mittlere Beobachtungsdauer: 6,7 Jahre) behandelt wurden, lag die Myopathiehäufigkeit bei ca. 1,0 % im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten unter 20 mg pro Tag. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag jeweils bei ca. 0,1 % (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1.).

Das Myopathierisiko ist für Patienten unter 80 mg Simvastatin Tagesdosis im Vergleich zu anderen Statin-basierten Therapien mit ähnlicher LDL-senkender Wirksamkeit größer. Demzufolge sollte die 80 mg Tagesdosis Simvastatin nur Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen gegeben werden, die ihr Behandlungsziel mit niedrigeren Dosierungen nicht erreicht haben, und wenn der zu erwartende Nutzen die potenziellen Risiken übersteigt. Patienten, die 80 mg Simvastatin als Tagesdosis einnehmen und zusätzlich ein anderes, damit wechselwirkendes Arzneimittel benötigen, sollten auf eine niedrigere Simvastatin Dosis oder auf eine alternative Statintherapie eingestellt werden, welche ein geringeres Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen hat (siehe nachfolgend unter "Maßnahmen zur Senkung des Risikos einer Myopathie, die durch Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln ausgelöst wird" sowie die Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Kreatinkinase-Messung

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach anstrengender körperlicher Betätigung oder bei Vorliegen eines sonstigen plausiblen Grundes für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies die Interpretation der Werte erschwert. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), sollten die Werte innerhalb von 5 bis 7 Tagen im Anschluss nochmals gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Behandlungsbeginn

Alle Patienten, die mit einer Simvastatin-Therapie beginnen, oder deren Simvastatin-Dosis angehoben werden soll, sind über das Risiko einer Myopathie zu informieren und dahingehend zu unterrichten, dass sie sich bei Auftreten von unklaren Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche sofort melden.

Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse ist besondere Vorsicht geboten. Zur Bestimmung eines Referenz-Ausgangswertes sollte vor Beginn einer Behandlung in folgenden Fällen der CK-Wert ermittelt werden:

• bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre)

• bei weibliche Patienten

• bei Nierenfunktionsstörungen

• bei einer nicht kontrollierten Hypothyreose

• bei einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte für erblich bedingte muskuläre Funktionsstörungen

• bei einer bereits in der Vorgeschichte aufgetretenen Muskeltoxizität unter Behandlung mit einem Statin oder Fibrat

• bei Alkoholmissbrauch.

In diesen Fällen sollte das Behandlungsrisiko abhängig vom möglichen Nutzen abgewogen werden, und es wird eine klinische Überwachung empfohlen. Wenn ein Patient unter Behandlung mit einem Fibrat oder Statin zuvor bereits Muskelfunktionsstörungen aufwies, sollte die Behandlung mit einem anderen Vertreter dieser Klasse nur unter großer Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), sollte die Therapie nicht begonnen werden.

Während der Behandlung

Wenn während der Behandlung mit einem Statin bei dem Patienten Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe auftreten, müssen dessen CK-Werte bestimmt werden. Wenn diese Werte sich als signifikant erhöht herausstellen (> 5 x ULN), ohne dass eine anstrengende körperliche Betätigung vorausging, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und zu täglichem Unwohlsein führen, sollte eine Therapieunterbrechung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CK-Werte unter 5 x ULN liegen. Wenn aus einem anderen Grund ein Verdacht auf Myopathie vorliegt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn sich die Symptome bessern und die CK-Werte in den Normalbereich zurückkehren, kann bei der niedrigsten Dosierung und unter strenger Überwachung ein Neubeginn der Behandlung mit diesem Statin oder die Einführung eines anderen Statins in Betracht gezogen werden.

Eine höhere Myopathierate wurde bei Patienten beobachtet,die auf die 80-mg-Dosiseingestellt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Regelmäßige CK-Bestimmungen werden empfohlen, da sie zur Identifizierung von Myopathiefälle ohne klinische Symptome von Nutzen sein könnten. Eine derartige Überwachung kann jedoch eine Myopathie nicht mit Gewissheit verhindern.

Die Behandlung mit Simvastatin sollte vorübergehend für einige Tage ausgesetzt werden, wenn ein größerer chirurgischer Eingriff geplant ist und wenn ein akuter medizinischer Zustand oder chirurgischer Zustand eintritt.

Maßnahmen zur Senkung des Risikos einer Myopathie, die durch Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln ausgelöst wird (siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht, wenn Simvastatin gleichzeitig mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Ketoconazol,Fluconazol, Posaconazol,Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren(z. B. Nelfinavir, Nefazodon), bzw. auch mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol verabreicht wird. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit diesen Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist auch bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit bestimmten Dosen von Simvastatin erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, kann durch die gleichzeitige Gabe von Fusidinsäure mit Statinen erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

Daher ist, was die CYP3A4-Inhibitoren betrifft, die Verabreichung von Simvastatin gleichzeitig mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren(z. B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Wenn die Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unvermeidlich ist, muss die Behandlung mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Darüber hinaus ist Vorsicht geboten, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen, weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil, Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Die gleichzeitige Aufnahme von Grapefruitsaft und Simvastatin sollte vermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrund eines erhöhten Risikos einer Myopathie und Rhabdomyolyse sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin täglich bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Fibraten mit Ausnahme von Fenofibrat nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Vorsicht ist geboten, wenn Fenofibrat zusammen mit Simvastatin verordnet wird, da jeder Wirkstoff allein verabreicht schon zum Auftreten einer Myopathie führen kann.

Die kombinierte Gabe von Simvastatin in höheren Dosen als 20 mg pro Tag zusammen mit Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem ist zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosierungen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4 Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko haben.

Selten auftretende Fälle von Myopathie / Rhabdomyolyse wurden mit der gleichzeitigen Verabreichung von HMG-CoA-Reduktasehemmern und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) in Verbindung gebracht, von denen jede als alleinige Gabe eine Myopathie verursachen kann.

Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) bzw. niacinhaltigen Präparaten in Erwägung ziehen, sollten sorgfältig den möglichen Nutzen gegen die Risiken abwägen und die Patienten sorgfältig auf jegliche Anzeichen und Symptome des Muskelschmerzes, der Muskelempfindlichkeit oder der Muskelschwäche überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung sowie bei Dosiserhöhung eines der beiden Arzneimittel.

In einer Zwischenanalyse einer laufenden klinischen Endpunktstudie zeigte eine unabhängige Sicherheitskommission, dass die Myopathiehäufigkeit bei chinesischen Patienten unter 40 mg Simvastatin zusammen mit 2000 mg Nicotinsäure / 40 mg Laropiprant höher als erwartet war. Daher ist Vorsicht geboten, wenn chinesische Patienten mit Simvastatin (insbesondere Dosen mit 40 mg und höher) zusammen mit Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten behandelt werden. Da das Myopathierisiko unter Statinen dosisabhängig ist, wird die Anwendung von 80 mg Simvastatin zusammen mit Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten nicht für chinesische Patienten empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob ein erhöhtes Myopathierisiko bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin zusammen mit Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten für andere asiatische Patienten besteht.

Patienten unter Fusidinsäure und Simvastatin sollten engmaschig überwacht werden, wenn die Kombination nachweislich notwendig ist (siehe Abschnitt 4.5). Eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Simvastatin kann in Betracht gezogen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können. Dies erfordert eine adäquate Diabetesbehandlung. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Wirkungen auf die Leber

In klinischen Studien traten bei einigen erwachsenen Patienten, die mit Simvastatin behandelt wurden, persistierende Erhöhungen (bis zu > 3 x ULN) der Serum-Transaminasen auf. Wenn Simvastatin abgesetzt oder die Verabreichung bei diesen Patienten unterbrochen wurde, kehrten die Transaminasewerte normalerweise langsam wieder zu den Ausgangswerten vor Therapiebeginn zurück.

Es wird empfohlen, vor und nach Behandlungsbeginn Leberfunktionsprüfungen durchzuführen, sofern dies klinisch angezeigt ist. Bei Patienten, die auf die 80-mg-Dosis eingestellt werden, ist vor der Einstellung ein zusätzlicher Test, 3 Monate nach Einstellen auf die 80-mg-Dosis und in periodischen Abständen im Anschluss daran (z. B. halbjährlich) während des ersten Behandlungsjahres durchzuführen. Patienten, die erhöhte Serum-Transaminase-Werte entwickeln, muss besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden, und bei diesen Patienten sind die Messungen sofort zu wiederholen und dann auch häufiger durchzuführen. Wenn die Transaminasewerte sich fortschreitend erhöhen, insbesondere, wenn sie auf einen Wert des 3-fachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte Simvastatin abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskelgewebe freigesetzt werden kann. Daher kann ein Anstieg von ALT mit CK ein Hinweis auf eine Myopathie sein (siehe vorher unter "Myopathie/Rhabdomyolyse").

Das Arzneimittel darf bei Patienten, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren, nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Wie bei anderen lipidsenkenden Wirkstoffen wurden nach Therapie mit Simvastatin mäßige (< 3 x ULN) Erhöhungen der Serum-Transaminase-Werte berichtet. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn mit Simvastatin auf, waren oft vorübergehend und nicht von Symptomen begleitet, sodass eine Unterbrechung der Behandlung nicht erforderlich war.

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen, einschließlich Simvastatin, wurden besonders bei Langzeittherapie Fälle einer interstitiellen Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber sowie bei Mädchen, mindestens ein Jahr nach der Menarche, untersucht. Die mit Simvastatin behandelten Patienten wiesen ein dem Nebenwirkungsprofil der mit Placebo behandelten Patienten generell ähnliches Profil auf. Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht untersucht.In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die sexuelle Entwicklung bei heranwachsenden Jungen und Mädchen, ebenso gab es keinen Effekt auf die Dauer des Menstruationszyklus bei Mädchen (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer der Therapie mit Simvastatin auf geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter zehn Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit einer seltenen erblich bedingten Galaktose-Intoleranz, Lactase-Mangel bzw. Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Medikament nicht einnehmen.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bereits bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse, ist während der gleichzeitigen Verabreichung mit Fibraten erhöht. Darüber hinaus besteht eine pharmakokinetische Interaktion mit Gemfibrozil, die zu erhöhten Simvastatin-Plasmawerten führt (siehe nachfolgende Pharmakokinetische Wechselwirkungen und die Abschnitte 4.2 und 4.4). Wenn Simvastatin und Fenofibrat gleichzeitig verabreicht werden, liegt kein Nachweis dafür vor, dass das Risiko einer Myopathie die Summe der Einzelrisiken für jeden Wirkstoff übersteigt. Für andere Fibrate liegen keine adäquaten Daten zur Arzneimittelüberwachung bzw. Pharmakokinetik vor.Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie / Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Verordnungsempfehlungen zu interagierende Wirkstoffe sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst (weitere Details finden sich im Text; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Arzneimittel-Wechselwirkungen mit einem erhöhten Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse

Wirkstoffe mit Wechselwirkungen	Verschreibungsempfehlungen
Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir) Nefazodon Ciclosporin Danazol Gemfibrozil	mit Simvastatin kontraindiziert
Andere Fibrate (außer Fenofibrat)	Eine Tagesdosis von mehr als 10 mg Simvastatin nicht überschreiten
Amiodaron Amlodipin Verapamil Diltiazem	Eine Tagesdosis von mehr als 20 mg Simvastatin nicht überschreiten.
Fusidinsäure	Die Patienten sollten engmaschig beobachtet werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Simvastatin kann in Betracht gezogen werden.
Grapefruitsaft	während der Therapie mit Simvastatin Grapefruitsaft vermeiden.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

Wechselwirkungen bezüglich CYP3A4-Inhibitoren

Simvastatin ist ein Substrat des Cytochroms P450 3A4. Potente Inhibitoren des Cytochroms P450 3A4 steigern das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse, indem sie die Konzentration der Hemmwirkung der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Simvastatin-Therapie erhöhen. Diese Inhibitoren umfassen Itraconazol, Ketoconazol,Posaconazol,Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir)und Nefazodon. Die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol führte zu einer um mehr als das Zehnfache erhöhten Exposition mit Simvastatin-Säure (dem aktiven Beta-Hydroxysäure-Metaboliten). Telithromycin verursachte eine 11-fache Erhöhung der Exposition mit der Simvastatin-Säure.

Die Kombination mit Itraconazol, Ketoconazol,Posaconazol,HIV-Protease-Inhibitoren(z. B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon sowie Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unvermeidbar ist, muss die Behandlung mit Simvastatin während des Behandlungszeitraums unterbrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Simvastatin mit anderen, weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil, Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Fluconazol

Bei der kombinierten Anwendung von Simvastatin und Fluconazol wurden selten Fälle von Rhabdomyolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin mit Simvastatin erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig bekannt ist, hat sich gezeigt, dass sich die AUC der HMG-CoA-Reduktasehemmer unter Ciclosporin erhöht. Die Vergrößerung der AUC hinsichtlich der Simvastatin-Säure ist vermutlich teilweise auf die Hemmung von CYP3A4 zurückzuführen.

Danazol

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Danazol und Simvastatin erhöht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Daher ist die gleichzeitige Gabe von Danazol kontraindiziert

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC von Simvastatin-Säure um das 1,9-fache, möglicherweise aufgrund einer Hemmung des Glucuronidierungsweges (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil ist kontraindiziert

Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron und Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag in Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.

Kalziumkanalblocker

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.

Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig 80 mg Simvastatin erhielten, besteht ein erhöhtes Myopathierisiko. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer ca. 1,6-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.

Moderate CYP3A4 Inhibitoren

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4 Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko haben.

Niacin (Nicotinsäure)

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 2 g Nicotinsäure als Retardpräparat mit 20 mg Simvastatin zu einer mäßigen Erhöhung der AUC von Simvastatin und der Simvastatinsäure sowie der C_maxder Simvastatinsäure-Plasmakonzentration.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und Statinen, einschließlich Simvastatin, erhöht werden. Unter Simvastatin wurden Einzelfälle einer Rhabdomyolyse berichtet. Eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Simvastatin kann in Betracht gezogen werden. Patienten unter Fusidinsäure und Simvastatin sollten engmaschig überwacht werden, wenn die Gabe beider Arzneimittel nachweislich notwendig ist (siehe Abschnitt 4.4).

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt das Cytochrom-System P450 3A4. Die gleichzeitige Aufnahme großer Mengen (über einen Liter am Tag) Grapefruitsaft und Simvastatin führte zu einer 7-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Aufnahme von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und Simvastatin am Abend führte ebenfalls zu einem 1,9-fachen Anstieg. Der Genuss von Grapefruitsaft während der Behandlung mit Simvastatin sollte daher vermieden werden.

Colchizin

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse unter gleichzeitiger Anwendung von Colchizin und Simvastatin berichtet. Eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten, die eine solche Kombination anwenden, wird empfohlen.

Rifampicin

Da Rifampicin ein potenter Induktor von CYP3A4 ist, kann es bei Patienten unter Dauertherapie mit Rifampicin (z. B. bei Behandlung einer Tuberkulose) zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Simvastatin kommen. In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden war unter gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für Simvastatin-Säure um 93 % erniedrigt.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf das Cytochrom P450 3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass sich Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen auswirkt, die über das Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden.

Orale Antikoagulantien

Bei zwei klinischen Studien, eine an gesunden Probanden und die andere an Patienten mit Hypercholesterinämie, hat Simvastatin 20 - 40 mg/Tag die Wirkung von Antikoagulantien vom Typ der Cumarin-Derivate mäßig verstärkt: die Prothrombinzeit, die als Internationaler Normwert für die Blutgerinnungszeit (INR) angegeben wird, verlängerte sich von einem Ausgangswert von 1,7 auf einen Wert von 1,8 bei den Probanden, sowie von 2,6 auf 3,4 bei den Patienten. Es wurde in sehr seltenen Fällen über eine erhöhte INR berichtet. Bei Patienten, die Antikoagulantien vom Typ der Cumarin-Derivate einnehmen, sollte vor Beginn der Simvastatin-Therapie und in ausreichenden Intervallen auch während der anfänglichen Behandlungszeit die Prothrombinzeit bestimmt werden, um sicherzustellen, dass keine signifikante Abweichung der Prothrombinzeit auftritt. Sobald eine stabile Prothrombinzeit nachgewiesen wurde, können die Prothrombinzeiten in den normalerweise für Patienten unter Behandlung mit Antikoagulantien vom Typ der Cumarin-Derivate empfohlenen Abständen überwacht werden. Wenn die Dosis geändert bzw. Simvastatin abgesetzt wird, ist diese Vorgehensweise zu wiederholen. Ein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Simvastatin und Blutungen oder Veränderung der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulantien einnahmen, konnte nicht festgestellt werden.

Schwangerschaft

Simvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht nachgewiesen. Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Simvastatin bei schwangeren Frauen durchgeführt. Es gingen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ein. Jedoch zeigte sich bei einer Analyse von ungefähr 200 voraussichtlich fortgesetzten Schwangerschaften, bei denen es während des ersten Trimesters zur Anwendung von Simvastatin oder eines anderen, eng verwandten HMG-CoA-Reduktasehemmers gekommen war, dass die Häufigkeit angeborener Fehlbildungen derjenigen vergleichbar war, wie sie in der Gesamtpopulation vorherrscht. Diese Anzahl von Schwangerschaften war statistisch ausreichend, um einen Anstieg der kongenitalen Anomalien um das 2,5-fache oder mehr über die Hintergrundhäufigkeit hinaus auszuschließen.

Obwohl es keinen Nachweis dafür gibt, dass sich die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Neugeborenen von Patienten, die Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktasehemmer einnehmen, von derjenigen unterscheidet, die bei der Gesamtpopulation auftritt, kann die Behandlung der Mutter mit Simvastatin eventuell zu einer Verminderung der fötalen Werte für Mevalonat führen, was eine Vorstufe der Cholesterinbiosynthese darstellt. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und normalerweise dürfte sich die Unterbrechung einer lipidsenkenden Arzneimitteltherapie während der Schwangerschaft nur wenig auf das langfristige Risiko auswirken, das mit der primären Hypercholesterinämie verbunden ist. Aus diesen Gründen sollte Simvastatin bei schwangeren Frauen, sowie im Fall einer geplanten Schwangerschaft bzw. einer vermutlich bestehenden Schwangerschaft nicht eingesetzt werden. Die Behandlung mit Simvastatin sollte für die Dauer der Schwangerschaft bzw. so lange unterbrochen werden, bis sicher feststeht, dass die betreffende Frau nicht schwanger ist (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, und da die Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen besteht, dürfen Frauen, die Simvastatin einnehmen, ihre Kinder nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Simvastatin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit bzw. die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch ist beim Fahren von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen, dass im Rahmen der Erfahrungen nach der Markteinführung in seltenen Fällen über Schwindel berichtet wurde.

Die Häufigkeitsangaben der folgenden Nebenwirkungen, von denen während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet wurde, sind auf Grundlage einer Bewertung ihrer Häufigkeitsraten in großen, placebokontrollierten, klinischen Langzeitstudien, einschließlich der HPS (Heart protection study,) und der 4S („Scandinavian Simvastatin Survival Study“) an 20.536 bzw. 4.444 Patienten, kategorisiert worden (siehe Abschnitt 5.1). Bei der HPS wurden nur schwerwiegende Nebenwirkungen, sowie Myalgie, erhöhte Serum-Transaminase- und CK-Werte aufgezeichnet. Bei der 4S wurde von sämtlichen unten aufgeführten Nebenwirkungen berichtet. Wenn die Inzidenzraten für Simvastatin bei diesen Studien geringer oder im Vergleich ähnlich zu denen des Placebos waren, und die Spontanmeldungen in einem ähnlichen Kausalzusammenhang standen, wurden diese Nebenwirkungen als „selten“ eingestuft.

Bei der HPS (siehe Abschnitt 5.1) mit 20.536 Patienten, die mit 40 mg Simvastatin/Tag (n = 10.269) bzw. Placebo (n = 10.267) behandelt wurden, waren die Sicherheitsprofile der Patienten, die mit 40 mg Simvastatin behandelt wurden, über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren vergleichbar mit den Profilen der mit Placebo behandelten Patienten. Die Abbruchraten, die auf Nebenwirkungen zurückzuführen waren, waren vergleichbar (4,8 % der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten im Vergleich zu 5,1 % der mit Placebo behandelten Patienten). Die Häufigkeit einer Myopathie lag < 0,1 % bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten. Erhöhte Transaminasewerte (> 3 x ULN, bestätigt durch Wiederholungstest) traten bei 0,21 % (n = 21) der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten im Vergleich zu 0,09 % (n = 9) der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

sehr häufig (≥ 1/10)

häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)

selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000)

sehr selten (< 1/10 000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Anämie

Psychiatrische Erkrankungen:

Sehr selten: Insomnie

Nicht bekannt: Depression

Endokrine Erkrankungen:

Häufig: Diabetes Mellitus¹

¹ Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5.6 mmol/L, BMI>30kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie)

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesie, Schwindel, periphere Neuropathie

Sehr selten: Gedächtnisstörungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:

Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten: Verstopfung, Bauchschmerzen, Blähungen, Dyspepsie, Durchfall, Brechreiz, Erbrechen, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatitis/Ikterus

Sehr selten: Leberversagen

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Ausschlag, Pruritus, Alopezie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Selten: Myopathie* (einschließlich Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe

* Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin pro Tag (1,0 %) im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin pro Tag (0,02 %) auf (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Nicht bekannt: Tendinopathie, gelegentlich bis hin zur Sehnenruptur

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Nicht bekannt: erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Erscheinungen am Verabreichungsort:

Selten: Asthenie

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, welches mit einigen folgender Symptome einherging: Angioödem, lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, erhöhte BSR, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Untersuchungen:

Selten: Erhöhungen der Serum-Transaminasen (Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, γ-Glutamyl-Transpeptidase) (siehe Abschnitt 4.4 Wirkungen auf die Leber);Erhöhung der alkalischen Phosphatase; Erhöhung der CK-Werte im Serum (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit Statinen berichtet:

• Schlafstörungen einschließlich Alpträume

• Gedächtnisverlust

Kinder und Jugendliche

In einer 48-wöchigen Studie, in der Kinder und Jugendliche (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens ein Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 175) beteiligt waren, war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit 80 mg Simvastatin behandelten Gruppe im Allgemeinen dem der mit dem Placebo behandelten Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1.).

Bis heute wurden nur einige wenige Fälle einer Überdosierung bekannt; die maximal eingenommene Dosis lag bei 3,6 g. Alle Patienten erholten sich ohne Folgen. Im Fall einer Überdosierung besteht keine bestimmte Behandlungsempfehlung. In diesem Fall sind symptomatische und unterstützende Maßnahmen durchzuführen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktasehemmer, ATC-Code: C10A A01

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden aktiven Beta-Hydroxysäure hydrolysiert, die ein wirksamer Hemmer der HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase) ist. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einem frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Cholesterin-Biosynthese.

Es wurde gezeigt, dass Simvastatin sowohl normale, als auch erhöhte LDL-Cholesterin-Konzentrationen senkt. LDL (Lipoprotein geringer Dichte) wird aus VLDL (Lipoprotein sehr niedriger Dichte) gebildet und vornehmlich durch den spezifischen LDL-Rezeptor katabolisiert. Der Mechanismus der LDL-senkenden Wirkung von Simvastatin kann sowohl die Senkung der Konzentration von VLDL-Cholesterin, als auch die Induktion des LDL-Rezeptors betreffen, was zu einer verminderten Produktion und einem gesteigerten Katabolismus des LDL-Cholesterins führt. Das Apolipoprotein B nimmt während der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls wesentlich ab. Darüber hinaus erhöht Simvastatin das HDL (Lipoprotein hoher Dichte) -Cholesterin in mäßigem Umfang und senkt die Triglyceride im Plasma. Infolge dieser Veränderungen werden die Verhältnisse des Gesamtcholesterins zu HDL-Cholesterin, sowie LDL- zu HDL-Cholesterin gesenkt.

Hohes Risiko einer Koronaren Herzkrankheit (KHK) bzw. bestehende Koronare Herzkrankheit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Wirkungen einer Therapie mit Simvastatin bei 20.536 Patienten (im Alter von 40 - 80 Jahren) mit oder ohne Hyperlipidämie und mit koronarer Herzkrankheit, anderen Gefäßverschlusskrankheiten oder Diabetes mellitus bewertet. Bei dieser Studie wurden über eine mittlere Dauer von 5 Jahren 10.269 Patienten mit 40 mg Simvastatin/Tag und 10.267 Patienten mit Placebo behandelt. Zu Studienbeginn wiesen 6.793 Patienten (33 %) LDL-Cholesterin-Werte von unter 116 mg/dl auf; 5.063 Patienten (25 %) hatten Werte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl; und 8.680 Patienten (42 %) hatten Werte über 135 mg/dl.

Die Behandlung mit 40 mg Simvastatin Tag im Vergleich zum Placebo senkte das Risiko der Gesamtmortalität signifikant (1328 [12,9 %] Patienten mit Simvastatin-Therapie gegenüber 1507 [14,7 %] Patienten mit Placebo-Therapie; p = 0,0003), was auf einer 18%-igen Minderung der Todesfälle aufgrund eines koronaren Herztods (587 [5,7 %] gegenüber 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolute Risikominderung 1,2 %) beruht. Die Senkung der Mortalitätsrate nicht kardiovaskulärer Ursache war statistisch nicht signifikant. Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko schwerwiegender koronarer Ereignisse (ein kombinierter Endpunkt bestehend aus nicht letalem MI bzw. Tod durch KHK) um 27 % (p < 0,0001). Simvastatin reduzierte die Notwendigkeit zur Durchführung koronarer Revaskularisationseingriffe (einschließlich von Koronararterien-Bypass-Operationen oder einer perkutanen, transluminalen Koronarangioplastie) sowie peripherer und anderer nicht-koronarer Revaskularisationseingriffe um 30 % (p < 0,0001), bzw. 16 % (p = 0,006). Simvastatin verminderte das Risiko eines Schlaganfalls um 25 % (p < 0,0001), was auf eine 30%-ige Minderung beim ischämischen Schlaganfall zurückzuführen ist (p < 0,0001). Darüber hinaus reduzierte Simvastatin innerhalb der Untergruppe der Patienten mit Diabetes mellitus das Risiko zur Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen, einschließlich peripherer Revaskularisationseingriffe (Operation oder Angioplastie), Amputation der unteren Extremitäten oder Geschwüre an den Beinen, um 21 % (p = 0,0293). Die proportionale Senkung der Ereignisrate war bei jeder untersuchten Patientenuntergruppe ähnlich, einschließlich derjenigen ohne koronare Herzkrankheit, die jedoch zerebrovaskuläre Erkrankungen oder periphere Arterienerkrankungen aufwiesen, Männern wie Frauen, bei Studieneintritt unter oder über 70 Jahre alte Patienten, mit oder ohne Bluthochdruck, und insbesondere bei denjenigen mit einem LDL-Cholesterinwert von unter 3,0 mmol/l bei Studieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S) wurde die Wirksamkeit einer Therapie mit Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit KHK und Gesamtcholesterinausgangswerten von 212 - 309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/l) beurteilt. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit Angina pectoris oder einem zurückliegenden Myokardinfarkt (MI) mit Diät, Standardtherapie und entweder Simvastatin 20 - 40 mg/Tag (n = 2.221) oder Placebo (n = 2.223) über eine mittlere Dauer von 5,4 Jahren behandelt. Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30 % (absolute Risikoreduktion 3,3 %). Das Risiko eines KHK-Todes war um 42 % vermindert (absolute Risikoreduktion 3,5 %). Simvastatin senkte außerdem das Risiko, schwerwiegende koronare Ereignisse zu erleiden (KHK-Tod plus im Krankenhaus verifizierter und stummer, nicht letalem MI) um 34 %. Darüber hinaus senkte Simvastatin signifikant das Risiko letaler, wie auch nicht-letaler zerebrovaskulärer Ereignisse (Schlaganfall und transitorische, ischämische Attacken) um 28 %. Hinsichtlich der nicht-kardiovaskulären Mortalität bestand zwischen den Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied.

Die Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf wichtige vaskuläre Ereignisse (MVE, major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierungseingriffe, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Revaskularisierungseingriffe) bei 12.064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse: 20 mg Simvastatin (n = 1.553; 25,7 %) vs. 80 mg Simvastatin (n = 1.477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % KI: 0,88 – 1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35±0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0 % und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02 % betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1 %.

Primäre Hypercholesterinämie und kombinierte Hyperlipidämie

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin 10, 20, 40 und 80 mg täglich bei Patienten mit Hypercholesterinämie lag die durchschnittliche Minderung des LDL-Cholesterins jeweils bei 30, 38, 41 bzw. 47 %. In Studien mit Patienten mit kombinierter (gemischter) Hyperlipidämie unter Behandlung mit 40 mg und 80 mg Simvastatin betrug die mittlere Reduktion der Triglyceride 28 bzw. 33 % (Placebo: 2 %), und die mittlere Erhöhung des HDL-Cholesterins lag bei 13 bzw. 16 % (Placebo: 3 %).

Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten 175 Patienten (99 Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (heFH) über einen Zeitraum von 24 Wochen (Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Plazebo. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie waren ein LDL-Cholesterin-Ausgangswert zwischen 160 und 400 mg/dl sowie mindestens ein Elternteil mit einem LDLCholesterinwert > 189 mg/dl. Die Dosierung von Simvastatin (täglich als Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten acht Wochen 10 mg, in den nächsten acht Wochen 20 mg und danach 40 mg. In einer 24-wöchigen Studienerweiterung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie ausgewählt und erhielten 40 mg Simvastatin oder Placebo.

Simvastatin verringerte die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin, Triglyceriden und Apolipoprotein B signifikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung nach der 48. Woche waren vergleichbar mit den Ergebnissen der Basisstudie. Nach 24-wöchiger Behandlung lag der mittlere LDL-Cholesterinwert in der Gruppe, die Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl (Schwankungsbereich: 64,0 – 289,0 mg/dl), im Vergleich dazu in der Placebogruppe bei 207,8 mg/dl (Schwankungsbereich: 128,0 – 334,0 mg/dl).

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvastatin (mit im achtwöchigen Abstand ansteigenden Dosierungen von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte die Einnahme von Simvastatin zu einer Senkung des mittleren LDL-Cholesterinwertes um 36,8 % (Placebo: 1,1 % Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert), des Apolipoprotein B um 32,4% (Placebo: 0,5 %) und der mittleren Triglyceridwerte um 7,9 % (Placebo: 3,2 %) sowie zu einer Erhöhung der HDL-Cholesterinwerte um 8,3 % (Placebo: 3,6 %). Die positiven Langzeitauswirkungen von Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Kindern mit heFH sind nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Es liegen auch keine Daten zur Langzeitwirkung der Simvastatin-Therapie im Kindesalter auf die Reduzierung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter vor.

Simvastatin ist ein inaktives Lacton, das in vivoleicht zur entsprechenden Beta-Hydroxysäure hydrolysiert wird, einem potenten Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase. Die Hydrolyse findet hauptsächlich in der Leber statt; der Hydrolyse-Anteil im menschlichen Plasma ist sehr gering.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden an Erwachsenen untersucht. Für Kinder und Jugendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und durchläuft einen ausgeprägten First-pass-Effekt in der Leber. Die Extraktion in der Leber hängt vom hepatischen Blutfluss ab. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Es hat sich herausgestellt, dass die Verfügbarkeit der Beta-Hydroxysäure im systemischen Kreislauf nach einer oralen Dosis Simvastatin unter 5 % der Dosis lag. Die höchste Plasmakonzentration der aktiven Inhibitoren wird ungefähr 1 - 2 Stunden nach Verabreichung von Simvastatin erreicht. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme wirkt sich nicht auf die Resorption aus.

Die Pharmakokinetik von Einzel- und Mehrfachdosen von Simvastatin zeigte, dass nach mehrfacher Dosierung keine Akkumulation des Arzneimittels zu erkennen war.

Verteilung

Die Proteinbindung von Simvastatin und seines aktiven Metaboliten liegt bei > 95 %.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5). Die Hauptmetaboliten von Simvastatin, die im menschlichen Plasma vorkommen, sind die Beta-Hydroxysäure und vier weitere wirksame Metaboliten. Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Simvastatin an Menschen wurden innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin ausgeschieden und 60 % über die Faeces. Die in den Faeces enthaltene Menge entsprichtsowohl dem resorbierten, über die Galle ausgeschiedenen als auch dem nicht resorbierten Arzneimittel. Nach einer intravenösen Injektion des Beta-Hydroxysäure-Metaboliten lag dessen Halbwertszeit bei durchschnittlich 1,9 Stunden. Durchschnittlich nur 0,3 % der intravenösen Dosis wurden als Inhibitoren im Urin ausgeschieden.

Auf der Grundlage konventioneller Tierstudien zur Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholter Dosierung, Genotoxizität und Karzinogenität bestehen keine anderen Risiken für den Patienten, als die, die aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten sind. Bei maximal tolerierten Dosen sowohl bei der Ratte, als auch beim Kaninchen rief Simvastatin keine fetalen Missbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, reproduktive Funktion bzw. neonatale Entwicklung.

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

vorverkleisterte Maisstärke

Butylhydroxyanisol (E320)

Ascorbinsäure (E300)

wasserfreie Citronensäure (E330)

Siliciumdioxid (E551)

Talkum (E553b)

Magnesiumstearat (E470b)

Tablettenüberzug:

Hypromellose(E464)

Rotes Eisenoxid (E172)

Triethylcitrat (E1505)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Povidon (K-30)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

PVC/PVDC/Aluminiumblister.

Packungsgrößen: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 98, 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

bioeq pharma GmbH

Bergheimer Str. 25

69115 Heidelberg

68502.00.00

14. April 2008 / 25. September 2012

01. Juli 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig