Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

SisareTabletten
2,0 mg Estradiolvalerat weiße Tablette
2,0 mg Estradiolvalerat, 10,0 mg Medroxyprogesteronacetat blaue Tablette

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Monatspackung besteht aus 11 weißen und 10 blauen Tabletten.

Wirkstoffe:

1 weiße Tablette enthält:
Estradiolvalerat 2,0 mg,

1 blaue Tablette enthält:
Estradiolvalerat 2,0 mg,
Medroxyprogesteronacetat 10,0 mg.

Sonstige Bestandteile:
Enthält u. a. Lactose-Monohydrat. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Weiße Tablette: weiße oder fast weiße Tablette, rund, konvex, unbeschichtet, beschriftet mit D, Durchmesser 7 mm.

Blaue Tablette: hellblau, unbeschichtet, rund, flach, mit abgeschrägten Kanten, Durchmesser 7 mm.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Sisare Tabletten sind zum Einnehmen bestimmt. Sisare ist ein zweiphasisches Estrogen-Gestagen-Präparat zur zyklischen Hormonsubstitution. Die Dosierung erfolgt nach der Kalendermethode: täglich 1 Tablette einnehmen, jeweils über einen Zyklus von 21 Tagen, danach 7-tägige Pause bis zur nächsten Packung.

Im Anschluss an die Estrogen-Phase (Estradiolvalerat 2 mg, 11 Tage, weiße Tabletten) folgt die Phase der kombinierten Verabreichung von Estrogen und Gestagen (Estradiolvalerat 2 mg + Medroxyprogesteronacetat 10 mg, 10 Tage, blaue Tabletten); in der darauf folgenden tablettenfreien Woche kommt es dann zur Abbruchblutung. Patientinnen in der Postmenopause können direkt mit der Einnahme beginnen. Frauen vor der Menopause sollten am 5. Zyklustag beginnen.

Die Behandlung von Frauen ohne bisherige Hormonsubstitution oder von Frauen, die von einem kontinuierlich angewendeten, kombinierten Hormonsubstitutionspräparat zu Sisare wechseln, kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden.

Bei Frauen, die zuvor mit einem zyklischen oder kontinuierlich sequenziellen Hormonsubstitutionspräparat behandelt wurden, sollte die Behandlung mit Sisare am Tag nach dem Abschluss des letzten Zyklus der vorhergehenden Behandlung beginnen.

Wenn die Patientin die Einnahme einer Tablette vergessen hat, so ist die vergessene Tablette zu verwerfen. Das Auslassen von Dosen kann das Risiko für das Auftreten von Schmier- und Durchbruchblutungen vergrößern.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

• Bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht;

• Estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (vor allem Endometriumkarzinom);

• Nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich;

• Unbehandelte Endometriumhyperplasie;

• Frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (vor allem tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);

• Bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4);

• Bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (vor allem Angina pectoris, Myokardinfarkt);

• Akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben;

• Zerebrovaskuläre Erkrankungen;

• Herzinsuffizienz;

• Therapierefraktäre Hypertonie;

• Sichelzellenanämie;

• Bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren;

• Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom;

• Herpes gestationis;

• Exazerbation einer Otosklerose während der Schwangerschaft;

• Nicht abgeklärte Blutungen im Genitalbereich;

• Bestehende Thrombophlebitis;

• Porphyrie;

• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile;

• Ikterus oder schwangerschaftsbedingte Leberfunktionsstörung.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen. Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wieMammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit Sisare auftritt bzw. sich verschlechtert:

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Fällen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion;

• Signifikante Erhöhung des Blutdrucks;

• Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen;

• Schwangerschaft.
  
  

Endometriumhyperplasie und -krebs
Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und
-karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer zweifachen bis zu einer zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.
Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht.
Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und unter Umständen eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen.

Brustkrebs

Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer abhängiges Brustkrebsrisiko für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden. Möglicherweise gilt dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie

Estrogen-Monotherapie

Das erhöhte Risiko zeigt sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Die Langzeitanwendung (mindestens 5 - 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien einschließlich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Koronare Herzkrankheit

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:

Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Estrogen-Monotherapie:

In randomisierten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie gefunden.

Schlaganfall

Sonstige Erkrankungszustände

• Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden.

• Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

• Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha-1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

• Unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Sisare nicht einnehmen

.

Hinweis:
Sisare kann nicht als Kontrazeptivum verwendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogene und Gestagene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren; zu diesen Substanzen gehören Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene und Gestagene induzieren.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Durch gleichzeitige Gabe von Breitbandantibiotika kann die Wirkung von Sisare abgeschwächt werden.

Die Verabreichung einer Estrogen-Gestagen-Kombination kann zu Veränderungen folgender Laborbefunde führen: Schilddrüsen- und Leberfunktionstests sowie Gerinnungstests. Beim Metyrapon-Test kann die Reaktion abgeschwächt sein.

Die gleichzeitige Gabe von Sisare kann die Wirksamkeit von Antihypertensiva, Antikoagulantien und Antidiabetika herabsetzen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Sisare ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit Sisare zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Daten aus einer begrenzten Zahl exponierter Schwangerschaften weisen auf keine unerwünschten Wirkungen von Medroxyprogesteronacetat auf den Fetus hin. Tierstudien zeigten keine Reproduktionstoxizität. Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Die meisten epidemiologischen Studien, die zurzeit hinsichtlich einer unbeabsichtigten Exposition des Fetus mit Kombinationen von Estrogenen und anderen Gestagenen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit
Sisare ist in der Stillzeit nicht indiziert..

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen auf das Bedienen von Maschinen beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen
Die häufigsten in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen unter der Behandlung sind Kopfschmerzen und ein Spannungsgefühl in der Brust. Sie traten bei mehr als 10 % der Patienten in den klinischen Studien auf.

Unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit einer Sisare-Behandlung auftraten, sind in der nachfolgenden Tabelle, aufgeschlüsselt nach Organsystemklassen, aufgeführt:

Organsystemklassen	Häufige UAW, > 1/100, < 1/10	Gelegentliche UAW, > 1/1.000, < 1/100	Seltene UAW, > 1/10.000, < 1/1.000	Sehr seltene UAW, <1/10.000
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)		Brustkrebs
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Veränderungen an den gerinnungshemmen­den Faktoren
Endokrine Erkrankungen	Natrium- und Wasserretention, Gewichtszunahme, Ödeme
Psychiatrische Erkrankungen		Veränderungen der Libido und Stimmungslage
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, Müdigkeit	Migräne
Augenerkrankungen		Sehstörungen
Gefäßerkrankungen			Venöse thromboembo­lische Ereignisse
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit
Leber- und Gallenerkrankungen		Erhöhung der Leberenzymwerte im Blut		Lebertumore
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse	Spannungsgefühl in der Brust, Vaginalblutungen (Schmier-, Zwischen- oder Abbruch­blutungen)

• Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie ist das erhöhte Risiko deutlich geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten.

• Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).

• Die Ergebnisse der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der größten epidemiologischen Studie (MWS) sind nachfolgend dargestellt:

• Million Women Study (MWS) - Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

• Altersgruppe (Jahre)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Nichtanwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren*2	Relatives Risiko #	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95% KI)
  Estrogen-Monotherapie
  50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
  Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie
  50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
  # Relatives Risiko insgesamt. Das relative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit zunehmender Anwendungsdauer. Hinweis: Da die Ausgangs-Inzidenzen für Brustkrebs in den EU-Ländern unterschiedlich sind, variiert auch entsprechend die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle.

• ^*2 bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzrate in den Industrieländern

WHI-Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz bei 1.000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95% CI)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95% KI)
Estrogen-Monotherapie (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	-4 (-6-0)*3
Estrogen & Gestagen (CEE + MPA) #
50-79	14	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0-9)
# Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

• ^*3 WHI-Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte

• Endometriumkarzinom

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkarzinom.

Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In Abhängigkeit von der Dauer der Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das erhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 (95% KI 0,8-1,2)).

Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln und von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. In der Million Women Study ergab sich nach 5 Jahren HRT ein zusätzlicher Fall pro 2.500 Anwenderinnen.

Venöse Thromboembolien

WHI-Studien - zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95% KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren
Orale Estrogen-Monotherapie*4
50 - 59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie
50 - 59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)

^*4Studie bei Frauen ohne Uterus

Koronare Herzkrankheit

Schlaganfall

• Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.

• Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien - zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall^*5nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placeboarm über 5 Jahre	Relatives Risiko (95% KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen über 5 Jahre
50 - 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)

^*5 Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

In Zusammenhang mit einer Estrogen-/Gestagen-Behandlung wurden weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen berichtet:

• Estrogenabhängige gutartige sowie bösartige Neoplasien, z. B. Endometriumkarzinom;

• Venöse Thromboembolie, d. h. Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen sowie Lungenembolie, tritt bei Anwenderinnen einer HRT häufiger auf als bei Nicht-Anwenderinnen. Weiterführende Informationen im Abschnitt 4.3 und 4.4.

• Myokardinfarkt und Schlaganfall;

• Leber- und Gallenerkrankungen;

• Erkrankungen der Haut- und des Unterzellgewebes: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura;

• Wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4);

• Bluthochdruck.
  
  

4.9 Überdosierung

Überdosierungen können Übelkeit, Kopfschmerzen und uterine Blutungen verursachen. Verschiedene Berichte über Kinder, die hohe Dosen oraler Kontrazeptiva versehentlich geschluckt haben, lassen darauf schließen, dass eine schwerwiegende Schädigung nicht eintritt. Eine Estrogenüberdosierung wird symptomatisch behandelt. Hohe Dosen von Medroxyprogesteronacetat werden in der Behandlung von Krebs angewandt. Dabei sind keine schwerwiegenden Nebenwirkungen bekannt geworden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:
Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen, ATC-Code: G03FB06
Der Wirkstoff, synthetisches 17-Estradiol ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch, substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Medroxyprogesteronacetat (MPA) ist ein synthetisches Derivat des Humanprogesterons 17--Hydroxy-6-methylprogesteron. MPA wird an Progestin-spezifische Rezeptoren gebunden und bewirkt im Endometrium den Wechsel von der Proliferations- zur Sekretionsphase.
Da Estrogene das Endometriumwachstum fördern, erhöht die ungehinderte Estrogengabe das Risiko von Endometriumhyperplasie und -karzinom. Die Zugabe eines Gestagens reduziert das estrogenbedingte Risiko einer Endometriumhyperplasie bei Frauen ohne Hysterektomie deutlich. Bei nicht-hysterektomierten Frauen kann das Risiko einer Estrogen-induzierten Endometriumshyperplasie durch den Zusatz von Medroxyprogesteronacetat verringert, wenn auch nicht gänzlich beseitigt werden.

Informationen aus klinischen Studien

• Eine Linderung der Wechseljahresbeschwerden wurde in den ersten Wochen der Behandlung erreicht.

• Regelmäßige Entzugsblutungen mit einer durchschnittlichen Dauer von 5 Tagen traten bei 86 % der Frauen auf. Die Entzugsblutung begann meistens 2 - 3 Tage vor/nach der letzten Tablette der Gestagenphase. Durchbruch- und/oder Schmierblutungen gab es bei 24 % der Frauen in den ersten drei Monaten der Therapie und bei 34 % im 10. ‑ 12. Monat der Behandlung.

• Amenorrhoe (keine Blutung oder Schmierblutung) trat bei 10 % der Zyklen im ersten Behandlungsjahr auf (bei zyklischen oder sequenziellen Präparaten).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Oral verabreichtes Estradiolvalerat wird gut resorbiert. In einer pharmakokinetischen Studie mit Sisare wurde die maximale Plasmakonzentration von Estradiol nach 6,7 ± 2,9 Stunden (t_max) erreicht. Nach Verabreichung von 2 mg ergab sich C_max als 234 ± 99 pmol/l, C_averagezu 180 ± 81 pmol/l und C_minals 135 ± 75 pmol/l. Alle Ergebnisse sind als Mittelwert ± SD angegeben.

Estradiol ist im Körper fast ausschließlich an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumine und geschlechtshormonbindende Globuline (SHBG), gebunden. Freies Estradiol wird in der Leber metabolisiert und teilweise in weniger aktive Estrogene wie Estron umgewandelt. Die maximale Plasmakonzentration von Estron wird nach 5,9 (± 1,9) Stunden (t_max) nach Anwendung erreicht. C_max des Estrons ergab sich zu 1660 ± 871 pmol/l, C_minzu 819 ± 519 pmol/l und die durchschnittliche Serumkonzentration C_averagezu 1120 ± 674 pmol/l. Alle Ergebnisse sind als Mittelwert ± SD angegeben.

Der Estrogenmetabolit Estron unterliegt dem enterohepatischen Kreislauf.
Estradiol unterliegt einer extensiven Biotransformation. Metabolite werden hauptsächlich über die Niere als Glukuronide und Sulfat-Verbindungen ausgeschieden, zusammen mit einer kleinen Menge unveränderten Estradiols.
Die Bioverfügbarkeit des in Sisare enthaltenen Estradiols beträgt etwa 85 % im Vergleich zu Monopräparaten.

MPA wird im Gastrointestinaltrakt absorbiert und schnell zu den extravaskulären Geweben transportiert.
Nach Verabreichung von einer blauen Sisare Tablette wurde der Plasmahöchstwert in 2,9 ± 1,8 Stunden (t_max) erreicht. Nach einer 10 mg Dosis C_max lag bei 720 ± 285 pg/ml, C_min bei 212 ± 82 pg/ml und C_averagezu 311 ± 117 pmol/l. Alle Ergebnisse sind als Mittelwert ± SD angegeben.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 50 - 60 h. Der Metabolismus ist unzureichend dokumentiert und die Aktivität der Metaboliten ist weitestgehend unbekannt. Medroxyprogesteronacetat wird in der Leber hydroxyliert und als Glukuronid über den Urin und die Gallenflüssigkeit ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierversuchen mit Estradiol und Medroxyprogesteronacetat wurden die erwarteten estrogenen und gestagenen Wirkungen beobachtet. Außer den unter anderen Punkten der SPC gemachten Angaben liegen keine relevanten präklinischen Daten für den verschreibenden Arzt vor.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Weiße Tablette:
Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Gelatine, Talkum, Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Blaue Tablette:
Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Indigocarmin [E 132], Gelatine, Povidon (K 25), Talkum, Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Zwischen 15 - 25 °C und trocken lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackung
Packungsgrößen:
Packungen mit 1 x 21 Tabletten
Packungen mit 3 x 21 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine speziellen Hinweise.

7. Inhaber der Zulassung

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finnland

8. Zulassungsnummer

28997.00.00

9. Datum der Verlängerung der Zulassung

12. Juli 2010

10. Stand der Information

Juni 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig