Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

STAMICIS 1 mg

Kit für ein radioaktives Arzneimittel

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 1 mg Tetrakis (1-isocyan-2-methoxy-2-methylpropan)kupfer(1+)-tetrafluoroborat.

Das Radioisotop ist nicht im Kit enthalten.

Sonstiger Bestandteil:

Ein ml Lösung enthält 4,5 mg Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Kit für ein radioaktives Arzneimittel

Weißes Pulver

4. Klinische angaben

4.1. Anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.

Nach Rekonstitution mit Natrium(^99mTc)pertechnetat-Injektionslösung ist die (^99mTc)Technetium-Sestamibi-Injektionslösung angezeigt zur Anwendung bei der:

Myokardperfusionsszintigraphie

Nachweis und Lokalisation von koronarer Herzkrankheit und Myokardinfarkt.

Beurteilung der globalen ventrikulären Funktion

First-Pass-Technik zur Bestimmung der Ejektionsfraktion und/oder EKG-getriggertes gated SPECT zur Beurteilung der linksventrikulären Ejektionsfraktion, des Volumens und der regionalen Wandbewegung.

Mammaszintigraphie bei Verdacht auf Brustkrebs

Nachweis von vermutetem Brustkrebs, wenn eine Mammographie zweifelhaft, diagnostisch nicht ausreichend ist oder keine Aussage erlaubt.

Lokalisation von Nebenschilddrüsengewebe mit Überfunktion bei Patienten mit rezidivierendem oder persistierendem Hyperparathyroidismus sowie bei Patienten, bei denen ein Eingriff an den Nebenschilddrüsen vorgesehen ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Aufgrund der potentiellen Gewebeschädigung muss eine extravasale Injektion dieses radioaktiven Arzneimittels streng vermieden werden.

Das Arzneimittel muss vor Gebrauch mit einer Natrium(^99mTc)pertechnetat-Injektionslösung rekonstituiert werden. Die erhaltene (^99mTc)Technetium-Sestamibi-Injektionslösung ist klarund farblos und enthält keine sichtbaren Partikel.

Anweisungen zur Zubereitung und Kontrolle der radiochemischen Reinheit des radioaktiven Arzneimittels siehe Abschnitt 12.

Dosierung

Der empfohlene Aktivitätsbereich zur intravenösen Anwendung bei einem durchschnittlich schweren (70 kg) Patienten beträgt:

Myokardperfusionsszintigraphie: 400-900 MBq.

Beurteilung der globalen ventrikulären Funktion:600-800 MBq als Bolusinjektion.

Zur Diagnostik der ischämischen Herzkrankheit sind zwei Injektionen (Belastung und Ruhe) erforderlich, um eine vorübergehend reduzierte von einer permanent reduzierten Myokardaufnahme zu unterscheiden.

Der empfohlene Aktivitätsbereich zur Diagnose einer ischämischen Herzkrankheit beträgt nach den europäischen Verfahrensrichtlinien:

– Zwei-Tages-Protokoll: 600–900 MBq/Untersuchung

– Ein-Tages-Protokoll: 400–500 MBq

für die erste Injektion und die dreifache Dosis für die zweite Injektion.

Bei einem Ein-Tages-Protokoll sollten nicht mehr als insgesamt 2000 MBq und bei einem Zwei-Tages-Protokoll nicht mehr als 1800 MBq verabreicht werden. Bei einem Ein-Tages-Protokoll sollten die beiden Injektionen (Belastung und Ruhe) im Abstand von mindestens 2 Stunden erfolgen, können aber in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. Nach der Injektion unter Belastung sollte die Belastung (falls möglich) 1 weitere Minute lang fortgeführt werden.

Zur Diagnostik eines Myokardinfarkts kann eine Injektion in Ruhe ausreichen.

Eine Injektion von Aktivitäten über den lokalen diagnostischen Referenzwerten (DRLs, Diagnostic Reference Levels) sollte begründet sein.

Szintimammographie zum Nachweis eines vermuteten Brustkrebses: 750-1000 MBq als Bolusinjektion in den kontralateralen Arm der Läsion.

Lokalisierung von überfunktionierendem Nebenschilddrüsengewebe: 200-1000 MBq als Bolusinjektion (die Aktivität sollte auf jeden Fall so niedrig sein, wie dies vernünftigerweise möglich ist). Die typische Aktivität beträgt 740 MBq.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht vollständig untersucht. Alternative Verfahren ohne ionisierende Strahlung sollten besonders berücksichtigt werden.

Die Anwendung von (^99mTc)Technetium-Sestamibi bei Kindern und Jugendlichen muss basierend auf der klinischen Notwendigkeit und unter Berücksichtigung des Nutzen-/Risiko-Verhältnisses in dieser Patientengruppe sorgfältig abgewogen werden. Die an pädiatrische Patienten verabreichten Aktivitäten sollten gemäß den Empfehlungen der Paediatric Task Group der EANM (1990) modifiziert werden. Diese Aktivität kann anhand der für Erwachsene empfohlenen Aktivität auf der Grundlage des Körpergewichts nach folgendem Multiplikationskoeffizienten berechnet werden:

3 kg = 0,10	12 kg = 0,32	22 kg = 0,50	32 kg = 0,62	42 kg = 0,78	52-54 kg = 0,90
4 kg = 0,14	14 kg = 0,36	24 kg = 0,53	34 kg = 0,64	44 kg = 0,80	56-58 kg = 0,92
6 kg = 0,19	16 kg = 0,40	26 kg = 0,56	36 kg = 0,66	46 kg = 0,82	60-62 kg = 0,96
8 kg = 0,23	18 kg = 0,44	28 kg = 0,58	38 kg = 0,68	48 kg = 0,85	64-66 kg = 0,98
10 kg = 0,27	20 kg = 0,46	30 kg = 0,60	40 kg = 0,70	50 kg = 0,88	68 kg = 0,99

Anwendung und szintigraphische Untersuchungsmethode

Myokardperfusionsszintigraphie

Die Patienten sollten möglichst mindestens 4 Stunden vor der Untersuchung nichts mehr essen. Es wird empfohlen, dass die Patienten nach jeder Injektion vor der Szintigraphie eine leichte fetthaltige Mahlzeit zu sich nehmen oder ein bis zwei Gläser Milch trinken sollten. Dies fördert eine schnelle hepatobiliäre Clearance von (^99mTc)Technetium-Sestamibi, die zu weniger Leberaktivität auf den Aufnahmen führt.

Die Akquisition sollte etwa 60 Minuten nach der Injektion beginnen, damit die hepatobiliäre Clearance erfolgt ist. Ein längerer Zeitabstand kann bei Aufnahmen in Ruhe und unter Belastung mit Vasodilatatoren allein wegen des Risikos einer höheren subdiaphragmatischen ^99mTc-Aktivität notwendig sein. Da es keinen Hinweis auf signifikante Veränderungen der myokardialen Konzentration oder Umverteilung des Tracers gibt, ist eine Akquisition bis zu 6 Stunden nach der Injektion möglich. Die Untersuchung kann als Ein-Tages- oder Zwei-Tages-Protokoll durchgeführt werden.

Vorzugsweise sollte die Tomographie (SPECT) mit oder ohne EKG-Triggerung entsprechend den aktuellen internationalen Richtlinien erfolgen.

Mammaszintigraphie

Das Arzneimittel wird in eine Armvene kontralateral zur verdächtigen Brustveränderung verabreicht. Bei beidseitiger Erkrankung sollte die Injektion am besten in eine Vene am Fußrücken erfolgen.

Mit der Mammaszintigraphie wird am besten 5 bis 10 Minuten nach der Injektion begonnen, wobei sich die Patientin in Bauchlage befindet und die Brust frei hängt. Nach 10 Minuten sollte mit der Kamera so dicht an der Brust wie praktisch möglich ein laterales Bild der krebsverdächtigen Brust aufgenommen werden.

Die Patientin sollte dann so umgelagert werden, dass die kontralaterale Brust hängt und ein laterales Bild davon aufgenommen werden kann. Danach kann in Rückenlage mit den Armen hinter dem Kopf eine Aufnahme von vorn gemacht werden.

Nebenschilddrüsenszintigraphie

Die Akquisition hängt von dem gewählten Untersuchungsprotokoll ab. Für die meisten Untersuchungen werden entweder Doppelphasen- und/oder Subtraktionstechniken verwendet, die zusammen durchgeführt werden können.

Um die Nebenschilddrüse darzustellen, kann entweder zuerst (^99mTc)Pertechnetat oder Iod (¹²³I) gegeben werden und danach (^99mTc)Technetium-Sestamibi; alternativ kann zuerst (^99mTc)Technetium-Sestamibi und anschließend (^99mTc)Pertechnetat gegeben werden.

Bei Verwendung von Iod (¹²³I) werden 10 bis 20 MBq orales Iod (¹²³I) verabreicht. Bilder von Nacken und Thorax werden 4 Stunden nach Verabreichung von ¹²³I aufgenommen. Nach der Bildakquisition mit Iod (¹²³I) werden 185 bis 370 MBq (^99mTc)Technetium-Sestamibi injiziert und 10 Minuten nach der Injektion Bilder in doppelter Akquisition mit 2 Gammaenergiepeaks (140 keV für (^99mTc)Technetium und 159 keV für Iod (¹²³I)) aufgenommen.

Wenn (^99mTc)Pertechnetat zur Darstellung der Nebenschilddrüsen verwendet wird, werden 40-150 MBq Natrium(^99mTc)pertechnetat injiziert und 30 Minuten später Nacken- und Thoraxaufnahmen gemacht. Danach werden 185-370 MBq (^99mTc)Technetium-Sestamibi injiziert und 10 Minuten später erfolgt eine zweite Bildakquisition.

Es werden 350-1000 MBq (^99mTc)Technetium-Sestamibiinjiziert. Es werden frühe (10 Minuten nach der Injektion) und späte (1,5‑2,5 Stunden nach der Injektion) Bilder mit hoher Radioaktivität aufgenommen.

Bei Niereninsuffizienz kann die Strahlenbelastung erhöht sein. Dies muss bei der Berechnung der zu verabreichenden Aktivität berücksichtigt werden.

Generell sollte die Aktivität bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorsichtig gewählt werden. Üblicherweise wird am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Falls Überempfindlichkeits- oder anaphylaktoide Reaktionen auftreten, muss die Verabreichung des Arzneimittels sofort abgebrochen und falls erforderlich eine intravenöse Behandlung eingeleitet werden. Damit in Notfällen umgehend Maßnahmen getroffen werden können, müssen die notwendigen Arzneimittel sowie Instrumente wie Endotrachealtuben und Beatmungsgerät sofort verfügbar sein.

In den ersten Stunden nach der Injektion sind eine ausreichende Hydrierung und häufige Miktionen notwendig, um Blasenreizungen zu verringern.

Bei Neugeborenen, Säuglingen, Kindern und Jugendlichen ist die effektive Dosis pro MBq besonders sorgfältig zu wählen, da diese höher ist als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.2 und 11).

Bei der Myokardszintigraphie unter Belastungsbedingungen sind die allgemeinen Gegenanzeigen und Vorsichtsmaßnahmen für die Induktion einer ergometrischen oder pharmakologischen Belastung zu beachten.

Brustläsionen mit einem Durchmesser unter 1 cm sind möglicherweise nicht alle mit einer Mammaszintigraphie nachweisbar, weil die Sensitivität von (^99mTc)Technetium-Sestamibi zum Nachweis dieser Läsionen im Vergleich zur histologischen Diagnose nur 52% beträgt. Ein negatives Untersuchungsergebnis schließt Brustkrebs, insbesondere bei einer so kleinen Läsion, nicht aus,

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von qualifiziertem Personal mit entsprechender behördlicher Genehmigung für den Umgang mit und die Verarbeitung von Radionukliden verwendet werden. Eingang, Lagerung, Anwendung, Transport und Vernichtung unterliegen besonderen Bestimmungen und/oder bedürfen entsprechender Genehmigungen durch die zuständigen Behörden.

Bei jedem Patienten muss die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung durch den erwarteten Nutzen gerechtfertigt sein. Die verabreichte Radioaktivität muss dabei so gewählt werden, dass die resultierende Strahlendosis so niedrig wie möglich ist und dennoch das angestrebte diagnostische oder therapeutische Ergebnis liefert.

Die Zubereitung von radioaktiven Arzneimitteln durch den Anwender muss sowohl den Erfordernissen für Strahlensicherheit sowie pharmazeutischen Qualitätsanforderungen entsprechen. Dabei sind entsprechende aseptische Vorsichtsmaßnahmen in Übereinstimmung mit den Good Manufacturing Practices (GMP) für Arzneimittel zu treffen.

Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.6.

Warnhinweise bezüglich der sonstigen Bestandteile:

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bisher wurden keine Arzneimittelwechselwirkungen beschrieben.

Arzneimittel, die die Myokardfunktion und/oder den Blutfluss beeinflussen, können bei der Diagnose einer koronaren Herzkrankheit zu falsch negativen Ergebnissen führen. Deshalb sollte bei der Interpretation der Ergebnisse der szintigraphischen Untersuchung die Begleitmedikation berücksichtigt werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen in gebärfähigem Alter

Falls die Verabreichung radioaktiver Arzneimittel an Frauen in gebärfähigem Alter erforderlich ist, sind stets Informationen über eine potenzielle Schwangerschaft einzuholen. Jede Frau mit ausgebliebener Menstruation sollte bis zum negativen Nachweis als schwanger betrachtet werden. In Zweifelsfällen muss die Strahlenexposition auf der niedrigstmöglichen, zur Einholung der klinischen Informationen erforderlichen Dosis gehalten werden. Alternative Methoden, die keine ionisierende Strahlung beinhalten, sollten in Erwägung gezogen werden.

Schwangere Frauen

Untersuchungen mit Radionukliden an Schwangeren führen zwangsläufig zu einer Strahlenexposition des Fötus. Während der Schwangerschaft sollten nur unbedingt erforderliche Untersuchungen durchgeführt werden, wenn der voraussichtliche Nutzen deutlich höher ist als das Risiko für Mutter und Fötus.

Stillzeit

Bevor ein radioaktives Arzneimittel bei einer stillenden Mutter angewendet wird, sollte in Erwägung gezogen werden, ob die Verzögerung der Untersuchung bis zum Ende der Stillzeit vertretbar ist und ob das geeignete radioaktive Arzneimittel gewählt wurde unter Berücksichtigung dessen, dass die Radioaktivität in die Muttermilch übertritt.

Wird die Gabe des radioaktiven Arzneimittels als notwendig erachtet, sollte das Stillen für 24 Stunden unterbrochen und die abgegebene Muttermilch verworfen werden.

Enger Kontakt mit Säuglingen sollte in diesem Zeitraum eingeschränkt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

STAMICIS hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (1/10)

Häufig (1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (1/1000 bis <1/100)

Selten (1/10 000 bis <1/1000)

Sehr selten (<1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten: Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Dyspnoe, Hypotonie, Bradykardie, Asthenie und Erbrechen (gewöhnlich innerhalb von 2 Stunden nach der Verabreichung), Angioödem

Erkrankungen des Nervensystems:

Gelegentlich: Kopfschmerzen

Selten: Krampfanfälle (kurz nach der Verabreichung), Synkope

Herzerkrankungen:

Gelegentlich: Brustschmerzen/Angina pectoris, EKG-Veränderungen

Selten: Arrhythmie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Gelegentlich: Übelkeit

Selten: Bauchschmerzen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Allergische Haut- und Schleimhautreaktionen mit Exanthem (Pruritus, Urtikaria, Ödem), Vasodilatation, lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, Hypästhesie und Parästhesie, Gesichtsrötung

Sehr selten: Bei prädisponierten Patienten wurden andere Überempfindlichkeitsreaktionen beschrieben.

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Erythema multiforme

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Unmittelbar nach der Injektion kann ein metallischer oder bitterer Geschmack auftreten, zum Teil in Verbindung mit Mundtrockenheit und Veränderung des Geruchssinns.

Selten: Fieber, Müdigkeit, Schwindel, vorübergehende arthritisartige Schmerzen

Andere Erkrankungen

Ionisierende Strahlen können Krebs und Erbgutveränderungen verursachen. Da die meisten diagnostischen nuklearmedizinischen Untersuchungen mit niedrigen Strahlendosen unter 20 mSv durchgeführt werden, sind diese Effekte mit geringer Wahrscheinlichkeit zu erwarten. Die berechnete effektive Dosis mit einer durchschnittlichen Aktivität von 2000 MBq (500 in Ruhe und 1500 MBq unter Belastung) beträgt bei einem Ein-Tages-Protokoll 16,3 mSv.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.deanzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Falle der Verabreichung einer Strahlenüberdosis mit (^99mTc)Technetium-Sestamibi sollte die vom Patienten aufgenommene Dosis möglichst reduziert werden, indem die Ausscheidung des Radionuklids aus dem Körper durch häufiges Wasserlassen und Abführen gefördert wird.

5. PHARMAkologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Radiodiagnostika, (^99mTc)Technetium-Verbindungen

ATC-Code: V09GA01

Pharmakodynamische Wirkungen sind nach Verabreichung von (^99mTc)Technetium-Sestamibi nicht zu erwarten.

Nach Rekonstitution mit Natrium(^99mTc)pertechnetat-Injektionslösung bildet sich der folgende (^99mTc)Technetium-Sestamibi-Komplex:

(^99mTc) (MIBI)₆⁺ Wobei: MIBI = 2-Methoxyisobutylisonitril

(^99mTc)Technetium-Sestamibi hat keine klinisch nachweisbaren pharmakodynamischen Wirkungen, wenn die üblichen Aktivitäten auf die übliche Weise intravenös injiziert werden.

Die Anreicherung von (^99mTc)Technetium-Sestamibi im Gewebe hängt hauptsächlich von der Vaskularisierung ab, die in Tumorgewebe im Allgemeinen verstärkt ist. Aufgrund seiner Lipophilie und seiner positiven Ladung passiert der (^99mTc)Technetium-Sestamibi-Komplex die Zellmembran und reichert sich in den Mitochondrien, dem am stärksten negativ geladenen Zellkompartiment, an.

Herzszintigraphie

(^99mTc)Technetium-Sestamibi bindet sich an die Mitochondrienmembran, wobei für die intrazelluläre Bindung ein intaktes Mitochondrienmembranpotential wichtig ist.

Die Aufnahme von (^99mTc)Technetium-Sestamibi in das Myokard ist proportional der Fließgeschwindigkeit des Blutes, soweit sie innerhalb physiologischer Grenzen liegt. Die passive Aufnahmerate wird durch die Membranpermeabilität des Arzneimittels und die Oberfläche der Gefäße, denen es ausgesetzt ist, bestimmt. Da der radioaktive Tracer durch Diffusion in die Zelle gelangt, wird der Blutfluss bei hohen Flussraten (>2,0 ml/g/min) unterschätzt.

Bei einem koronaren Blutfluss im Bereich von 0,52 bis 3,19 ml/g/min betrug die myokardiale Aufnahme für (^99m Tc)Technetium-Sestamibi im Durchschnitt 0,38 +/- 0,09. (^99mTc)Technetium-Sestamibi verteilt sich schnell aus dem Blut in das Gewebe. Fünf Minuten nach der Injektion befinden sich nur noch etwa 8 Prozent der injizierten Aktivität im Blutkreislauf.

(^99mTc)Technetium-Sestamibi wird im Laufe der Zeit nur sehr geringfügig umverteilt. Dies kann sich auf die Erkennung einer Läsion auswirken, da die unterschiedliche Auswaschdauer aus normalem und ischämischem Myokard im Laufe der Zeit zu einer Abnahme von Größe oder Schweregrad des Defekts führen kann.

Mammaszintigraphie

Die Zellkonzentration von (^99mTc)Technetium-Sestamibi ist im Tumorgewebe der Brust erhöht, wahrscheinlich bedingt durch die hohe Anzahl an Mitochondrien in Tumorzellen und dem hohen Membranpotential von Tumorzellen.

Mehrere In-vitro-Studien wiesen nach, dass (^99mTc)Technetium-Sestamibi ein Substrat für P-Glykoprotein ist. Es wurde eine direkte Korrelation zwischen der Expression von P-Glykoprotein und der Elimination von (^99mTc)Technetium-Sestamibi aus Tumoren festgestellt. Die zelluläre Überexpression von P-Glykoprotein kann zu einer falsch negativen Darstellung von Tumoren führen, insbesondere wenn diese größer als 1 cm sind.

Nebenschilddrüsenszintigraphie

In Adenomen der Nebenschilddrüse sind die Durchblutung und die Zahl der Mitochondrien erhöht. Dies kann die erhöhte Aufnahme und die verstärkte Anreicherung von (^99mTc)Technetium-Sestamibi in einem Nebenschilddrüsenadenom erklären.

Die Lokalisierung von (^99mTc)Technetium-Sestamibi ist offenbar von der im Gewebe erreichten Gewebedurchblutung, der Konzentration von (^99mTc)Technetium-Sestamibi und der Größe des Nebenschilddrüsenadenoms abhängig.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

(^99mTc)Technetium-Sestamibi ist ein kationischer Komplex, der sich in vitalem Myokardgewebe proportional zur regionalen Koronarperfusion anreichert.

(^99mTc)Technetium-Sestamibi wird aus dem Blut schnell in das Gewebe verteilt: 5 Minuten nach der Injektion befinden sich nur noch etwa 8% der injizierten Dosis im Blutkreislauf.

Aufnahme ins Myokard

Die von der Koronarperfusion abhängige Aufnahme in das Myokard beträgt bei Belastung 1,5% der injizierten Dosis und in Ruhe 1,2% der injizierten Dosis. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, dass die Aufnahme unabhängig von der Funktionsfähigkeit der Natrium-Kalium-Pumpe ist. Irreversibel geschädigte Zellen nehmen jedoch (^99mTc)Technetium -Sestamibi nicht auf. Die Extraktion aus dem Myokard wird durch Hypoxie reduziert.

Die Clearance der myokardialen Fraktion ist minimal und beim Hund ist die Umverteilung für mindestens 4 Stunden nach einer induzierten Ischämie unbedeutend. (^99mTc)Technetium-Sestamibi wird schnell vom Blut in das Gewebe verteilt: 5 Minuten nach der Injektion befinden sich nur noch etwa 8% der injizierten Dosis im Blutkreislauf.

Jedoch zeigten einige experimentelle und klinische Studien, dass es in stark ischämischen Arealen zu einer Umverteilung kommt. Ein möglicher Einfluss auf die diagnostische Qualität des Tests wurde nicht untersucht.

Mammaszintigraphie

(^99mTc)Technetium-Sestamibi reichert sich in verschiedenen Malignomen an und zwar am stärksten in den Mitochondrien. Seine Aufnahme hängt mit dem erhöhten energieabhängigen Stoffwechsel und der verstärkten Zellproliferation zusammen. Seine intrazelluläre Anreicherung ist bei Überexpression von Multidrug-Resistenzproteinen verringert.

Nebenschilddrüsenszintigraphie bei Überfunktion

(^99mTc)Technetium-Sestamibi reichert sich sowohl in Nebenschilddrüsengewebe als auch in funktionstüchtigem Schilddrüsengewebe an, wird jedoch gewöhnlich aus normalem Schilddrüsengewebe schneller ausgewaschen als aus pathologischem Nebenschilddrüsengewebe.

Elimination

Die Clearance von (^99mTc)Technetium-Sestamibi erfolgt im Wesentlichen über das hepatobiliäre System. Die Aktivität aus der Gallenblase erscheint innerhalb von 1 Stunde nach der Injektion im Darm. Etwa 27% der injizierten Dosis werden durch renale Elimination nach 24 Stunden entfernt und etwa 33% der injizierten Dosis werden innerhalb von 48 Stunden über die Fäzes ausgeschieden.

Halbwertszeit

Die biologische myokardiale T½ beträgt etwa 7 Stunden in Ruhe und unter Belastung. Die effektive T½ (zu der die biologische und die physikalische Halbwertszeit gehören) beträgt etwa 3 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur akuten Toxizität nach intravenöser Verabreichung an Mäuse, Ratten und Hunde war die niedrigste letale Dosis des rekonstituierten Kits 7 mg/kg (angegeben als Gehalt an Cu (MIBI)₄BF₄) bei weiblichen Ratten. Dies entspricht dem 500fachen der maximalen humanen Dosis (MHD) von 0,014 mg/kg für Erwachsene (70 kg).

Weder bei Ratten noch Hunden traten mit dem rekonstituierten Präparat bei Dosen von 0,42 mg/kg (das 30fache der MHD) bzw. von 0,07 mg/kg (das 5fache der MHD) in folgenden 28 Tagen behandlungsbedingte Wirkungen auf.

Studien zur Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt.

Cu (MIBI)₄BF₄zeigte im Ames-Test, CHO/HPRT und Schwesterchromatiden-Austauschtest keine genotoxischen Wirkungen.

In vitro wurde bei zytotoxischen Konzentrationen im Humanlymphozyten-Assay eine Zunahme der Chromosomenaberrationen festgestellt. Im Maus-Mikronukleus-Test in vivo wurde bei 9 mg/kg keine genotoxische Aktivität beobachtet.

Studien zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials wurden nicht durchgeführt.

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Zinn(II)-chlorid-Dihydrat

Cysteinhydrochlorid-Monohydrat

Natriumcitrat

Mannitol (E421)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 12 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

1 Jahr.

Das rekonstituierte und radioaktiv markierte Produkt nicht über 25°C lagern und innerhalb von 10 Stunden verwenden.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 25 °C lagern.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Die Lagerung radioaktiver Arzneimittel muss entsprechend den nationalen Bestimmungen für radioaktive Materialien erfolgen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

15 ml Mehrdosen-Durchstechflasche Glasart I (Borsilikatglas) mit Stopfen aus Brombutylkautschuk und Aluminiumverschluss.

Packungsgröße: 5 Durchstechflaschen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Die Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln ist ein Risikofaktor für Dritte aufgrund externer Strahlung oder Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrochenem usw. Bei den Maßnahmen für den Strahlenschutz müssen daher die nationalen Bestimmungen beachtet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

CIS bio GmbH

Alt-Moabit 91 d

10559 Berlin

74209.00.00

9. DATum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Februar 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. April 2013

Juni 2014

11. DOSIMETRIE

(^99mTc)Technetium wird mittels eines (⁹⁹Mo/^99mTc)-Generators erzeugt und zerfällt unter der Emission von Gammastrahlung einer mittleren Energie von 140 keV und mit einer Halbwertszeit von 6,02 Stunden zu (^99mTc)Technetium, das wegen seiner langen Halbwertszeit von 2,13 x 10⁵Jahren als nahezu stabil betrachtet werden kann.

Die unten aufgeführten Daten stammen aus ICRP 80 und werden nach folgenden Annahmen berechnet: Nach intravenöser Injektion wird die Substanz schnell aus dem Blut entfernt und reichert sich hauptsächlich in Muskelgewebe (einschließlich Herz), Leber, Nieren und in geringerem Ausmaß in Speicheldrüsen und Schilddrüse an. Wird die Substanz in Verbindung mit einem Belastungstest injiziert, steigt die Aufnahme in Körperorgane und –gewebe erheblich an. Die Substanz wird über die Leber und Nieren zu einem Anteil von 75% bzw. 25% ausgeschieden.

Nach Injektion von (^99mTc)Technetium-Sestamibi absorbierte Dosis (Patient in Ruhe)

Organ	Pro verabreichte Aktivität absorbierte Dosis [mGy/MBq] (Ruhetest)
	Erwachsene	15-Jährige	10-Jährige	5-Jährige	1-Jährige
Nebennieren	0,0075	0,0099	0,015	0,022	0,038
Harnblasenwand	0,011	0,014	0,019	0,023	0,041
Knochenoberfläche	0,0082	0,010	0,016	0,021	0,038
Gehirn	0,0052	0,0071	0,011	0,016	0,027
Brustdrüsen	0,0038	0,0053	0,0071	0,011	0,020
Gallenblase	0,039	0,045	0,058	0,10	0,32
Verdauungstrakt:
Magen	0,0065	0,0090	0,015	0,021	0,035
Dünndarm	0,015	0,018	0,029	0,045	0,080
Dickdarm:	0,024	0,031	0,050	0,079	0,015
Oberer Dickdarm	0,027	0,035	0,057	0,089	0,17
Unterer Dickdarm	0,019	0,025	0,041	0,065	0,12
Herz	0,0063	0,0082	0,012	0,018	0,030
Nieren	0,036	0,043	0,059	0,085	0,015
Leber	0,011	0,014	0,021	0,030	0,052
Lungen	0,0046	0,0064	0,0097	0,014	0,025
Muskeln	0,0029	0,0037	0,0054	0,0076	0,014
Ösophagus	0,0041	0,0057	0,0086	0,013	0,023
Ovarien	0,0091	0,012	0,018	0,025	0,045
Pankreas	0,0077	0,010	0,016	0,024	0,039
Knochenmark	0,0055	0,0071	0,011	0,030	0,044
Speicheldrüsen	0,014	0,017	0,022	0,015	0,026
Haut	0,0031	0,0041	0,0064	0,0098	0,019
Milz	0,0065	0,0086	0,014	0,020	0,034
Hoden	0,0038	0,0050	0,0075	0,011	0,021
Thymus	0,0041	0,0057	0,0086	0,013	0,023
Schilddrüse	0,0053	0,0079	0,012	0,024	0,045
Uterus	0,0078	0,010	0,015	0,022	0,038
Andere Organe	0,0031	0,0039	0,0060	0,0088	0,016
Effektive Dosis	0,0090	0,012	0,018	0,028	0,053
[mSv/MBq]

Nach Injektion von (^99mTc)Technetium-Sestamibi (Belastungstest) absorbierte Dosis

Organ	Pro verabreichte Aktivität absorbierte Dosis [mGy/MBq] (Belastungstest)
	Erwachsene	15-Jährige	10-Jährige	5- Jährige	1- Jährige
Nebennieren	0,0066	0,0087	0,013	0,019	0,033
Harnblasenwand	0,0098	0,013	0,017	0,021	0,038
Knochenoberfläche	0,0078	0,0097	0,014	0,020	0,036
Gehirn	0,0044	0,0060	0,0093	0,014	0,023
Brustdrüse	0,0034	0,0047	0,0062	0,0097	0,018
Gallenblase	0,033	0,038	0,049	0,086	0,26
Verdauungstrakt:
Magen	0,0059	0,0081	0,013	0,019	0,032
Dünndarm	0,012	0,015	0,024	0,037	0,066
Dickdarm:	0,019	0,025	0,041	0,064	0,12
Oberer Dickdarm	0,022	0,028	0,046	0,072	0,13
Unterer Dickdarm	0,016	0,021	0,034	0,053	0,099
Herz	0,0072	0,0094	0,010	0,021	0,035
Nieren	0,026	0,032	0,044	0,063	0,11
Leber	0,0092	0,012	0,018	0,025	0,044
Lungen	0,0044	0,0060	0,0087	0,013	0,023
Muskeln	0,0032	0,0041	0,0060	0,0090	0,017
Ösophagus	0,0040	0,0055	0,0080	0,012	0,023
Ovarien	0,0081	0,011	0,015	0,023	0,040
Pankreas	0,0069	0,0091	0,014	0,021	0,035
Knochenmark	0,0050	0,0064	0,0095	0,013	0,023
Speicheldrüsen	0,0092	0,011	0,0015	0,0020	0,0029
Haut	0,0029	0,0037	0,0058	0,0090	0,017
Milz	0,0058	0,0076	0,012	0,017	0,030
Hoden	0,0037	0,0048	0,0071	0,011	0,020
Thymus	0,0040	0,0055	0,0080	0,012	0,023
Schilddrüse	0,0044	0,0064	0,0099	0,019	0,035
Uterus	0,0072	0,0093	0,014	0,020	0,035
Andere Organe	0,0033	0,0043	0,0064	0,0098	0,018
Effektive Dosis	0,0079	0,010	0,016	0,023	0,045
[mSv/MBq]

Myokardperfusionsszintigraphie

Die effektive Dosis mit einer durchschnittlichen Radioaktivität von 1800 MBq (900 MBq unter Belastung und 900 MBq in Ruhe) für ein Zwei-Tages-Protokoll beträgt 15,2mSv.

Die effektive Dosis mit einer durchschnittlichen Radioaktivität von 2000 MBq (500 MBq in Ruhe und 1500 MBq unter Belastung) für ein Ein-Tages-Protokoll beträgt 16,3 mSv.

Evaluation der ventrikulären Funktion

Nach Injektion von 800 MBq beträgt die effektive Dosis in Ruhe 7,2 mSv. Nach Injektion von 800 MBq beträgt die effektive Dosis unter Belastung 6,3 mSv.

Mammaszintigraphie

Nach Injektion von 1000 MBq beträgt die effektive Dosis 9,0 mSv.

Nebenschilddrüsenszintigraphie bei Überfunktion

Die effektive Dosis beträgt nach Verabreichung von 1000 MBq 9,0 mSv.

12. Anweisungen zurZubereitung radioaktiver Arzneimittel

Rekonstitutieren mit Natrium(^99mTc)pertechnetat-Injektionslösung .

Wie alle Arzneimittel darf auch dieses Arzneimittel nicht verwendet werden, wenn die Unversehrtheit der Durchstechflasche zu irgendeinem Zeitpunkt während der Zubereitung nicht gegeben ist.

Dieses Arzneimittel enthält kein bakteriostatisches Konservierungsmittel.

Das gefriergetrocknete Präparat ist unter Stickstoffatmosphäre verpackt.

Anweisungen zur Zubereitung von (^99mTc)Technetium -Sestamibi

Die Zubereitung von (^99mTc)Technetium-Sestamibi aus dem Kit muss gemäß der folgenden Vorgehensweise unter aseptischen Bedingungen und Einhaltung der Strahlenschutzbestimmungen erfolgen:

A. Kochmethode

1 Während der Zubereitung sind wasserdichte Handschuhe zu tragen. Den Kunststoffverschluss von der Durchstechflasche entfernen und die Oberfläche des Durchstechgummis desinfizieren.

2 Die Durchstechflasche in einen passenden Abschirmbehälter setzen, der korrekt mit Datum und Uhrzeit der Zubereitung, Volumen und Aktivität beschriftet ist.

3 Mit einer sterilen abgeschirmten Spritze aseptisch etwa 1 bis 3 ml der sterilen, pyrogenfreien Natrium(^99mTc-)pertechnetat--Injektionslösung entnehmen (200 MBq bis 11 GBq).

4 Die Natrium(^99mTc-)pertechnetat-Injektionslösung aseptisch der Durchstechflasche im Abschirmbehälter zusetzen. Ohne die Nadel wieder herauszuziehen, zum Druckausgleich das gleiche Volumen Luft aus der Durchstechflasche entnehmen.

5 Kräftig schütteln, dabei etwa 5- bis 10-mal schnell auf und ab bewegen.

6 Die Durchstechflasche aus der Bleiabschirmung nehmen und aufrechtin ein geeignetes kochendes Wasserbad stellen, so dass die Flasche nicht direkt in Kontakt mit dem Boden des Wasserbads ist, und 10 Minuten kochen lassen. Das Wasserbad muss abgeschirmt sein. Die Zeit (10 Minuten) zählt, sobald das Wasser wieder zu kochen beginnt.

Hinweis: Die Durchstechflasche musswährend des Erhitzens aufrecht stehen. Ein Wasserbad verwenden, in dem der Durchstechgummi oberhalb der Wasserfläche bleibt.

7 Die Durchstechflasche aus dem Wasserbad nehmen und 15 Minuten abkühlen lassen.

8 Vor der Verabreichung visuell prüfen, ob der Inhalt der Durchstechflasche frei von sichtbaren Partikeln und Verfärbungen ist.

9 (^99mTc)Technetium-Sestamibi aseptisch mit einer sterilen abgeschirmten Spritze entnehmen. Innerhalb von 10 Stunden nach der Zubereitung verwenden.

B. Heizblockmethode

1 Während der Zubereitung sind wasserdichte Handschuhe zu tragen. Den Kunststoffverschluss von der Durchstechflasche entfernen und die Oberfläche des Durchstechgummis desinfizieren.

2 Die Durchstechflasche in einen passenden Abschirmbehälter setzen, der korrekt mit Datum und Uhrzeit der Zubereitung, Volumen und Aktivität beschriftet ist.

3 Mit einer sterilen abgeschirmten Spritze aseptisch etwa 1 bis 3 ml der sterilen, pyrogenfreien Natrium(^99mTc)pertechnetat-Injektionslösung entnehmen (200 MBq bis 11 GBq).

4 Die Natrium(^99mTc)pertechnetat-Injektionslösung aseptisch der Durchstechflasche im Abschirmbehälter zusetzen. Ohne die Nadel wieder herauszuziehen, zum Druckausgleich das gleiche Volumen Luft aus der Durchstechflasche entnehmen.

5 Kräftig schütteln, dabei etwa 5- bis 10-mal schnell auf und ab bewegen.

6 Die Durchstechflasche in den vorher auf 100 °C erhitzten Heizblock stellen und 15 Minuten inkubieren. Der Heizblock sollte zur Größe der Durchstechflasche passen, so dass ein korrekter Hitzetransfer vom Heizgerät zum Flascheninhalt gewährleistet ist.

Die Durchstechflasche aus dem Heizblock nehmen und 15 Minuten abkühlen lassen.

7 Vor der Anwendung visuell prüfen, ob der Inhalt der Durchstechflasche frei von sichtbaren Partikeln und Verfärbungen ist.

8 (^99mTc)Technetium-Sestamibi aseptisch mit einer sterilen abgeschirmten Spritze entnehmen. Innerhalb von 10 Stunden nach der Zubereitung verwenden.

Qualitätsprüfung der radiochemischen Reinheit

Methode

Dünnschichtchromatographie

Material

1 Aluminiumoxidplatte, J.T. Baker « Baker-flex » IB-FTLC , vorgeschnitten auf 2,5 cm x 7,5 cm

2 Ethanol 768 g/l

3 Radioaktivitätsmessgerät im Bereich von 0,7 – 12 GBq

4 1-ml-Spritze mit Nadel (22-26 G)

5 Kleines Entwicklungsgefäß mit Deckel (ein 100-ml-Becherglas mit Kunststofffilm ist ausreichend)

Vorgehensweise

1 Ethanol bis zu einer Höhe von 3-4 mm in die DC-Wanne (Becherglas) einfüllen. Die Wanne (Becherglas) mit Kunststofffilm verschließen und bis zur Kammersättigung etwa 10 Minuten stehen lassen.

2 Mit einer 1-ml-Spritze mit 22-26 G-Nadel 1 Tropfen Ethanol auf die Aluminiumoxid-TLC-Platte aufbringen, 1,5 cm vom unteren Rand entfernt. Den Tropfen nicht antrocknen lassen.

3 Auf den Ethanoltropfen 1 Tropfen der Lösung aus dem Kit aufbringen. Den Tropfen trocknen lassen. Nicht erhitzen.

4 Die Platte entwickeln, bis das Lösungsmittel eine Distanz von 5,0 cm vom Tropfen erreicht hat.

5 Die Platte 4,0 cm vom unteren Rand entfernt auseinander schneiden und die Radioaktivität in jedem Abschnitt im Messgerät messen.

6 Die % radiochemische Reinheit wird wie folgt berechnet:

Die radiochemische Reinheit muss größer als oder gleich 94 % sein; anderenfalls ist das Präparat zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

13. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.