Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

STREPTO-Fatol,

1,0 g, Pulver zur Herstellung einer Infusions- bzw. Injektionslösung

Wirkstoff: Streptomycinsulfat (entsprechend 1,0 g Streptomycin)

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Durchstichflasche STREPTO-Fatol enthält 1,253 g Streptomycinsulfat (entsprechend 1,0 g Streptomycin)

(Wirkstoff kann bis zu 0,3 % Natriummetabisulfit (Ph. Eur.) enthalten).

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusions- bzw. Injektionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Durch Streptomycin-empfindliche Erreger verursachte

• pulmonale und extrapulmonale Tuberkulose in Kombination mit anderen geeigneten Tuberkulostatika,

• Streptokokken- bzw. Enterokokken-Endokarditis in Kombination mit Penicillin G,

- Brucellose und Tularämie in Kombination mit Tetracyclinen.

Die Kombinationstherapie ist aufgrund der häufigen und raschen Resistenzentwicklung stets durchzuführen.

Andere Infektionen durch gram-positive und gram-negative Erreger sollten nur mit Strepto-Fatol behandelt werden, wenn andere Chemotherapeutika nicht wirken. Wird hiervon abgewichen, so ist ebenfalls eine Kombinationstherapie angezeigt.

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Zur übersichtlicheren Darstellung und Berechenbarkeit werden die Dosierungen in Streptomycin-Base angegeben.

Kinder über 12 und Erwachsene bis 50 Jahre

Die Normal-Tagesdosis für Erwachsene und Kinder über 12 Jahre beträgt bei normaler Nierenfunktion 15 mg Streptomycin pro Kilogramm Körpergewicht.

Dies entspricht folgenden Dosierungen:

Die Standard-Tagesdosis für Erwachsene mit normaler Nierenfunktion beträgt 1 g Streptomycin. Zur Therapie der Enterokokken-Endokarditis kann die Tagesdosis für 10 bis 14 Tage bis auf 2 g Streptomycin gesteigert werden.

Erwachsene über 50 Jahren

Bei Patienten über 50 Jahren ist die Dosis auf 0,5 g Streptomycin pro Tag zu begrenzen.

Kinder bis 12 Jahre

Säuglinge bis zum Alter von 3 Monaten erhalten täglich 10 mg Streptomycin pro Kilogramm Körpergewicht (maximal 50 mg täglich), im Alter von 3 bis 6 Monaten täglich 15 bis 25 mg Streptomycin pro Kilogramm Körpergewicht.

Kinder im Alter von 1/2 bis 12 Jahren erhalten eine Tagesdosis von 20 bis 30 mg Streptomycin pro Kilogramm Körpergewicht (maximal 1 g pro Tag). Dies entspricht folgenden Dosierungen:

Anzahl der Einzeldosen

Bei der Tuberkulose-Behandlung werden die genannten Tagesdosen in einer einmaligen Gabe verabreicht. Je nach Art der antituberkulotischen Kombinationstherapie genügt auch die 2malige bis 3malige wöchentliche Gabe einer Tagesdosis. Bei der Behandlung von Infektionen durch schnell proliferierende Erreger wird die Tagesdosis auf 2 oder auch 3 Einzeldosen verteilt.

Niereninsuffizienz

Bei eingeschränkter Nierenfunktion mit einer glomerulären Filtrationsrate unter 60 ml/min ist mit einer Kumulation zu rechnen. Es wird daher empfohlen, bei einer gleich bleibenden Initialdosis von 15 mg Streptomycin pro Kilogramm Körpergewicht (entsprechend etwa 1 g pro Tag) die Erhaltungsdosis bei Erwachsenen wie folgt zu reduzieren:

- 0,54 g Streptomycin alle 24 Stunden (oder die Normdosis alle 40 Stunden) bei einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 60 ml/min,

- 0,45 g Streptomycin alle 24 Stunden (oder die Normdosis alle 60 Stunden) bei einer Kreatinin-Clearance von 40 bis 50 ml/min,

- 0,36 g Streptomycin alle 24 Stunden (oder die Normdosis alle 72 Stunden) bei einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 40 ml/min.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kann STREPTO-Fatol auch intermittierend 2mal bis 3mal wöchentlich in konventionellen Dosen von 0,7 bis 1 g Streptomycin gegeben werden.

Bei Patienten unter Hämodialyse gibt man jeweils am Ende eines Hämodialyse-Vorgangs einmalig eine zusätzliche Dosis von 3,5 bis 5 mg Streptomycin pro Kilogramm Körpergewicht.

Gesamtdosis

Eine Gesamtdosis pro Therapieperiode (bei normaler Nierenfunktion) von 30 bis 60 g Streptomycin bei Erwachsenen, 15 bis 20 g bei Kindern und 10 g bei Säuglingen sollte aufgrund der Ototoxizität nicht überschritten werden.

Art und Dauer der Anwendung

STREPTO-Fatol wird intramuskulär injiziert oder als Dauertropfinfusion verabreicht. Die intravenöse Gabe als Bolusinjektion ist ungeeignet, da hierbei dosisabhängig Konzentrationen von 50 µg/ml und mehr im Serum erreicht werden können.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der Grunderkrankung und dem Krankheitsverlauf.

STREPTO-Fatol wird in Form wässriger Lösungen verabreicht. Je nach gewünschter Konzentration kann STREPTO-Fatol für die intramuskuläre Gabe wie folgt aufgelöst werden:

Bei Dauertropfinfusion werden je nach Dosierung 1 bis 2 Durchstich-flaschen STREPTO-Fatol in 1000 ml isotonischer Natriumchloridlösung verabreicht.

Die o.g. Angaben zur Tagesdosis und zur Gesamtdosis pro Therapie-periode sind zu beachten.

4.3 Gegenanzeigen

STREPTO-Fatol darf nicht angewendet werden bei:

Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz mit einer glomerulären Filtrationsrate unter 30 ml/min darf STREPTO-Fatol nur bei vitaler Indikation gegeben werden.

STREPTO-Fatol sollte nicht gegeben werden

und

STREPTO-Fatol darf nicht bei Bronchialasthmatikern mit Sulfitüberempfindlichkeit angewendet werden, da Natriummetabisulfit im Wirkstoff enthalten ist oder sein kann.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zur Vermeidung nephrotoxischer und ototoxischer Nebenwirkungen sind vor, während und nach einer Therapie mit STREPTO-Fatol Leber- und Nierenfunktion, Blutbild sowie Hör- und Gleichgewichtsfunktion zu kontrollieren. Die Häufigkeit ototoxischer Reaktionen ist abhängig von Dosierung und Behandlungsdauer. Das Risiko steigt besonders bei Überschreiten der empfohlenen Tages- und Gesamtdosis (s. Ziffer 10 "Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben"), bei Niereninsuffizienz und bei gleichzeitiger Behandlung mit die Toxizität von STREPTO-Fatol verstärkenden Arzneimitteln (s. Ziffer 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").

Bei besonders gefährdeten Patienten müssen die Serumkonzentrationen gemessen und die Dosierungen ggf. angepasst werden.

Die Werte sollten 1 bis 2 Stunden nach Applikation nicht über 25 bis 40 µg/ml liegen, wobei die angestrebte Spitzenkonzentration 25 µg/ml beträgt und die Talspiegel nicht über 5 µg/ml liegen sollten.

STREPTO-Fatol kann zu Allergien beim Pflegepersonal führen. Es sind Kontaktallergien durch Hautkontakt oder Inhalation möglich.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Verschiedene Arzneistoffe erhöhen die Toxizität von STREPTO-Fatol:

- Cephalosporine, Polymyxine, Amphotericin B, Methoxifluran und Zytostatika (besonders Cisplatin) verstärken die nephrotoxische Wirkung,

- schnell wirkende Diuretika (Furosemid, Etacrynsäure) verstärken nephrotoxische und ototoxische Wirkung,

- eine Kombination mit anderen Aminoglykosiden ist aufgrund ihrer ototoxischen Wirkung kontraindiziert.

Muskelrelaxantien (z.B. Tubocurarin, Succinylcholinsalze, Pancuroniumsalze) oder Inhalationsnarkotika (z.B. Halothan, Methoxifluran) verstärken die neuromuskulär-blockierenden Eigenschaften von STREPTO-Fatol.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Antihypertonika kann es zu Parästhesien, Unruhe und hypotonen Krisen kommen.

Forcierte Diurese senkt den Blutspiegel von STREPTO-Fatol durch eine verstärkte Ausscheidung.

Das im Wirkstoff enthaltene Natriummetabisulfit ist eine sehr reaktionsfähige Verbindung. Es muss deshalb damit gerechnet werden, dass mit STREPTO-Fatol zusammen verabreichtes Thiamin (Vitamin B 1) abgebaut wird.

STREPTO-Fatol kann bei labordiagnostischen Untersuchungen führen zu

- erhöhten Werten bei Bestimmung von Aminosäuren im Harn mittels der Ninhydrin-Reaktion,

- gelegentlichen falsch-positiven Ergebnissen bei nicht-enzymatischen Harnzucker-Bestimmungen,

- erniedrigten Werten bei Bestimmung von Harnstoff im Serum mittels der

Berthelot-Reaktion.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

STREPTO-Fatol darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da es zu pränatalen Gehörschäden führen kann.

STREPTO-Fatol geht in die Muttermilch über. STREPTO-Fatol darf in der Stillzeit nicht angewendet werden, weil es beim gestillten Säugling Durchfälle und eine Sproßpilzbesiedlung der Schleimhäute hervorrufen kann. Zudem besteht bei Schädigung der Darmschleimhaut die Gefahr der Resorption toxisch wirkender Mengen.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum bedienen von Maschinen

Kurz nach der Injektion von STREPTO-Fatol können periorale Parästhesien, Schwindel, Schleiersehen und Benommenheit auftreten. STREPTO-Fatol kann deshalb auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktions-vermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird.

4.8. Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (>1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis <1/100)

Selten (> 1/10.000 bis 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Als Vorzeichen einer Innenohrschwerhörigkeit treten häufig Kopf- und Augenschmerzen, Übelkeit, Ohrensausen, Beschwerden beim Lesen, Schwindelgefühl und Nystagmus auf. Sehr selten kann Taubheit auftreten.

Häufig werden die Nierentubuli geschädigt mit einer mehr oder weniger reversiblen Einschränkung der Nierenfunktion. Durch den nachfolgenden Kumulationsprozess können die möglichen ototoxischen Wirkungen von STREPTO-Fatol verstärkt werden.

Häufig treten allergischen Reaktionen wie Exanthem, Pruritus, Urtikaria und Arzneimittelfieber auf.

Gelegentliche Nebenwirkungen sind

- lokale Reizerscheinungen nach intramuskulärer Gabe wie Schmerzen, Brennen, Rötung und Überwärmung,

- Sofortreaktionen in Form von perioralen Parästhesien, Schleiersehen, Schwindelgefühl und Benommenheit, die jedoch harmlos sind und rasch abklingen,

- reversible Blutbildveränderungen toxischer und allergischer Art in Form von Granulozytopenie, Thrombopenie, Anämie, Leukopenie und Eosinophilie,

- eine leichte, vorübergehende Erhöhung von SGOT, SGPT und AP.

Gelegentlich kommt es zu Atemdepression, sehr selten zu Atemstillstand; begünstigende Faktoren sind zu schnelle intravenöse Infusion, intrapleurale oder intraperitoneale Applikation hoher Dosen, Gabe von Anästhetika oder Muskelrelaxantien sowie Myasthenia gravis.

Selten sind Augenmuskelschädigungen und Skotome.

Sehr selten wurden Dermatitis exfoliativa und anaphylaktischer Schock beobachtet.

Es wurde ein Fall mit toxischer epidermal Nekrolyse (TEN) sowie ein Fall eines arzneimittelinduzierten Hypersensitivitätssyndroms (drug rash eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)) beobachtet.

Langfristige oder wiederholte Anwendung von STREPTO-Fatol kann zu Superinfektion oder Kolonisation mit resistenten Keimen oder Sproßpilzen führen.

Besonderer Hinweis:

Aufgrund des Gehaltes an Natriummetabisulfit im Wirkstoff kann es, insbesondere bei Bronchialasthmatikern, sehr selten zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die sich als Erbrechen, Durchfall, keuchende Atmung, akuter Asthmaanfall, Bewusstseinsstörungen oder Schock äußern können.

4.9. Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung
Hörschädigung und Niereninsuffizienz (s. Ziffer 4.8. "Nebenwirkungen").

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

STREPTO-Fatol kann durch Hämodialyse entfernt werden. Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

Bei neuromuskulärer Blockade ist die Gabe von Calcium (z.B. als Gluconat oder Lactobionat in 10 - bis 20%iger Lösung) oder Neostigmin (alle 2 Minuten 0,1 mg bis zu einer Gesamtdosis von 1 mg) sowie künstliche Beatmung erforderlich.

c) Notfallmaßnahmen bei akuten allergischen Reaktionen wie z.B. anaphylaktischem Schock

Hier muss die Behandlung mit STREPTO-Fatol sofort abgebrochen werden und die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen (z.B. Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroiden, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

STREPTOmycin ist ein parenterales Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside.

ATC-Code

J01GA01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Streptomycin beruht auf einer Störung der Proteinbiosynthese am bakteriellen Ribosom durch Interaktion mit der rRNS und nachfolgender Hemmung der Translation. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus maximaler Serumkonzentration (C_max) und minimaler Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Streptomycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Enzymatische Inaktivierung: Die enzymatische Modifikation der Amino- glykosidmoleküle ist der häufigste Resistenzmechanismus. Hierfür sind Acetyltransferasen, Phosphotransferasen oder Nukleotidyl-transferasen verantwortlich, die zumeist plasmidkodiert sind.

• Weitere Ursache einer Resistenz sind die verminderte Penetration in die Zelle, aktiver Efflux sowie Modifikationen innerhalb der Ribosomen.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Streptomycin mit anderen Aminoglykosidantibiotika.

Grenzwerte

Derzeit gibt es keine allgemein gültigen Grenzwerte für Streptomycin. Eine hochgradige Resistenz bei Enterokokken liegt vor, wenn unter Verwendung der Bouillondilutionsmethode die MHK > 1.000 mg/l beträgt.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenz-situation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Streptomycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapie-beratung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwer-wiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Streptomycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und – studien (Stand: 11.12.2007):

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^§ Klinische Wirksamkeit für die Therapie der Enterokokken- und Streptokokken-Endokarditis in Kombination mit Penicillin belegt, wenn keine hochgradige Resistenz (Enterokokken) vorliegt.

5.2. Pharmakologische Eigenschaften

Streptomycin wird nach oraler Gabe praktisch nicht resorbiert und ist daher nur parenteral anwendbar. Maximale Serumspiegel werden bei intramuskulärer Applikation nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Sie liegen nach einer einmaligen Gabe von 0,5 g Streptomycin bei 14 bis 30 µg/ml. Die Plasma-proteinbindung beträgt 32 bis 35 %.

Streptomycin ist mäßig gewebegängig. Therapeutisch wirksame Konzen-trationen werden in Lungengewebe und Bronchialsekret, in Pleura-, Peritoneal-, Perikard- und Synovialflüssigkeit sowie in Muskulatur, Uterus, Darmschleimhaut, Nebennieren und Lymphknoten erreicht. In diesen Geweben liegen ca. 25 bis 50 % der Serumkonzentration vor. Die Penetration in Knochenkompakta, Gehirn und Augen-Kammerwasser ist schlecht. Strepto­mycin penetriert praktisch nicht in den Liquorraum. In Innenohr und Nierenrinde reichert es sich an, eine Elimination aus diesen Strukturen erfolgt nur langsam.

Streptomycin passiert die Plazentaschranke. In Nabelschnurblut und Amnionflüssigkeit lassen sich bis zu 50 % der mütterlichen Serumwerte nachweisen; in der Muttermilch sind es bis zu 100 %.

Streptomycin wird im Organismus nicht metabolisiert. Es wird überwiegend renal durch glomeruläre Filtration eliminiert, die Ausscheidung über die Galle ist gering. Es werden 50 bis 60 % einer Dosis in den ersten 8 Stunden mit dem Harn ausgeschieden. Die Serumhalbwertszeit beträgt etwa 150 Minuten. Sie ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz sowie bei Früh- und Neugeborenen verlängert. Streptomycin ist hämodialysierbar, jedoch praktisch nicht peritoneal dialysierbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Gelegentlich können lokale Reizerscheinungen nach intramuskulärer Gabe, wie Schmerzen, Brennen, Rötung und Überwärmung auftreten (siehe Angaben unter Ziffer 4.8 „Nebenwirkungen“).

b) Akute Toxizität

Die Toxizität von Streptomycin ist mäßig. Die LD₅₀-Werte (Katze) bei intramuskulärer Gabe liegen bei 850 bis 1.000 mg/kg KG.

Siehe auch Ziffer 12 "Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel".

c) Chronische Toxizität

In Langzeituntersuchungen am Tier waren Blutchemie und Organhistopathologie toxisch verändert. Die Organtoxizität betrifft aufgrund lokaler Anreicherung die Niere und das Innenohr. Siehe auch Ziffer 4.8 "Nebenwirkungen.

d) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Streptomycin wurde unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Neben negativen Befunden liegen aus in-vitro-Unter-suchungen auch Hinweise auf mutagene Effekte in hohen (zytooxisch-

en) Konzentrationen vor.

Langzeituntersuchungen am Tier zum tumorerzeugenden Potential von Streptomycin liegen nicht vor.

e) Reproduktionstoxizität

Bisherige Erfahrungen beim Menschen haben ebenso wenig wie Tierversuche Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Bei einem Teil der pränatal exponierten Kinder wurden Schädigungen des Hörnervs mit unterschiedlichem Schweregrad festgestellt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2. Inkompatibilitäten

Streptomycin-Lösungen sind nur für kurze Zeit (24 Stunden) haltbar und vor Licht und Wärme zu schützen (s. auch 6.3 „Dauer der Haltbarkeit“).

Die Kombination mit Rifampicin intravenös in 500 ml 5%iger Glukose- bzw. Levuloselösung ist bei Raumtemperatur bis zu 6 Stunden haltbar. Hierbei ist zu beachten, dass die Lösungen von Streptomycin und von Rifampicin getrennt aufgezogen und getrennt der Infusionslösung zugespritzt werden

müssen. Mischinfusionen von Streptomycin, Rifampicin und Isoniazid intravenös sind nicht kompatibel. Allgemein kann es bei Infusionen durch alkalisch bzw. stark sauer reagierende Medikamente im Mischungsansatz zu Zersetzung und Ausfällung kommen, z.B. mit Calciumgluconat, Natriumhydrogencarbonat, Barbituraten, Nitrofurantoin, Heparin-Natrium, Procainhydrochlorid und Riboflavin. In Mischungen mit Penicillinen sind hochgradige Inaktivierungsraten beschrieben worden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Im unversehrtem Behältnis:

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Nach Anbruch:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 20 °C (unter Lichtschutz) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Nach Anbruch ist der Rest zu verwerfen (Einmalentnahme). Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

OP mit 1 Injektionsflasche (15 ml) mit Pulver zur Herstellung einer Infusions- bzw. Injektionslösung à 1,253 g Streptomycinsulfat (N1)

OP mit 10 x (1 Injektionsflasche (15 ml) mit Pulver zur Herstellung einer Infusions- bzw. Injektionslösung á 1,253 g Streptomycinsulfat) (N2)

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

RIEMSER Arzneimittel AG

An der Wiek 7

17493 Greifswald - Insel Riems

Telefon: 06821/96 05 0

Telefax: 06821/96 05 30

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