Sufentanil Hexal 0,005 Mg/Ml
Fachinformation (Zusamenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC)
1. Bezeichnung der Arzneimittel
Sufentanil HEXAL® 0,005 mg/ml
Sufentanil HEXAL® 0,05 mg/ml
Wirkstoff: Sufentanilcitrat
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Sufentanil HEXAL®0,005 mg/ml
1 ml Injektionslösung enthält 5 Mikrogramm Sufentanil, entsprechend 7,5 Mikrogramm Sufentanilcitrat.
Sufentanil HEXAL®0,05 mg/ml
1 ml Injektionslösung enthält 50 Mikrogramm Sufentanil, entsprechend 75 Mikrogramm Sufentanilcitrat.
Hilfsstoffe: siehe 6.1
3. Darreichungsform
Injektionslösung (pH: 3,5-5,0)
Die Lösung ist klar und farblos.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Die intravenöse Anwendung von Sufentanil ist indiziert zur Anästhesie bei allen chirurgischen Maßnahmen, bei denen endotracheale Intubation und Beatmung durchgeführt werden:
- als analgetische Komponente während der Einleitung und Aufrechterhaltung bei Kombinationsnarkosen
- als Anästhetikum zur Einleitung und Aufrechterhaltung von Narkosen.
Die epidurale Anwendung von Sufentanil ist indiziert als ergänzendes analgetisches Mittel zu epidural verabreichtem Bupivacain:
- für die postoperative Behandlung von Schmerzen aufgrund allgemeiner, Thorax- und orthopädischer Chirurgie und nach einem Kaiserschnitt
- für die Behandlung von Schmerzen während der Wehen und vaginaler Entbindung.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Sufentanil sollte nur von Anästhesisten oder Ärzten verabreicht werden, die Erfahrung mit dessen Gebrauch und Auswirkungen haben, oder unter ihrer Aufsicht. Die epidurale Verabreichung darf nur durch einen Arzt erfolgen, der hinreichend erfahren in der Technik der epiduralen Applikation ist. Die korrekte Position der Nadel oder des Katheters muss vor der Verabreichung überprüft werden.
Die Dosierung richtet sich nach dem Alter und Körpergewicht (KG) sowie individuell nach der klinischen Situation (klinischer Befund, Begleitmedikation, Narkoseverfahren, Dauer und Schwere des operativen Eingriffs). Die Wirkung der Initialdosis sollte bei Verabreichung weiterer Dosen berücksichtigt werden.
Zur Vermeidung von Bradykardien wird die Injektion einer kleinen Dosis eines Anticholinergikums unmittelbar vor Narkoseeinleitung empfohlen. Übelkeit und Erbrechen können durch die Gabe eines Antiemetikums verhindert werden. Abhängig von den verschiedenen Indikationen sollten Verabreichung und Dosierung folgendermaßen erfolgen:
Intravenöse Verabreichung
Dosierung bei Erwachsenen und Jugendlichen
Als analgetische Komponente bei balancierter Anästhesie unter Verwendung verschiedener Anästhetika für Einleitung und Aufrechterhaltung:
Einleitungsdosis - als langsame i.v.-Bolusgabe oder als Infusion über 2-10 Minuten: 0,5-2 Mikrogramm Sufentanil/kg KG
Die Wirkungsdauer ist von der Dosis abhängig. 0,5 Mikrogramm Sufentanil/kg KG wirken ungefähr 50 Minuten.
Erhaltungsdosis - i.v. bei klinischen Zeichen nachlassender Anästhesie: 10-50 Mikrogramm Sufentanil (ca. 0,15-0,7 Mikrogramm /kg KG)
Entwöhnung vom Respirator (Weaning): In dieser Phase muss die Dosierung sehr langsam reduziert werden.
Als Anästhetikum für Einleitung und Aufrechterhaltung einer Narkose:
Einleitungsdosis - als langsame i.v.-Injektion oder als Kurzinfusion über 2-10 Minuten: 7-20 Mikrogramm Sufentanil/kg KG
Erhaltungsdosis - i.v. bei klinischen Zeichen nachlassender Anästhesie: 25-50 Mikrogramm Sufentanil (ca. 0,36-0,7 Mikrogramm/kg KG)
Erhaltungsdosen von 25-50 Mikrogramm Sufentanil sind normalerweise ausreichend zur Erhaltung der kardiovaskulären Stabilität während der Anästhesie.
Hinweis:Die Erhaltungsdosen sollten individuell auf die Bedürfnisse des einzelnen Patienten und auf die vermutliche Restdauer der Operation abgestimmt werden.
Dosierung bei Kindern
Wirksamkeit und Sicherheit von Sufentanil intravenös bei Kindern unter 2 Jahren wurden nur in einer begrenzten Anzahl von Fällen dokumentiert.
Für die Einleitung und Aufrechterhaltung einer Narkose bei kardiovaskulären oder allgemeinchirurgischen Eingriffen unter 100 % Sauerstoff werden die folgenden Dosierungen empfohlen:
Für Neugeborene, Kleinkinder und Kinder bis 3 Jahre:
5-15 Mikrogramm/kg KG
Für Kinder bis 12 Jahre:
5-20 Mikrogramm/kg KG
Hinweis:Die Erhaltungsdosen sollten individuell auf die Bedürfnisse des einzelnen Patienten und auf die vermutliche Restdauer der Operation abgestimmt werden. Aufgrund einer stärkeren Clearance können Kinder höhere Dosen oder eine häufigere Verabreichung benötigen.
Bolusgaben von Sufentanil als Monoanästhetikum führen nicht zu einer ausreichenden Narkosetiefe und machen die Gabe zusätzlicher Anästhetika erforderlich.
Epidurale Verabreichung als ergänzendes analgetisches Mittel zu epidural verabreichtem Bupivacain
Für die postoperative Behandlung von Schmerzen aufgrund allgemeiner, Thorax- und orthopädischer Chirurgie und nach einem Kaiserschnitt
Intraoperativ kann eine epidurale Aufsättigungsdosis gegeben werden: 10-15 ml Bupivacain 0,25 % plus 1 Mikrogramm Sufentanil/ml.
In der postoperativen Phase sollte eine kontinuierliche epidurale Applikation von Bupivacain 0,175 % plus 1 Mikrogramm Sufentanil/ml als Basisinfusion zur Analgesie mit einer Infusionsrate von anfänglich 5 ml/Stunde und zur Aufrechterhaltung mit einer individuell patientenadaptierten Infusionsrate von 4-14 ml/Stunde erfolgen.
Bei Bedarf des Patienten sollten zusätzliche Bolusinjektionen von 2 ml verabreicht werden. Eine Sperrzeit von 20 Minuten wird empfohlen.
Zur Behandlung von Schmerzen während der Wehen und vaginaler Entbindung
Ein Zusatz von 10 Mikrogramm Sufentanil in Verbindung mit epidural verabreichtem Bupivacain (0,125 %-0,25 %) gewährleistet eine länger andauernde und bessere Analgesie. Ein Injektionsvolumen von 10 ml hat sich optimal bewährt. Um eine bessere Durchmischung zu erreichen, sollte zuerst Sufentanil und dann Bupivacain im gewünschten Verhältnis aufgezogen werden.
Falls notwendig, kann das optimale Gesamtvolumen von 10 ml durch Verdünnung mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung erreicht werden. Zwei weitere Injektionen dieser Kombination können nötigenfalls verabreicht werden. Eine Gesamtdosis von 30 Mikrogramm Sufentanil sollte nicht überschritten werden.
Hinweis: Wirksamkeit und Sicherheit von epidural verabreichtem Sufentanil sind für Kinder lediglich in einer begrenzten Zahl von Fällen dokumentiert worden.
Besondere Dosierungshinweise
Ältere und geschwächte Patienten benötigen in der Regel geringere Dosismengen. Bei älteren Patienten ist die Eliminationshalbwertszeit von Sufentanil nicht verlängert, aber es treten häufiger kardiovaskuläre Unregelmäßigkeiten auf.
Die beabsichtigte Gesamtdosis sollte vorsichtig titriert werden, wenn bei dem Patien-ten eine der folgenden Erkrankungen vorliegt: nicht kompensierte Hypothyreose; pulmonale Erkrankungen, vor allem solche mit verminderter Vitalkapazität; Übergewicht; Alkoholkrankheit. Bei diesen Patienten ist auch eine längerdauernde postoperative Überwachung angezeigt.
Bei Leber- und Niereninsuffizienz ist eine mögliche verminderte Ausscheidung zu berücksichtigen und gegebenenfalls die Dosis zu reduzieren.
Bei Patienten unter chronischer Medikation mit Opioiden oder mit anamnestisch bekanntem Opiatabusus muss von einem erhöhten Dosisbedarf ausgegangen werden.
Die Dauer der Anwendung richtet sich nach der Dauer des Eingriffes.
Sufentanil kann einmalig oder wiederholt angewendet werden.
Schnelle Bolusinjektionen sind zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung eines Sedativums sollten die beiden Substanzen in getrennten Spritzen verabreicht werden.
Die Anwendungsdauer bei epiduraler Verabreichung hängt von der klinischen Entwicklung ab. Hinsichtlich einer postoperativen Anwendung von mehr als 5 Tagen sind keine ausreichenden klinischen Daten verfügbar.
4.3 Gegenanzeigen
Sufentanil darf nicht angewendet werden bei Patienten
- bei denen eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Sufentanil oder ein anderes Opioid besteht
- mit Krankheitszuständen, bei denen eine Dämpfung des Atemzentrums vermieden werden muss
- mit akuten hepatischen Porphyrien
- mit gleichzeitiger Therapie mit MAO-Hemmern oder die MAO-Hemmer innerhalb der letzten 14 Tage erhalten haben (siehe 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen”)
- bei gleichzeitiger Behandlung mit kombinierten Morphinagonist-Antagonisten (z. B. Nalbuphin, Buprenorphin, Pentazocin).
Außerdem ist die epidurale Verabreichung von Sufentanil kontraindiziert bei Patienten mit begleitender Behandlung oder Krankheit, die einer epiduralen Anwendung entgegensteht (z. B. schwere Blutungen oder Schock, Sepsis, Infektionen der Injektionsstelle, Veränderungen im Blutbild und/oder Behandlung mit Antikoagulanzien).
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
für die Anwendung
Voraussetzungen für die intravenöse Anwendung von Sufentanil sind Intubation und Beatmung.
Sufentanil kann eine dosisabhängige Atemdepression hervorrufen. Diese und andere pharmakologische Effekte können durch spezifische Antagonisten umgekehrt werden (z. B. Naloxon). Da die Atemdepression länger anhalten kann als die Wirkung der Antagonisten, kann deren wiederholte Gabe erforderlich werden. Die erforderliche Dosis und das Dosierungsintervall sind von der verabreichten Sufentanildosis und dem Zeitpunkt der letzten Gabe abhängig. Tiefe Anästhesie geht mit einer ausgeprägten Atemdepression einher, die auch noch bis in die postoperative Phase anhalten bzw. in dieser Phase erneut auftreten kann, wenn Sufentanil intravenös verabreicht wurde. Daher ist es unabdingbar, die Patienten in der postoperativen Phase adäquat zu überwachen. Es ist sicherzustellen, dass die apparative und medikamentöse Standardausrüstung zur Wiederbelebung (inkl. Antagonisten) sofort verfügbar ist. Hyperventilation des Patienten während der Anästhesie kann die Ansprechbarkeit seines Atemzentrums auf CO2 vermindern und auf diese Weise die postoperative Atmung beeinträchtigen.
Nach epiduraler Verabreichung von Sufentanil müssen die Vitalfunktionen beobachtet werden. Epidural verabreichtes Sufentanil kann sowohl frühe als auch verzögerte Atemdepression hervorrufen, so dass Patienten für mindestens 2 Stunden nach jeder Verabreichung des Arzneimittels beobachtet werden müssen.
Da die fetale Herzfrequenz sich während epiduraler Applikation möglicherweise verändert, ist eine Beobachtung der Herzfrequenz und, falls notwendig, eine entsprechende Behandlung angezeigt.
Bei Schädel-Hirn-Traumen und erhöhtem Hirndruck sollte Sufentanil nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Die Gabe von schnellen Bolusinjektionen sollte vermieden werden. Bei diesen Patienten geht der vorübergehende Abfall des mittleren arteriellen Drucks mit einer kurzdauernden Verminderung des zerebralen Perfusionsdrucks einher. Weiterhin sollte Sufentanil nur mit extremer Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die an einer Leber- oder Nierenfunktionsstörung, einer Lungenkrankheit, Atemdepression, verminderter Atemfunktion oder -reserve, möglicher Atmungsbeeinträchtigung oder fetalem Distress leiden.
Die intravenöse Anwendung von Sufentanil unter der Geburt oder während des Kaiserschnittes vor Abnabelung des Kindes wird nicht empfohlen, da die Möglichkeit einer Atemdepression beim Neugeborenen besteht. Kontrollierte Studien haben jedoch gezeigt, dass die epidurale Verabreichung von Sufentanil zusätzlich zu Bupivacain bis zu einer Dosis von 30 Mikrogrammm während der Wehen die Verfassung von Mutter und Neugeborenem nicht beeinträchtigt.
Wie schon von anderen Opioiden bekannt, wird auch bei Sufentanil erwartet, dass Neugeborene besonders empfindlich auf eine Atemdepression reagieren. Bezüglich der intravenösen Anwendung bei Kleinkindern liegen nur begrenzte Daten vor. Daher sollte vor der Anwendung von Sufentanil bei Neugeborenen und Kleinkindern sorgfältig das Nutzen/Risiko-Verhältnis abgewogen werden.
Rigor der Muskulatur einschließlich der Muskulatur des Körperstammes kann ausgelöst werden, doch kann dies durch die folgenden Maßnahmen verhindert werden: langsame i.v.-Injektion (für niedrige Dosen ist dies eine normalerweise ausreichende Prophylaxe), die Prämedikation mit einem Benzodiazepin oder anderen zentraldämpfenden Medikamenten sowie der Einsatz von Muskelrelaxanzien.
Es kann zu Bradykardie bis hin zur Asystolie kommen, wenn das vorher verabreichte Anticholinergikum unterdosiert oder Sufentanil mit einem nicht-vagolytischen Relaxans kombiniert wurde. Die Bradykardie spricht auf Atropin an. Diese Bradykardie ist nicht immer stark genug, um eine mit Pancuronium verbundene Tachykardie aufzuheben.
Sufentanil kann, insbesondere bei hypovolämischen Patienten, eine Hypotension und Bradykardie auslösen. Es sollten daher die jeweils angemessenen Maßnahmen zur Aufrechterhaltung eines stabilen Blutdrucks zur Anwendung kommen.
Physische Abhängigkeit und Toleranz:
Sufentanil kann aufgrund seiner morphinartigen Eigenschaften zu physischer Abhängigkeit führen. Wird Sufentanil ausschließlich zur intraoperativen Anästhesie verwendet, ist das Auftreten einer solchen Abhängigkeit nicht zu erwarten. Nach längerer kontinuierlicher Anwendung in der Intensivtherapie kann sich dagegen eine physische Abhängigkeit entwickeln. Entzugserscheinungen sind möglich nach einer Behandlungsdauer von mehr als einer Woche und wahrscheinlich nach mehr als 2 Wochen. Die folgenden Empfehlungen sind zu beachten:
1. Die Sufentanil-Dosis sollte das erforderliche Maß nicht überschreiten.
2. Die Dosierung ist langsam über mehrere Tage zu reduzieren.
3. Zur Unterdrückung von Entzugserscheinungen kann bei Bedarf Clonidin eingesetzt werden.
Dosissteigerungen können zum Erreichen einer ausreichenden Analgesie erforderlich werden (Toleranz).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit-
teln und sonstige Wechselwirkungen
Bei Barbituraten, Etomidat, Tranquilizern, Neuroleptika, Opiaten, Allgemeinanästhe-tika, anderen zentraldämpfenden Substanzen und Alkohol ist mit einer wechselseiti-gen Verstärkung der zentralen Dämpfung und Atemdepression zu rechnen. In diesen Fällen von Kombinationsbehandlungen muss die Dosis einer oder beider Komponenten vermindert werden.
Die gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen kann zu einem Blutdruckabfall führen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sufentanil in hoher Dosierung und Lachgas kann es zu einem Abfall von Blutdruck, Herzfrequenz und Herzzeitvolumen kommen.
Es wird in der Regel empfohlen, MAO-Hemmer 2 Wochen vor chirurgischen oder anästhesiologischen Maßnahmen abzusetzen. Es liegen jedoch mehrere Berichte über einen unauffälligen Verlauf bei Anwendung von Fentanyl, einem verwandten Opioid, bei Patienten mit MAO-Hemmern vor.
Die gleichzeitige Verabreichung von Sufentanil und Vecuronium oder Suxametho-nium kann zu einer Bradykardie führen, insbesondere falls der Puls schon von vorn-herein langsamer ist (z. B. unter einer Therapie mit Calcium-Kanalblockern oder Beta-Blockern). In diesen Fällen muss die Dosierung von einem oder von beiden Arzneistoffen reduziert werden.
Sufentanil wird wesentlich durch Cytochrom P 3A4 metabolisiert. Wenngleich bisher keine klinischen Beobachtungen über Wechselwirkungen vorliegen, zeigen experimentelle Daten jedoch, dass Cytochrom P 3A4-Hemmstoffe, wie z. B. Erythromycin, Ketoconazol, Itraconazol und Ritonavir, den Abbau von Sufentanil so hemmen können, dass eine verlängerte atemdepressive Wirkung möglich ist. Bei gleichzeitig notwendiger Anwendung sollten die Patienten daher besonders sorgfältig beobachtet werden. Eventuell kann eine Dosisreduktion notwendig sein.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Sufentanil darf während der Schwangerschaft nicht intravenös angewendet werden. Sufentanil passiert die menschliche Plazenta schnell mit einem linearen Anstieg bei steigender mütterlicher Konzentration. Ein Verhältnis von 0,81 wurde für das Verhältnis umbilikalvenöse:maternal venöse Konzentration bestimmt.
Die intravenöse Verabreichung bei der Geburtshilfe (einschließlich Kaiserschnitt) wird nicht empfohlen, da Sufentanil, gleich anderen Opioiden, die Plazenta passieren und zu Atemschwäche führen kann.
Kontrollierte klinische Studien während Entbindungen haben gezeigt, dass epidural verabreichtes Sufentanil als Zusatz zu epiduralem Bupivacain bis zu einer Dosis von 30 Mikrogramm keine schädlichen Auswirkungen auf die Verfassung der Mutter während der Geburt oder auf den APGAR-Index des Kindes hat.
Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung während der Stillzeit vor. Daher ist Sufentanil kontraindiziert bei stillenden Müttern.
Unter Berücksichtigung pharmakokinetischer Daten kann 24 Stunden nach dem Ende einer Narkose wieder mit dem Stillen begonnen werden.
Zu entsprechenden Erfahrungen am Tier siehe 5.3 “Präklinische Daten zur Sicherheit”.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Nach Gabe von Sufentanil darf der Patient nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder eine Maschine bedienen. Über den Zeitfaktor hat der Arzt individuell zu entscheiden. Der Patient sollte sich nur in Begleitung nach Hause begeben und sollte angewiesen werden, keinen Alkohol zu sich zu nehmen.
4.8 Nebenwirkungen
Zur Bewertung des Auftretens von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben verwendet:
Sehr häufig: ³ 10 %
Häufig: ³ 1 % - < 10 %
Gelegentlich: ³ 0,1 % - < 1 %
Selten: ³ 0,01 % - < 0,1 %
Sehr selten: < 0,01 %, einschließlich Einzelfälle
Im Allgemeinen sind die beschriebenen Nebenwirkungen dosisabhängig.
Wichtige und häufig auftretende Nebenwirkungen sind Atemdepression und Rigidität der Skelettmuskulatur (Thoraxrigidität).
Weitere häufig auftretende Nebenwirkungen sind Hypotension, Hypertension und Bradykardie.
Andere Nebeneffekte wie Tachykardie, Arrhythmie, Apnoe, postoperative Atemdepression, Bronchospasmus, Juckreiz, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen und intraoperative Muskelbewegungen wurden gelegentlich beobachtet.
Weiterhin können allergische Reaktionen, Asystolie, Laryngospasmus, tonisch-klonische Bewegungen (myoklonischer Spasmus), Schwindel, Euphorie, Miosis, Harnverhaltung und Schmerzen an der Injektionsstelle auftreten (siehe 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).
Zusätzliche bzw. im Vergleich zu intravenöser Verabreichung häufiger auftretende Nebenwirkungen bei epiduraler Gabe sind Juckreiz, Sedierung und Übelkeit, die sehr häufig beobachtet wurden. Weiterhin kann frühe und, in sehr seltenen Fällen, verzögerte Atemdepression auftreten.
4.9 Überdosierung
Effekte
Bei Überdosierung kann es zu einer Verstärkung der pharmakologischen Wirkung und der Nebenwirkungen kommen. In Abhängigkeit von der individuellen Empfind-lichkeit wird das klinische Bild vor allem bestimmt von der Atemdepression, die alle Grade von Bradypnoe bis Apnoe annehmen kann. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Sufentanil kann eine Atemdepression bereits im therapeutischen Dosisbereich (i.v.: > 0,3 Mikrogramm/kg KG) auftreten.
Bei der Anwendung von Sufentanil unter kontrollierten Bedingungen sind entsprechende Sicherheitsvorkehrungen für die Beherrschung solcher Symptome zu gewährleisten.
Behandlung
Bei Hypoventilation bzw. Apnoe ist Sauerstoffgabe unter assistierter oder kontrollierter Beatmung angezeigt. Ein spezifischer Antagonist wie Naloxon kann zur Anwendung kommen, um die Atemdepression zu steuern. Gleichzeitig besteht die Notwendigkeit zu sofortigen symptomatischen Gegenmaßnahmen. Da die Atemdepression länger anhalten kann als die Wirkung des Antagonisten, können dessen wiederholte Gaben erforderlich werden. Im Falle einer Kombination der Atemdepression mit muskulärem Rigor erleichtert die Gabe eines Muskelrelaxans die assistierte oder kontrollierte Beatmung.
Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden. Auf die Aufrechterhaltung von Körpertemperatur und ausgewogener Flüssigkeitsbilanz ist zu achten. Als Ursache einer schweren oder anhaltenden Hypotension kommt eine Hypovolämie in Frage. Sie kann mit adäquater Volumensubstitution therapiert werden.
Die Standardausrüstung zur Wiederbelebung muss sofort verfügbar sein, da die Aufrechterhaltung der Atmung und adäquate Sauerstoffversorgung gewährleistet sein muss.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmazeutisch-therapeutische Gruppe: Anästhetika/Opioidanalgetika
ATC-Code: N01AH03
Sufentanil, ein hochpotentes Opiatanalgetikum, ist ein spezifischer µ-Agonist mit einer im Vergleich zu Fentanyl 7- bis 10-mal höheren Affinität zu den µ-Rezeptoren. Sufentanil zeichnet sich durch mehrfach stärkere analgetische Wirkung als Fentanyl bei hämodynamischer Stabilität unter gleichzeitig guter Sauerstoffversorgung des Myokards aus. Nach i.v.-Gabe wird das Wirkmaximum innerhalb weniger Minuten erreicht.
Wesentliche Resultate der pharmakologischen Studien waren kardiovaskuläre Stabilität, Fentanyl-analoge EEG-Reizantworten und fehlende Immunsuppression, Hämolyse oder Histaminfreisetzung. Eine mögliche Bradykardie wird wie bei anderen Opiaten durch einen Angriff am zentralen Vaguskern erklärt. Herzfrequenzsteigerungen durch Pancuronium werden durch Sufentanil nicht oder nur geringfügig unterdrückt.
Sufentanil besitzt eine hohe Sicherheitsbreite (LD50/ED50für den niedrigsten Analgesiegrad) bei Ratten: Mit 25211 ist dieser Quotient höher als der von Fentanyl (277) oder Morphin (69,5).
Aufgrund einer begrenzten Akkumulation und schnellen Elimination aus den Spei-cherkompartimenten kommt es zu einer schnellen Erholung. Die Analgesietiefe ist dosisabhängig und kann dem operationsbedingten Schmerzniveau angepasst werden.
Viele durch Sufentanil ausgelöste Wirkungen (speziell Atemdepression) können durch Gabe eines Antagonisten wie Naloxon aufgehoben werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Studien mit intravenösen Dosen von 250- 1500 Mikrogramm Sufentanil, in denen über einen längeren Zeitraum Blutproben und Messungen der Serumkonzentrationen durchgeführt werden konnten, zeigten folgende Ergebnisse:
Die Halbwertszeiten der Verteilungsphase betrugen 2,3-4,5 Minuten und 35-73 Minuten, die mittlere (Bereich) terminale Eliminationshalbwertszeit 784 (656-938) Minuten, das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment 14,2 l, das Verteilungsvolumen im Steady-state 344 l und die Clearance 917 ml/min. Aufgrund der methodisch bedingten Nachweisgrenze ergab sich nach der 250 Mikrogramm-Dosis eine signifikant kürzere Eliminationshalbwertszeit (240 Minuten) als nach Dosen von 500-1500 Mikrogramm (10-16 Stunden).
Für den Abfall der Plasmakonzentrationen vom therapeutischen in den subtherapeutischen Bereich sind die Halbwertszeiten der Verteilungsphase eher bestimmend als die Eliminationshalbwertszeit. Im untersuchten Dosisbereich zeigt die Pharmakokinetik von Sufentanil einen linearen Verlauf.
Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich in Leber und Dünndarm. Annähernd 80 % der zugeführten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden, nur 2 % der Dosis als unveränderte Substanz. Sufentanil wird zu 92,5 % an Plasmaproteine gebunden.
Sehr geringe Konzentrationen an Sufentanil wurden im Plasma nach Verabreichung von 3-30 Mikrogramm Sufentanil auf epiduralem Weg in gesunden Freiwilligen oder Gebärenden festgestellt. Sufentanil wurde auch in Nabelschnurblut nachgewiesen.
Maximale Plasmakonzentrationen von Sufentanil werden innerhalb von 10 Minuten nach epiduraler Verabreichung erreicht und liegen 4-6-mal niedriger als jene nach intravenöser Verabreichung. Der Zusatz von Epinephrin (50-75 Mikrogramm) vermindert die anfängliche Absorptionsrate von Sufentanil um 25-50 %.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die mittlere LD50lag bei den untersuchten Spezies Maus, Ratte, Meerschweinchen und Hund oberhalb 10 mg/kg KG.
Wie bei narkotischen Analgetika zu erwarten, starben die Tiere durch Ersticken als Folge der Atemdepression (siehe auch 4.9 “Überdosierung”).
Subakute und chronische Toxizität
Sufentanil zeigte bei täglicher Injektion über einen Monat die für narkotische Analgetika typischen Effekte. Bei Hunden wurden Ataxie, Hypoxie, Mydriasis und Schlaf beobachtet. Ratten zeigten Exophthalmus, Muskelstarre und einen Verlust des Aufrichtreflexes. Bei allen Tieren kam es zu einer verminderten Futteraufnahme und damit zu einer Gewichtsabnahme. Dadurch und durch die täglich wiederholt eintretende Reduktion der physischen Aktivität sind auch die unspezifischen Toxizitätszeichen zu erklären.
Reproduktionstoxizität
Sufentanil passiert die Plazenta und erreicht in Rattenfeten eine Konzentration von 33 % der im mütterlichen Plasma gemessenen Spitzenkonzentration. Auswirkungen auf die Reproduktion (Fertilitätsstörungen, embryotoxische Wirkungen, fetotoxische Wirkungen, Neugeborenensterblichkeit) wurden in Untersuchungen an Ratten und Kaninchen erst im für die Elterntiere toxischen Dosisbereich festgestellt (entsprechend dem 2,5-fachen der Dosis beim Menschen für 10-30 Tage).
Teratogene Effekte wurden nicht beobachtet.
Mutagenität
Aus den vorliegenden Mutagenitätsstudien ergaben sich keinerlei Hinweise auf muta-gene Eigenschaften von Sufentanil.
Tumorerzeugendes Potential
Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Hilfsstoffe
Natriumchlorid
Citronensäure-Monohydrat
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Sufentanilcitrat ist physikalisch inkompatibel mit Diazepam, Lorazepam, Phenobarbital-Natrium, Phenytoin-Natrium und Thiopental-Natrium.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Ampulle (Klarglas)
Sufentanil HEXAL®0,005 mg/ml
Packungen mit 5 Ampullen mit je 2 ml (N1) und 10 ml (N1) Injektionslösung
Sufentanil HEXAL®0,05 mg/ml
Packungen mit 5 Ampullen mit je 1 ml (N1), 5 ml (N1) und 20 ml (N1) Injektionslösung
6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsor- gung
Haltbarkeit nach dem Öffnen des Behältnisses oder Weiterverdünnen der Injektionslösung
Hinsichtlich der Verdünnung mit Ringer-Laktat-Lösung, 0,9 %iger NaCl- oder 5 %iger Glucoselösung wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung bei 25 °C für 72 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, welche normalerweise bei Aufbewahrung zwischen 2 und 8 °C nicht mehr als 24 Stunden betragen dürfen, es sei denn, die Methode des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiologischen Kontamination aus.
Zur epiduralen Verabreichung können die Arzneimittel mit 0,9 %iger NaCl- und/oder mit Bupivacain-Lösung gemischt werden.
7. Pharmazeutischer Unternehmer
HEXAL AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908-0
Telefax: (08024) 908-1290
e-mail: medwiss@hexal.de
8. Zulassungsnummern
Sufentanil HEXAL®0,005 mg/ml
45467.01.00
Sufentanil HEXAL®0,05 mg/ml
45467.00.00
9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
15. Mai 2000
10. Stand der Information
Juni 2005
11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig