Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sulbactam HEXAL^®1000 mg

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Wirkstoff: Sulbactam

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche enthält 1094 mg Sulbactam-Natrium, entsprechend 1000 mg Sulbactam.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Der Natriumgehalt jeder Durchstechflasche beträgt 4,2 mmol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Sulbactam HEXAL ist ein Betalaktamase-Inhibitor und geeignet zur Therapie von mittelschweren bis schweren bakteriellen Infektionen in Kombination mit bestimmten Betalaktam-Antibiotika (siehe Abschnitt 5.1). Die klinische Anwendung derartiger Kombinationen sollte erfolgen, wenn sie eine größerer therapeutische Sicherheit bietet als die Gabe des jeweiligen Betalaktam-Antibiotikums in Monotherapie.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis beträgt 0,5 bis 1,0 g Sulbactam alle 6, 8 oder 12 Stunden. Sie wird mit dem gleichzeitig verabreichten Antibiotikum intravenös oder intramuskulär gegeben. Die Tageshöchstdosis für Sulbactam beträgt 4,0 g, unabhängig von der Dosierung des gleichzeitig verabreichten Antibiotikums. Die Angaben zur empfohlenen Dosierung des gleichzeitig zu verabreichenden Antibiotikums sind den entsprechenden Gebrauchsinformationen bzw. Fachinformationen zu entnehmen.

Kinder, Kleinkinder und Säuglinge(siehe Abschnitt 4.4)

erhalten im Allgemeinen eine Tagesdosis von 50 mg Sulbactam pro kg Körpergewicht, zusammen mit dem entsprechenden Antibiotikum, aufgeteilt in Einzeldosen alle 6, 8 oder 12 Stunden. Für Kinder beträgt die Tageshöchstdosis 80 mg Sulbactam pro kg Körpergewicht pro Tag.

Zur perioperativen Kurzzeitprophylaxebei erhöhter Gefährdung des Patienten durch Infektionen sollte 0,5 bis 1 g Sulbactam mit dem gewählten Betalaktam-Antibiotikum kombiniert bei der Narkoseeinleitung gegeben werden. Die Dosis kann in der für das Betalaktam-Antibiotikum üblichen Weise wiederholt werden. Zu Penicillin G in Kombination mit Sulbactam im Rahmen der perioperativen Prophylaxe liegen keine Erfahrungen vor.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) wird Sulbactam verzögert ausgeschieden. Die Dosierung von Sulbactam muß deshalb bei diesen Patienten angepaßt werden: Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 15 und 30 ml/min beträgt die Tageshöchstdosis 2,0 g Sulbactam; bei einer Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min sollte max. 1,0 g Sulbactam pro Tag gegeben werden. Die Dosis sollte aufgeteilt in Einzeldosen, über den Tag verteilt, zusammen mit dem gewählten Antibiotikum verabreicht werden. Die Angaben zur Anwendung derAntibiotika bei eingeschränkter Nierenfunktion sind den entsprechenden Gebrauchsinformationen bzw. Fachinformationen zu entnehmen.

Sulbactam wird durch Hämodialyseaus dem Blutstrom eliminiert. Die Gabe von Sulbactam sollte deshalb unmittelbar im Anschluß an die Dialyse erfolgen und dann in 48-stündigen Intervallen bis zur folgenden Dialysebehandlung.

Art der Anwendung

Bei Infektionen durch potenziell Betalaktamase-produzierende Erreger sind Monotherapien mit nicht Betalaktamase-stabilen Betalaktam-Antibiotika nur nach vorausgegangener Resistenzprüfung indiziert.

Intramuskuläre Injektion:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Sulbactam 1000 mg wird in 4 ml Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Kochsalzlösung gelöst. Zur Vermeidung von Schmerzen bei der Injektion kann die Lösung mit 0,5 %-iger Lidocainhydrochlorid-Lösung zubereitet werden. Es wird empfohlen, Sulbactam als separate Injektion direkt vor dem Betalaktam-Antibiotkum zu applizieren.

Intravenöse Injektion:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Sulbactam 1000 mg wird mit mindestens 4 ml Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Kochsalzlösung zubereitet und nach vollständiger Auflösung der Substanz direkt vor dem Antibiotikum injiziert. Die entsprechende Dosis wird über 3 bis 5 Minuten verabreicht.

Intravenöse Kurzinfusion:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Sulbactam 1000 mg wird wie zur intravenösen Injektion in Wasser für Injektionszwecke gelöst und anschließend mit 40 bis 100 ml einer der folgenden Infusionslösungen, die eines der genannten Antibiotika enthalten kann, weiterverdünnt:

isotonische Kochsalzlösung

5 %-ige Glucoselösung.

Die fertige Lösung wird während 15 bis 30 Minuten zusammen mit dem Antibiotikum intravenös infundiert.

Intravenöse Infusion von Penicillin G:

Die vorgesehene Einzeldosis von Penicillin G ist zusammen mit Sulbactam 1000 mg in 40 bis 100 ml Wasser für Injektionszwecke oder 5% -iger Glucoselösung aufzulösen and sofort zu verbrauchen.

Die konzentrierte gebrauchsfertige Lösung von Sulbactam für die intramuskuläre oder intravenöse Injektion oder zur weiteren Verdünnung mit der Antibiotikuminfusionslösung muß innerhalb 24 Stunden nach Zubereitung verbraucht worden sein.

In Wasser für Injektionszwecke, isotonischer Kochsalz1ösung und 5% -iger Glucoselösung ist Sulbactam mit dem entsprechenden Antibiotikum über den in Tabelle 1 angegebenen Zeitraum kompatibel bzw. stabil.

Tabelle 1

Antibiotikum	Inhibitor	Lösungsmittel-menge	Mindestdauer der Kompatibilität bei 20-25° C
Ampicillin 0,5 – 8 g	Sulbactam 0,25 – 4 g	in 100 ml	8 h
Mezlocillin 2 g oder 4 g	Sulbactam 1 g	in 100 ml	24 h
Piperacillin 2 g oder 4 g	Sulbactam 1 g	in 100 ml	24 h
Cefotaxim 2 g	Sulbactam 1 g	in 100 ml	24 h

Die Behandlung mit Sulbactam sollte stets so lange fortgesetzt werden, wie das Antibiotikum noch gegeben wird.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Sulbactam oder dem damit kombinierten Betalaktam-Antibiotika.

Die Gegenanzeigen des gleichzeitig verabreichten Antibiotikums sind zu beachten.

Eine mögliche Kreuzallergie zwischen Penicillinen und Cephalosporinen sollte berücksichtigt werden.

Bei i.m. Gabe sind gegebenenfalls die Gegenanzeigen von Lidocain zu beachten.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Wirkungen von Sulbactam bei Kindernunter 1 Jahr sind noch nicht vollständig geklärt. Daher sollte Sulbactam bei diesem Patientenkollektiv nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.

Patienten mit Bronchialasthma, Urtikaria und Heuschnupfen sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden.

Schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) wurden bei mit Beta-Laktam-Antibiotika behandelten Patienten beobachtet. Personen mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf Beta-Laktam-Antibiotika in der Vorgeschichte und Patienten mit allergischer Reaktionsbereitschaft tragen ein erhöhtes Risiko für solche Reaktionen. Beim Auftreten allergischer Reaktionen sollte das Arzneimittel abgesetzt und eine angemessene Behandlung mit den üblichen Wirkstoffen erfolgen.

Wie bei allen Antibiotika muss ständig auf Symptome einer Überwucherung durch nicht empfindliche Organismen, einschließlich Pilze, geachtet werden. Beim Auftreten einer Superinfektion sollte das Arzneimittel abgesetzt und/oder eine geeignete Therapie durchgeführt werden.

Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Sulbactam, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhoen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficileführen kann.

C. difficileproduziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficilesind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein und eventuell eine Kolektomie notwendig machen können. Eine CDAD muss daher bei allen den Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhoe auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monate nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann.

Wie bei allen hochwirksamen systemischen Wirkstoffen ist es sinnvoll, während einer längeren Therapie in regelmäßigen Abständen die Organfunktionen zu überprüfen (einschließlich Nieren, Leber und blutbildenden Systems). Dies ist besonders wichtig bei Neugeborenen (speziell bei Frühgeborenen) und Kindern.

Eine Durchstechflasche Sulbactam 1000 mg enthält ca. 4,2 mmol Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter natriumkontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei Gabe von oralem Probenecid kurz vor oder gleichzeitig mit Sulbactam-Natrium wird die tubuläre Sekretion von Sulbactam in der Niere kompetitiv gehemmt und es können für längere Zeit erhöhte Konzentrationen des Arzneimittels im Serum bestehen. Bei gleichzeitiger Gabe von Probenecid wird Sulbactam verzögert ausgeschieden.

Alle Wechselwirkungen, die bei Kombination von Sulbactam mit Ampicillin, Mezlocillin, Piperacillin, Cefotaxim oder Penicillin G berichtet wurden, sind mögliche Wechselwirkungen der Antibiotikumkomponente.

Die Wechselwirkungen, des mit Sulbactam kombinierten Antibiotikums sind zu beachten.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Sulbactam ist plazentagängig. Aus bisherigen, unzureichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Sulbactam bei Schwangeren haben sich keine Anhaltspunkte für fruchtschädigende Wirkungen ergeben. In tierexperimetellen Studien mit Sulbactam wurden keine reproduktionstoxischen Effekte gesehen.

Vorsichtshalber sollte eine Anwendung in der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt erfolgen.

Stillzeit

Sulbactam geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Wenn eine Behandlung der Mutter mit Sulbactam 1000 mg für dringend notwendig erachtet wird, sollte die Patientin ihr Kind während der Behandlung vorsichtshalber nicht stillen.

Fertilität

Reproduktionsstudien mit Ratten ergaben keine Hinweise auf eine verminderte Fertilität: Humandaten zur Wirkung von Sulbactam auf die Fertilität liegen nicht vor.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen liegen nicht vor. Es ist zu beachten, dass es nach der Verabreichung von Antibiotika gelegentlich zu Schwindel kommen kann.

4.8. Nebenwirkungen

In klinischen Studien, bei denen Sulbactam zusammen mit anderen Betalaktam-Antibiotika gegeben wurde (n = 483), wurden die nachfolgend genannten Nebenwirkungen und Häufigkeiten beobachtet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig	≥ 1/10
Häufig	≥ 1/100 bis 1/10
Gelegentlich	≥ 1/1.000 bis <1/100
Selten	≥ 1/10.000 bis <1/1.000
Sehr selten	< 1/10.000
Nicht bekannt	(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 2: Nebenwirkungen

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Gelegentlich	Pilzinfektionen/Stomatitis (siehe Abschnitt 4.4)
	Häufigkeit nicht bekannt	Pseudomembranöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Häufig	Eosinophilie
	Gelegentlich	Leukopenie, Thrombozytopenie
	Häufigkeit nicht bekannt	Thrombozytose, Leukozytose, Neutropenie, Anämie, Verlängerung der Blutungszeit, Purpura
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe Abschnitt 4.4)
	Häufigkeit nicht bekannt	Anaphylaktischer Schock (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Schwindel
	Häufigkeit nicht bekannt	Kopfschmerzen, Krampfanfälle
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Diarrhö
	Gelegentlich	Erbrechen, Magendrücken
	Häufigkeit nicht bekannt	Gastrointestinale Störungen, Übelkeit, verringerter Appetit, Blähungen
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig	Anstieg der Transaminasen
	Häufigkeit nicht bekannt	Anstieg der Bilirubinkonzentration im Serum
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Gelegentlich	Hautreaktionen
	Häufigkeit nicht bekannt	toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom
Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufigkeit nicht bekannt	Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufigkeit nicht bekannt	Anstieg der Serumkreatininkonzentration, interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Thrombophlebitis
	Gelegentlich	Schmerzen an der Injektionsstelle

Die bisherigen Studien mit Sulbactam in Kombination mit Betalaktam-Antibiotika ergaben keinen Hinweis, daß durch den Zusatz von Sulbactam Nebenwirkungen auftreten, die mit dem Betalaktam-Antiblotikum allein nicht beobachtet wurden. Alle Nebenwirkungen, die bei Kombination mit Sulbactam berichtet wurden, sind mögliche Nebenwirkungen der Antibiotikumkomponente.

Die Gebrauchsinformation bzw. Fachinformation des Antibiotikums, das mit Sulbactam kombiniert werden soll, und die darin im Einzelnen aufgeführten Nebenwirkungen des Antibiotikums sind unbedingt zu beachten.

4.9. Überdosierung

Symptome der Intoxikationen

Sulbactam und Betalaktam-Antibiotika besitzen eine große therapeutische Breite. Intoxikationen im strengen Sinn sind nicht bekannt.

Bei bestimmten Risikokonstellationen und bei Gabe sehr hoher Dosen kann es zu zentralnervösen Erregungszuständen, Myoklonien und Krämpfen kommen, wie sie auch für andere Betalaktame beschrieben worden sind. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, Epilepsie und Meningitis ist das Risiko des Auftretens dieser unerwünschten Wirkungen erhöht

Notfallmaßnahmen
Bei zentralnervösen Nebenwirkungen, z. B. beim Auftreten von Krämpfen, empfiehlt sich die Sedierung mit Diazepam.
Bei anaphylaktischen Reaktionen sind die üblichen Sofortmaßnahmen, möglichst bei den ersten Anzeichen des Schocks, einzuleiten.
Durch Hämodialyse kann die Ausscheidungsrate von Sulbactam erhöht sein.

Therapie der pseudomembranösen Enterokolitis

Hier ist eine Beendigung der Therapie in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind kontraindiziert.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Lactamase Inhibitoren

ATC-Code: J01CG01

Sulbactam-Natrium ist chemisch ein Penicillansäuresulfon-Natriumsalz mit einem Molekulargewicht von 255,22.

Sulbactam ist ein Inhibitor vieler Betalaktamasen. Es bindet außerdem an manche Penicillin-bindende Proteine, so dass die Empfindlichkeit der gegenüber dem Antibiotikum sensiblen Stämme erhöht werden kann.

Sulbactam wird nur in Kombination mit Betalaktam-Antibiotika eingesetzt.

Gut dokumentiert ist der therapeutische Einsatz der Kombination von Sulbactam mit Ampicillin, Mezlocillin, Piperacillin und Cefotaxim. Darüber hinaus liegen begrenzte therapeutische Erfahrungen zur Kombination von Sulbactam mit Penicillin G bei Haut-/Weichteilinfektionen und Infektionen im HNO-Bereich vor, die unter anderem auch durch Betalaktamase-produzierende Staphylokokken oder Betalaktamase-bildende gramnegative Anaerobier (z. B. Bacteroides- and Prevotella-Spezies) verursacht sein können. Methicillin-resistente Staphylokokken sind gegenüber den oben genannten Kombinationen als resistent zu betrachten.

Durch den Zusatz von Sulbactam wird das gewählte Betalaktam-Antibiotikum vor der Zerstörung durch Betalaktamasen geschützt und somit das Wirkspektrum dieses Antibiotikums erweitert und dessen bakterizide Wirksamkeit gegen die meisten Betalaktamase-produzierenden Erreger erhöht.

Das Wirkspektrum der Inhibitor-Antibiotikum-Kombination ist abhängig von der Wahl der Antibiotikumkomponente. Das Wirkspektrum der Kombination von Sulbactam mit Mezlocillin, Piperacillin und Cefotaxim umfasst Keime wie Staphylokokken, Enterobakterien,Haemophilus-Spezies, Neisserien, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter-Spezies, Bacteroides-Spezies und manche Pseudomonas-Spezies.Bei Anwesenheit von Sulbactam sind die MHK₉₀-Werte für die meisten Isolate deutlich niedriger im Vergleich zu denen für das Antibiotikum allein

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Sowohl nach intravenöser als auch nach intramuskulärer Applikation von Sulbactam werden hohe Serumspiegel erreicht, wobei die Bioverfügbarkeit nach intramuskulärer Gabe praktisch vollständig ist. Die mittleren Serumspitzenkonzentrationen nach 15-minütiger intravenöser Infusion von 1000 mg Sulbactam liegen bei etwa 60 bis 70 mg/l.

Die Halbwertszeit für Sulbactam beträgt ca. 1 bis 2 Stunden. 75 bis 85 % der Dosis von Sulbactam werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Sulbactam hat ein scheinbares Verteilungsvolumen von ca. 15 l und die Gesamtclearance liegt bei ca. 270 ml/min. Die Plasmaproteinbindung von Sulbactam beträgt 38 %.

Die gleichzeitige Verabreichung von Sulbactam mit Mezlocillin, Piperacillin, Cefotaxim oder Penicillin G beeinflußt die Pharmakokinetik der beiden Einzelkomponenten nicht. Es treten keine klinisch relevanten Wechselwirkungen auf.

Die Angaben zur Pharmakokinetik der Kombinationspartner von Sulbactam sind den entsprechenden Gebrauchsinformationen bzw. Fachinformationen zu entnehmen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Schweregrades korreliert die Gesamtclearance von Sulbactam gut mit der Kreatinin-Clearance. Bei anurischen Patienten ist die Halbwertszeit von Sulbactam deutlich verlängert; sie lag in 2 verschiedenen Studien im Mittel bei 6,9 Stunden bzw. 9,7 Stunden. Durch eine Hämodialyse werden die Halbwertszeit, die Gesamtclearance and das Verteilungsvolumen von Sulbactam deutlich verändert.

Sulbactam penetriert schnell in zahlreiche Gewebe und Körperflüssigkeiten. Es ist plazentagängig and tritt nur in geringem Ausmaß in das Gehirn bzw. den Liquor cerebrospinalis über.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die LD₅₀von Sulbactam bei der Maus beträgt nach oraler Gabe mehr als 10 g pro kg Körpergewicht, nach intravenöser Gabe ca. 3,6 g pro kg Körpergewicht. Die entsprechenden Werte bei der Ratte liegen bei mehr als 4 g pro kg Körpergewicht bzw. mehr als 3,4 g pro kg Körpergewicht.

Untersuchungen zur subakuten Toxizität von Sulbactam wurden an Ratten und Hunden durchgeführt; die Sulbactam-Gabe erfolgte dabei intravenös, subkutan oder oral über 17 Tage bis 10 Wochen. Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Sulbactam wurden ebenfalls an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Sulbactam-Gabe erfolgte subkutan über einen Zeitraum von 6 Monaten. Auswirkungen einer Sulbactam-Gabe wurden an der Leber festgestellt.

Neben Erhöhung der Leberenzymwerte (GOT, GPT, LDH) zeigte sich eine dosis- and geschlechtsabhängige Glykogenablagerung in der Leber, die sich als reversibel nach Absetzen des Medikamentes erwies.

Diese Glykogenablagerung konnte keiner der bekannten Glykogenspeicherkrankheiten zugeordnet werden. Sulbactam verursachte bei diesen Versuchen keine signifikante Veränderung des Glucosestoffwechsels. Aufgrund der im Tierversuch erhobenen Daten sollte die maximale Tagesdosis von 4 g Sulbactam beim Menschen nicht überschritten werden.

Bei Studien zur lokalen Verträglichkeit an Kaninchen traten nach intravenöser Anwendung der Kombination von Sulbactam mit Mezlocillin, Piperacillin oder Cefotaxim keine wesentlichen Irritationen im Bereich der Injektionsstelle auf. Die intraarterielle bzw. extravaskuläre Gabe führte jedoch zu mäßigen, größtenteils reversiblen Gewebeveränderungen. Eine intraarterielle Injektion bzw. Infusion sollte daher unbedingt vermieden.

Bei einigen Kaninchen wurde nach der Gabe der Kombination von Sulbactam mit Mezlocillin oder Piperacillin das Auftreten von orange verfärbtem Urin beobachtet; derartige Veränderungen traten beim Mensch bisher nicht auf. Die klinische Relevanz dieses Phänomens ist nicht geklärt.

Die zur Teratogenität an Mäusen, Ratten and Kaninchen durchgeführten Versuche ergaben keinen Hinweis auf medikamentenbedingte Mißbildungen. Die Fertilität von Elterntieren und Nachkommen sowie die Postnatalentwicklung wurden bei Ratten nicht beeinträchtigt.

In-vivo und In-vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Langzeituntersuchungen zur Karzerogenität wurden nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibel und deshalb getrennt zu applizieren sind:

Aminoglykoside; Metronidazol; injizierbare Tetracyclin-Derivate wie Oxytetracyclin, Rolitetracyclin und Doxycyclin; ferner Thiopental-Na; Prednisolon; Procain 2 %; Suxamethoniumchlorid und Noradrenalin.

Optische Zeichen der Inkompatibilität sind Ausfällung, Trübung, Verfärbung.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

3 Jahre

Haltbarkeit der gebrauchsfertig hergestellten Lösung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 24 Stunden bei 25°C bzw. bei 4°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2-8°C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Nicht über 25°C lagern.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche mit 1094 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

Packung mit 5 Durchstechflaschen.

Klinikpackungen mit 25, 100, 250, 500 und 1000 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

HEXAL AG

Industriestrasse 25

83607 Holzkirchen

Tel: 08024 908 0

Fax: 08024 908 1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

62814.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 7. Februar 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25.09.2012

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig