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Synacthen

Document: 02.07.2009   Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Synacthen 250 Mikrogramm Injektionslösung


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


1 Ampulle à 1 ml Injektionslösung enthält 280 Mikrogramm Tetracosactidhexaacetat, entsprechend 250 Mikrogramm Tetracosactid = 25 I.E. ACTH


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Injektionslösung


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Diagnostischbei Verdacht auf Unterfunktion der Nebennierenrinde.

Im Gegensatz zu Synacthen Depot 1 mg kann Synacthen Injektionslösungi.m. und i.v. appliziert werden.


Therapeutischbei West-Syndrom anstelle von Synacthen Depot 1 mg, wenn die i.v. Gabe einer i.m. Injektion vorzuziehen ist.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Diagnostischbei Verdacht auf Unterfunktion der Nebennierenrinde:


Synacthen-Kurztest:

Man misst die Konzentration des Cortisols im Plasma unmittelbar vor und genau 30 Minuten nach einer i.m. oder i.v. Injektion von 1 ml Synacthen Injektionslösung(entsprechend 250 Mikrogramm Tetracosactid).


Beurteilung:

Wenn das Plasmacortisol um mindestens 200 nmol/l (70 µg/l) ansteigt, d. h. wenn der Wert 30 Minuten nach der Injektion 500 nmol/l (180 µg/l) übersteigt, darf die Nebennierenrinden-Funktion als normal angesehen werden.


Synacthen‑Infusionstest:

Bei unklarem Ausfall des Kurztestes und zur Bestimmung der Reservekapazität der Nebennierenrinde ist der Infusionstest angezeigt. Hier wird während einer Dauer von 4 bis 8 Stunden insgesamt 1 ml Synacthen intravenös infundiert; dabei wird der Verlauf der Plasma‑Hydroxykortikosteroide gemessen.


Eventuell werden zusätzlich im 24‑Stunden‑Urin die 17‑Hydroxykortikosteroide und die 17‑Ketosteroide bestimmt.


Therapeutisch:Für die Behandlung kann Synacthen Injektionslösunganstelle von Synacthen Depot 1 mg angewendet werden, wenn die intravenöse Gabe einer intramuskulären Injektion vorzuziehen ist.


Die niedrigste wirksame Dosis von Synacthen Injektionslösungist zu wählen. Eine Dosisreduktion hat langsam zu erfolgen. Eine relative Insuffizienz der Hypophysen-Nebennierenrinden-Regulation ist nach längerer Behandlung mit Synacthen Injektionslösungmöglich und kann nach Therapieende über einige Monate anhalten. Eine adäquate Substitutionstherapie ist in diesen Fällen angezeigt.


Bei operativen Eingriffen oder verletzungsbedingten Stresssituationen während oder bis zu einem Jahr nach Beendigung der Therapie mit Synacthen Injektionslösungkann eine Erhöhung der Dosis bzw. eine Wiederaufnahme der Therapie mit Synacthen Injektionslösungerforderlich werden.


Art und Dauer der Anwendung

Synacthen Injektionslösungwird als i.v. Injektion oder als Infusion in Glukoselösung (5 % oder 12,5 %) oder physiologischer Kochsalzlösung (0,9 %) angewendet.


Ringeracetat‑Lösung, mannithaltige oder sorbithaltige Lösungen eignen sich nicht.


Es dürfen nur frisch zubereitete Lösungen verwendet werden und die Infusion muss aus Stabilitätsgründen nach 4 Stunden beendet sein.


Die Ampulle ist vor der Anwendung zu schütteln.


Der Inhalt der geöffneten Ampulle ist sofort zu verwenden.


Ein Zusatz von Synacthen Injektionslösungzu Blut‑ und Plasma‑Transfusionen ist nicht zweckmäßig, da bei längerem Kontakt die im Blut enthaltenen Fermente den Wirkstoff von Synacthen abbauen können.


Die Anwendungsdauer richtet sich nach dem klinischen Bild.


4.3 Gegenanzeigen



Wegen der erhöhten Gefahr anaphylaktischer Reaktionen darf Synacthen Injektionslösungnicht zur Behandlung von Asthma oder anderen allergischen Affektionen verwendet werden.


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Synacthen darf nur unter medizinischer Überwachung angewendet werden.

Bei Diabetes mellitus und mittelschwerer oder schwerer Hypertonie muss die medikamentöse Behandlung des Grundleidens neu eingestellt werden.


Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfordert die Behandlung bei unspezifischer ulzerativer Kolitis, Divertikulitis, frischer intestinaler Anastomosierung, Hypertonie, Disposition für Thromboembolien, Osteoporose und Myasthenia gravis.


Patienten, die neben der zu behandelnden Grundkrankheit zu Allergien neigen oder an einer allergischen Krankheit leiden, dürfen nur dann mit Synacthen Injektionslösung behandelt werden, wenn andere Maßnahmen nicht zum Ziele führen und der Schweregrad der Erkrankung es rechtfertigt.


Auch der Synacthen-Test darf bei diesen Allergikern nur dann durchgeführt werden, wenn vorher keine ACTH-Präparate verabreicht worden sind. Auf jeden Fall aber muss der Arzt darauf vorbereitet sein, einer etwaigen anaphylaktischen Reaktion nach der Injektion der Synacthen-Injektionlösung sofort begegnen zu können.


Vor der diagnostischen oder therapeutischen Anwendung von Synacthen Injektionslösung muss sich der Arzt erkundigen, ob der Patient an allergischen Krankheiten – insbesondere Asthma – leidet oder allgemein zu Allergien neigt. Er sollte sich auch erkundigen, ob der Patient schon früher mit ACTH‑Präparaten behandelt worden ist, und sich vergewissern, dass dabei keine Überempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten sind.


Treten während oder nach einer Injektion lokale oder systemische Überempfindlichkeitsreaktionen auf, wie z. B. starke Rötung und Schmerzen an der Injektionsstelle, Urtikaria, Juckreiz, Hitzewallung, ausgeprägtes Unwohlsein, Atemnot, so ist Synacthen Injektionslösung abzusetzen und von jeglicher zukünftiger Anwendung von ACTH‑Präparaten abzusehen. Diese Reaktionen treten vornehmlich innerhalb von 30 Minuten nach der Injektion auf. Der Patient sollte deshalb während dieser Zeit unter Beobachtung bleiben.


Kommt es trotz allem zu einer schweren anaphylaktischen Reaktion, dann empfehlen sich die unter Abschnitt 4.9 genannten Notfallmaßnahmen.


Bei länger dauernder Anwendung von Synacthen kann es zu Glaukom und Kataraktentwicklung kommen.


Psychische Störungen und Verschlechterungen von bestehenden psychischen Erkrankungen können auftreten und Schlafstörungen können sich entwickeln.


Wegen der Gefahr einer Hornhautperforation sollte Synacthen Injektionslösung bei Patienten mit Herpes corneae nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden.


Synacthen Injektionslösung kann eine latente Amöbiasis aktivieren. Vor der Anwendung von Synacthen Injektionslösung sollte daher eine latente oder aktive Amöbiasis ausgeschlossen werden.


Wenn Synacthen Injektionslösung bei Patienten mit latenter Tuberkulose oder positivem Tuberkulintest angewendet werden muss, ist eine enge Überwachung erforderlich, weil die Reaktivierung einer latenten Tuberkulose möglich ist. Während einer Langzeittherapie sollten diese Patienten eine Tuberkuloseprophylaxe erhalten.


Eine Pockenschutzimpfung darf während der Behandlung mit Synacthen Injektionslösung nicht durchgeführt werden. Alle anderen Immunisierungen dürfen wegen einer herabgesetzten Antikörper-Antwort nur mit Vorsicht durchgeführt werden. Durch die Verabreichung von Synacthen Injektionslösung kann es insbesondere bei längerer Anwendung zu einem erhöhten Infektionsrisiko kommen.


Bei Kindern sollte in regelmäßigen Abständen eine Echokardiographie durchgeführt werden, weil während einer Langzeitbehandlung mit hohen Dosen eine myokardiale Hypertrophie auftreten kann (siehe auch Abschnitt 4.8).


Unter der Voraussetzung, dass die Patienten sorgfältig auf eine individuelle Dosis eingestellt sind, ist es unwahrscheinlich, dass das Wachstum von Kindern gehemmt wird. Dennoch sollte das Wachstum von Kindern während einer Langzeitbehandlung kontrolliert werden.


Bei Patienten mit einer Hypothyreose oder einer Leberzirrhose kann Synacthen Injektionslösung verstärkt wirken.


Eine Natrium‑ und Wasserretention lässt sich oft durch eine salzarme Diät vermeiden oder beheben. Bei langfristiger Behandlung kann gelegentlich eine zusätzliche Gabe von Kalium erforderlich sein.


Die Anwendung von Synacthen Injektionslösung kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Synacthen Injektionslösung als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.


Synacthen Injektionslösung enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 1 ml.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Durch die in der Nebennierenrinde vermehrt sezernierten Gluko- und Mineralokortikoide können folgende Wechselwirkungen auftreten:


Verstärkung der Wirkung von Herzglykosiden und vermehrte Kaliumausscheidung durch Diuretika/Saluretika.


Abschwächung der Wirkung von Antidiabetika und Cumarinderivaten.


Rifampicin, Phenytoin und Barbiturate können die Wirkung der sezernierten Glukokortikoide vermindern.


Die gleichzeitige Gabe von Salicylaten kann die gastrointestinale Blutungsgefahr erhöhen.


Eine Verstärkung des steroidalen Effekts von ACTH wurde nach gleichzeitiger Gabe von Theophyllin oder Propranolol beschrieben.


Eine Abschwächung der Cortisolausschüttung wurde für Omeprazol und Dexamethason beschrieben.


Bei gleichzeitiger Verabreichung von Antikonvulsiva wurden Leberschädigungen beschrieben.


In vitro wurden Wechselwirkungen mit Aminophyllin und Novobiocin beobachtet.


Bei Patienten, die bereits eine medikamentöse Therapie zur Behandlung von Diabetes mellitus oder zur Behandlung von mäßigem bis schwerem Bluthochdruck erhalten, muss die Dosierung dieser Medikamente angepasst werden, wenn eine Behandlung mit Synacthen Injektionslösung begonnen wird.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Tetracosactidhexaacetatbei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3). Das pozentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher ist Synacthen Injektionslösungin der Schwangerschaft kontraindiziert.


Tetracosactidhexaacetat, der Wirkstoff von Synacthen Injektionslösunggeht nur in geringen Mengen in die Muttermilch über. Da jedoch maternale Kortikosteroide in die Muttermilch übergehen, sollte Milch aus Sicherheitsgründen in den ersten 24 Stunden nach der Verabreichung von Synacthen Injektionslösungverworfen werden. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Synacthen Injektionslösungkann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.


4.8 Nebenwirkungen


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:


Sehr häufig

( 1/10)

Häufig

( 1/100, < 1/10)

Gelegentlich

( 1/1.000, < 1/100)

Selten

( 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten

(< 1/10.000)

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Durch die Stimulation der Gluko- und Mineralokortikoidsekretion kann es zu Nebenwirkungen kommen, die qualitative den Nebenwirkungen einer Kortikoidtherapie entsprechen.


Überempfindlichkeitsreaktionen:

Synacthen Injektionslösung kann Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen, welche bei Patienten, die an allergischen Erscheinungen (insbesondere Asthma) leiden oder zu Allergien neigen, vermehrt schwerer Natur (anaphylaktischer Schock) sind. Die Überempfindlichkeitsreaktionen können Hautreaktionen an der Injektionsstelle, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Nesselsucht (Urtikaria), Juckreiz (Pruritus), Hautrötung mit Hitzegefühl (Flush-Syndrom), Unwohlsein, Atemnot (Dyspnoe) sowie Haut- und Schleimhautschwellungen und Wassereinlagerungen im Gewebe (angioneurotische Ödeme oder Quincke-Ödeme) umfassen.


Nebenwirkungen als Folge der erhöhten Ausschüttung von Nebennierenrindenhormonen:

Untersuchungen

Es kann zu Verfälschung von Hauttests kommen. Vereinzelt wurde eine negative Stickstoffbilanz durch Proteinkatabolisierung beschrieben.


Herzerkrankungen

Blutdruckanstieg, Dekompensation einer bestehenden Herzinsuffizienz, reversible Myokardhypertrophie bei Säuglingen und Kleinkindern.


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Leukozytose


Erkrankungen des Nervensystems

Krampfanfälle, erhöhter intrakranialer Druck mit Papillenödem (üblicherweise nach Therapie), Schwindel, Kopfschmerz.


Augenerkrankungen

Kataraktentwicklung, erhöhter Augeninnendruck, Glaukom, Exophthalmus, Makuladegeneration.


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Peptische Ulzerationen (unter Umständen mit Perforation und Blutungen), Pankreatitis, ulzerative Ösophagitis, Blähungen.


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierensteinbildung, Zeichen der Nebenniereninsuffizienz unter besonderen Belastungen, vereinzelt wurden Nierenschäden beschrieben.


Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Wundheilungsstörungen, Petechien und Ekchymosen, Steroidakne, Hyperpigmentation der Haut, vermehrtes Schwitzen, dünne, brüchige Haut (Hautatrophie), Erythem.


Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Osteoporose, Muskelschwäche, Steroid-Myopathie, pathologische Frakturen von Röhrenknochen, aseptische Hüft- und Humeruskopfnekrosen sowie vertebrale Kompressionsfrakturen, Sehnenrupturen, Abnahme der Muskelmasse.


Endokrine Erkrankungen

Cushing-Syndrom, Wachstumsstörungen bei Kindern, Hyperglykämie, pathologische Glukosetoleranz, Manifestation eines latenten Diabetes mellitus, Hirsutismus und Virilisierungserscheinungen bei Frauen, Menstruationsstörungen, Nebennierenhämorrhagien, sekundäres mangelndes Ansprechen von Nebenniere und Hypophyse.


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme, Natrium- und Wasserretention, Hypokaliämie, Hypokalzämie.


Infektionen und parasitaere Erkrankungen

Erhöhte Infektanfälligkeit, Abszess


Gefäßerkrankungen

Thromboembolien, nekrotisierende Vaskulitis.


Psychiatrische Erkrankungen

Psychosegefahr (Entwicklung von Wahnvorstellungen und Halluzinationen), Störungen der Stimmung und Schlafstörungen.


4.9 Überdosierung


Symptome der Intoxikation

Fälle von akuter Vergiftung sind nicht bekannt.


Bei Überdosierung können vorübergehend Wasserretention (Gewichtszunahme) oder Zeichen einer gesteigerten Nebennierenrindentätigkeit (Cushing‑Syndrom) auftreten. Synacthen ist dann entweder für einige Zeit abzusetzen oder niedriger zu dosieren, entweder durch Senkung der Dosis auf die Hälfte oder durch Verlängerung des Intervalls zwischen den Injektionen, z. B. auf 5–7 Tage.


Therapie von Intoxikationen

Ein spezifisches Antidot gibt es nicht.


Gabe von kaliumretinierenden Diuretika und evtl. Kalium.


Überwachung von Blutdruck, Wasser‑ und Elektrolythaushalt.


Bei einer schweren anaphylaktischen Reaktion empfehlen sich als Sofortmaßnahmen: Adrenalin (0,4–1 ml einer 1‰igen Lösung i.m. oder 0,1–0,2 ml einer 1‰igen Lösung in 10 ml physiologischer Kochsalzlösung langsami.v.) sowie Kortikosteroide i.v. in hohen Dosen (z. B. Prednisolon 1–2 g, evtl. wiederholt).


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Hypophysenvorderlappenhormone und Analoga – ACTH, ATC-Code: H01AA02


Synacthen Injektionslösung ist das erste synthetisch hergestellte Präparat mit ACTH-Wirkung. Tetracosactid, der Wirkstoff von Synacthen Injektionslösung, besteht aus den ersten 24 Aminosäuren des natürlichen ACTH (Corticotrophin). Wie ACTH stimuliert es die adrenokortikale Produktion von Gluko- und Mineralokortikoiden, und in einem geringeren Maß die Produktion von Androgenen. Die pharmakologische Aktivität unterscheidet sich von den Glukokortikoiden, da das Gewebe einem eher physiologischen Spektrum von Kortikosteroiden exponiert ist.


Synacthen Injektionslösung ist von konstanter Zusammensetzung. Es kann daher nach Gewicht dosiert werden.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Das sichtbare Verteilungsvolumen von Tetracosactid beträgt rund 0,4 l/kg.


Die Halbwertszeiten der Elimination aus dem Plasma betragen in einer ersten, ca. 1 Stunde dauernden Phase nach i.v. Injektion rund 7 Minuten; in der anschließenden, ebenfalls rund 1 Stunde dauernden Phase etwa 37 Minuten und danach ungefähr 3 Stunden.


Tetracosactid wird im Serum primär durch Serum‑Endopeptidasen wie Trypsin, Plasmin, Thrombin und Kallikrein zu unwirksamen Oligopeptiden und sekundär durch Aminopeptidasen zu freien Aminosäuren aufgespalten.


Die rasche Elimination aus dem Plasma beruht wahrscheinlich nicht allein auf dieser relativ langsam verlaufenden Spaltung, sondern eher auf einer raschen Anreicherung des Wirkstoffs in Nebenniere und Niere. 95–100 % der mit β1-24‑Corticotropin‑131I i.v. verabreichten Radioaktivität sind innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Die subchronische Toxizität (0,3 mg/kg KG/d, 0,01 mg/kg KG/d, i.v.) wurde über 6 Wochen an Hunden untersucht. Die Ergebnisse der Studie lassen den Schluss zu, dass Tetracosactid bis zu 0,3 mg/kg ohne das Auftreten toxischer Effekte toleriert wurde. Dies entspricht dem 6-fachen der maximalen therapeutischen Dosis bei der Verabreichung an Säuglinge und an Kleinkinder. Pathologisch‑anatomisch fand sich als alleiniger Befund eine dosisabhängige Vergrößerung mit Gewichtssteigerung der Nebennieren – ein Beweis der ACTH‑Wirkung. Bei Anwendung der Depot-Formulierung sind im Vergleich zur i.v. Injektion niedrigere Plasmaspiegel zu beobachten. Dies führt zu einer Erhöhung des genannten Sicherheitsfaktors.


Hinsichtlich Reproduktionstoxizität ist Tetracosactid nur unzureichend geprüft: In Mäusen führte eine Behandlung mit ACTH während d12 und d17 in der Spätphase der Gestation (mit dem 79-fachen der humanen diagnostischen Dosis, bezogen auf einen Patienten von 60 kg), zu einer erhöhten prä- und postnatalen Mortalität der Nachkommenschaft und zu einer Reduktion des Körpergewichts bei der Geburt. Des Weiteren wurde eine verzögerte somatische und neuromuskuläre Entwicklung sowie eine verzögerte sexuelle Reifung der Nachkommenschaft beobachtet.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Essigsäure 99 %, Natriumacetat-Trihydrat, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke


6.2 Inkompatibilitäten


Folgenden Infusionslösungen sollte Synacthen Injektionslösung nicht zugesetzt werden: Ringer-Lösung, mannithaltige und sorbithaltige Lösungen.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Art des Behältnisses

Ampullen aus farblosem Glas, Typ I


Inhalt der Packungen

1 (N1) und 10 (N2) Ampullen

Klinikpackung mit 100 (100 x 1) Ampullen


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Keine besonderen Anforderungen.


7. INHABER DER ZULASSUNG


Defiante Farmacêutica, S.A.

Rua dos Ferreiros, 260

9000-082 Funchal

Madeira, Portugal

Telefon: 00351-291-214090

Telefax: 00351-291-214095

E-Mail: info@defiante.com


Vertrieb in Deutschland:


sigma-tau Arzneimittel GmbH

Schadowstr. 44

40212 Düsseldorf

Telefon: 0211-68 77 17-0

Telefax: 0211-161527

E-Mail: info@sigma-tau.de


8. ZULASSUNGSNUMMER(N)


6094745.00.01


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


28.11.2003


10. STAND DER INFORMATION


März 2009


11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig