Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tadalafil Accord 5 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE & QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 5 mg Tadalafil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Lactose (als Monohydrat)

Jede Filmtablette enthält 91,572 mg Lactose (als Monohydrat). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Hellgelbe kapselförmige Filmtablette, ungefähr 8,6 mm lang und 4,8 mm breit, bikonvex mit abgeschrägten Kanten, auf einer Seite geprägt mit "T 5", auf der anderen Seite glatt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1.    Anwendungsgebiete

Tadalafil Accord wird angewendet zur Behandlung von erektiler Dysfunktion bei erwachsenen Männern.

Damit Tadalafil bei der Behandlung von erektiler Dysfunktion wirksam ist, ist sexuelle Stimulation erforderlich.

Behandlung von Anzeichen und Symptomen von benigner Prostatahyperplasie bei erwachsenen Männern.

Tadalafil Accord 5 mg ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt.

Dosierung

Erektile Dysfunktion bei erwachsenen Männern

Normalerweise wird die empfohlene Dosis von 10 mg vor voraussichtlicher sexueller Aktivität unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Bei Patienten bei denen Tadalafil 10 mg nicht die entsprechende Wirkung zeigt, können 20 mg versucht werden. Die Einnahme sollte mindestens 30 Minuten vor einer sexuellen Aktivität erfolgen.

Die maximale Einnahmehäufigkeit ist einmal täglich.

Tadalafil 10 mg und 20 mg ist zur Einnahme vor erwarteter sexueller Aktivität bestimmt und wird nicht für tägliche Anwendung über einen längeren Zeitraum empfohlen.

Bei Patienten, die eine häufige Anwendung von Tadalafil Accord erwarten (z.B. mindestens zweimal pro Woche), kann unter Berücksichtigung der Patientenpräferenz und der Beurteilung durch den Arzt eine tägliche Anwendung von Tadalafil Tabletten in den niedrigsten Dosierungen als angemessen erachtet werden.

Für diese Patienten ist die empfohlene Dosierung 5 mg einmal täglich jeweils etwa zur gleichen Tageszeit. Basierend auf der jeweiligen Verträglichkeit kann die Dosis auf 2,5 mg täglich reduziert werden

Die Angemessenheit der kontinuierlichen täglichen Anwendung sollte in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Benigne Prostatahyperplasie bei erwachsenen Männern

Die empfohlene Dosis ist 5 mg, täglich etwa um dieselbe Uhrzeit unabhängig von den Mahlzeiten einzunehmen. Für erwachsene Männer, die sowohl für benigne Prostatahyperplasie und erektile Dysfunktion behandelt werden, ist die empfohlene Dosis ebenfalls 5 mg, einzunehmen täglich um etwa dieselbe Uhrzeit. Patienten, die die Einnahme von 5 mg Tadalafil zur Behandlung von benigner Prostatahyperplasie nicht vertragen, sollten eine alternative Behandlungsmethode in Betracht ziehen, da die Wirksamkeit von Tadalafil 2,5 mg für die Behandlung von benigner Prostatahyperplasie nicht bewiesen ist.

Besondere Patientengruppen

Ältere Männer

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Männern nicht erforderlich.

Männer mit Nierenfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ist nicht notwendig. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist 10 mg die empfohlene Maximaldosis für die bedarfsweise Behandlung.

Die einmal tägliche Anwendung von 2,5 oder 5 mg Tadalafil für die Behandlung sowohl von erektiler Dysfunktion als auch benigner Prostatahyperplasie wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen. (Siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Männer mit Leberfunktionsstörung

Für die bedarfsweise Behandlung von erektiler Dysfunktion durch die Anwendung von Tadalafil Accord ist die empfohlene Dosis von Tadalafil 10 mg, einzunehmen unabhängig von den Mahlzeiten vor erwarteter sexueller Aktivität Es gibt begrenzte Daten über die Sicherheit von Tadalafil bei schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Class C); falls verschrieben, sollte eine sorgfältige individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung durch den behandelnden Arzt stattfinden. Es gibt keine verfügbaren Daten über die Verabreichung von Dosierungen höher als 10 mg von Tadalafil an Patienten mit Leberfunktionsstörungen.

Tägliche Dosierung von Tadalafil für die Behandlung von erektiler Dysfunktion und benigner Prostatahyperplasie wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht; deshalb muss im Falle einer Verschreibung eine sorgfältige individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung vom behandelnden Arzt vorgenommen werden. (Siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Männer mit Diabetes

Eine Dosisanpassung muss bei Patienten mit Diabetes nicht vorgenommen werden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet keinen relevanten Nutzen von Tadalafil Accord bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Tabletten zum Einnehmen.

4.3.    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

In klinischen Studien zeigte sich, dass Tadalafil die hypotensive Wirkung von Nitraten erweiterte. Dies resultiert vermutlich aus den kombinierten Effekten von Nitraten und Tadalafil auf den Stickoxid/cGMP-Signalweg. Deshalb ist die Verabreichung von Tadalafil Accord an Patienten, die irgendeine Form von organischem Nitrat verwenden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Tadalafil Accord darf nicht bei Männern mit Herzkrankheiten - denen auch von sexueller Aktivität abgeraten wird - angewendet werden. Ärzte sollten das potentielle Herzrisiko von sexueller Aktivität bei Patienten mit bereits bestehenden Herzkreislauf-Krankheiten in Betracht ziehen.

Die folgenden Patientengruppen mit Herz-Kreislauf-Krankheiten wurden bei den klinischen Versuchen nicht miteinbezogen; die Verwendung von Tadalafil ist deshalb kontraindiziert:

-    Patienten mit Herzinfarkt innerhalb der letzten 90 Tage,

-    Patienten mit instabiler Angina oder Angina, die während sexueller Aktivität auftritt,

-    Patienten mit Herzinsuffizienz Klasse 2 oder schwerer nach New York Heart Association in den vorangegangenen 6 Monaten,

-    Patienten mit unkontrollierten Herzrhythmusstörungen, Hypotension (< 90/50 mmHg) oder unkontrollierter Hypertonie,

-    Patienten mit Schlaganfall während der vorangegangenen 6 Monate,

Tadalafil Accord ist kontraindiziert bei Patienten, die einen Verlust des Sehvermögens in einem Auge wegen nicht-arteriitischer anteriorer ischämischer -Optikusneuropathie (NAION) erlitten haben, gleich ob diese Episode in Verbindung oder nicht mit einer früheren PDE5 Inhibitor Freisetzung stattgefunden hat (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Gabe von PDE5 Inhibitoren - einschließlich Tadalafil - mit Guanylatcyclase Stimulatoren wie z.B. Riociguat, ist kontraindiziert, da es potentiell zur symptomatischen Hypotension kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

4.4.    Spezielle Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

Vor einer Behandlung mit Tadalafil Accord

Eine Anamnese und körperliche Untersuchung sollte stattfinden, um eine erektile Dysfunktion oder eine benigne Prostatahyperplasie zu diagnostizieren und potentielle zugrundeliegende Ursachen zu bestimmen - bevor eine pharmakologische Behandlung in Betracht gezogen wird.

Vor Beginn der Behandlung einer erektilen Dysfunktion sollten die Ärzte den kardiovaskulären Zustand ihrer Patienten in Betracht ziehen, da es ein gewisses Risiko für das Herz in Verbindung mit sexueller Aktivität gibt. Tadalafil hat gefäßerweiternde Eigenschaften, die zu leichten und vorübergehenden Abfällen im Blutdruck führen (siehe Abschnitt 5.1) und als solche die hypotensiven Effekte von Nitraten verstärken (siehe Abschnitt 4.3).

Vor Beginn einer Behandlung mit Tadalafil einer benignen Prostatahyperplasie müssen Patienten untersucht werden, um die Präsenz von Karzinoma der Prostata auszuschließen und um die Herzkreislauf Zustände vorsichtig zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.3).

Die Bewertung einer erektilen Dysfunktion sollte eine Bestimmung von potentiellen zugrundeliegenden Ursachen und die Identifizierung einer geeigneten Behandlung nach erfolgter medizinischer Bewertung umfassen. Es ist nicht bekannt, ob Tadalafil bei Patienten wirksam ist, die sich Hüftoperationen oder einer radikalen, nicht-nervschonenden Prostatektomie unterzogen haben.

Herzkreislauf

Schwere kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Herzinfarkt, plötzlicher Herztod, instabiler Angina Pectoris, ventrikulärer Herzrhythmusstörungen, Schlaganfall, vorübergehende ischämische Attacken, Brustschmerz, Herzrasen und Tachykardie wurden berichtet - entweder nach Markteinführung und/oder in klinischen Versuchen. Die meisten Patienten, bei denen diese Events berichtet wurden, hatten bereits existierende Herzkreislauf Risikofaktoren. Es ist jedoch nicht möglich genau festzustellen, ob diese Events direkt auf diese Risikofaktoren, auf Tadalafil, auf sexuelle Aktivität oder eine Kombination derer oder anderer Faktoren zurückzuführen sind.

Bei Patienten, die gleichzeitig antihypertensive Arzneimittel erhalten, kann Tadalafil zu einer Senkung des Blutdrucks führen. Wenn eine tägliche Behandlung mit Tadalafil begonnen wird, sollten geeignete klinische Betrachtungen für eine mögliche Dosiseinstellung der antihypertensiven Therapie angestellt werden.

Bei Patienten, die Alpha1 Blocker einnehmen, kann die gleichzeitige Verabreichung von Tadalafil bei manchen Patienten zu einer symptomatischen Hypotension (siehe Abschnitt 4.5). Die Kombination von Tadalafil und Doxazosin wird nicht empfohlen.

Sehvermögen

Visuelle Defekte und Fälle von NAION wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Tadalafil und anderen PDE5 Inhibitoren berichtet. Dem Patienten sollte mitgeteilt werden, dass er/sie, im Falle von plötzlichen visuellen Defekten, die Einnahme von Tadalafil Accord stoppen und sofort einen Arzt aufsuchen sollte (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit bekannten erblichen degenerativen Netzhauterkrankungen - einschließlich Retinitis pigmentosa - wurden in den klinischen Studien nicht berücksichtigt und die Verwendung des Produktes wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Wegen der erhöhten Freisetzung von Tadalafil (AUC), begrenzter klinischer Erfahrung und in Ermangelung einer Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse herbeizuführen, wird eine tägliche Einnahme von Tadalafil Accord bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen.

Es gibt beine begrenzte Anzahl an klinischen Daten über die Sicherheit einer Einzeldosisgabe von Tadalafil bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Class C). Die Einmal-pro-Tag Verabreichung für die Behandlung von erektiler Dysfunktion oder auch benigner Prostatahyperplasie wurde in Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht evaluiert. Falls Tadalafil Accord verschrieben wird, sollte eine sorgfältige individuelle Vorteil/Nachteil Evaluation durch den verschreibenden Arzt erfolgen.

Priapismus und anatomische Deformation des Penis

Patienten, die Erektionen erleben, die 4 Stunden oder länger anhalten, sollten angehalten werden, sofort medizinische Hilfe aufzusuchen. Falls Priapismus nicht sofort behandelt wird kann es zu Gewebeschäden am Penis und zu permanentem Potenzverlust kommen.

Tadalafil Accord sollte mit Vorsicht bei Patienten mit anatomischer Deformation des Penis angewendet werden (z.B. Angulation, Schwellkörperfibrose oder Peyronie Krankheit) oder bei Patienten, die Zustände haben, die sie für Priapismus prädisponiert (wie z.B. Sichelzellenanämie, multiple Myeloma oder Leukämie).

Verwendung mit CYP3A4 Inducer oder Inhibitor

Für Patienten, die potente Inducer von CYP3A4 chronisch nehmen, wie z.B. Rifampicin, wird die Anwendung von Tadalafil nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht sollte walten, wenn Tadalafil Accord an Patienten verschrieben wird, die potente CYP3A4 Inhibitoren verwenden (Ritonavir, Saquinavir, Ketoconazol, Itraconazol und Erythromycin), da eine erhöhte Tadalafil Freisetzung (AUC) beobachtet wurde, wenn diese Arzneimittel kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Tadalafil Accord und andere Behandlungen bei erektiler Dysfunktion.

Die Sicherheit und Effizienz von Kombinationen von Tadalafil und anderen PDE5 Inhibitoren oder andere Behandlungen von erektiler Dysfunktion wurden nicht untersucht. Patienten sollten informiert werden, Tadalafil Accord nicht in solchen Kombinationen einzunehmen.

Lactose

Tadalafil Accord enthält Lactose: Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Tadalafil Accord nicht einnehmen.

4.5.    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Wechselwirkungsstudien wurden mit 10 mg und/oder 20 mg Tadalafil - wie unten beschrieben -durchgeführt. Bezüglich solcher Wechselwirkungsstudien, wo nur die 10 mg Tadalafil Dosierungen benutzt wurden, können klinisch relevante Wechselwirkungen bei höheren Dosierungen nicht vollkommen ausgeschlossen werden.

Wirkungen anderer Substanzen auf Tadalafil

Zytochrom P450 Inhibitoren

Tadalafil wird grundsätzlich durch CYP3A4 metabolisiert. Ein selektiver Inhibitor von CYP3A4, Ketoconazol (200 mg täglich), erhöhte die Freisetzung von Tadalafil (10 mg) (AUC)- um das Zweifache und Cmax um 15% relativ zu AUC und Cmax Werten allein für Tadalafil. Ketoconazol (400 mg täglich) erhöhte die Freisetzung (AUC) von -Tadalafil (20 mg) um das Vierfache und Cmax um 22%. Ritonavir, ein Proteasehemmer (200 mg zweimal täglich), der ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 ist, erhöhte die Freisetzung (AUC) -von Tadalafil (20 mg) um das Zweifache und keiner Änderung bei Cmax. Ritonavir (500 mg oder 600 mg zweimal täglich) erhöhten die Einzeldosis-Freisetzung (AUC) von Tadalafil (20 mg) um 32% und senkten Cmax um 30%. Obwohl spezifische Wechselwirkungen nicht untersucht wurden sollten andere Protease Inhibitoren wie z.B. Saquinavir und andere CYP3A4 Inhibitoren wie -z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Itraconazol und Grapefruitsaft nur mit Vorsicht zeitgleich verabreicht werden, da man von ihnen erwartet, dass sie die Plasmakonzentrationen von Tadalafil erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Folglich kann sich das Auftreten von Nebenwirkungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.8).

Transporter

Die Rolle von Transportern (z.B. p-Glykoprotein) bei der Disposition von Tadalafil ist nicht bekannt. Deshalb gibt es das Potential von Arzneimittelwechselwirkungen vermittelt durch die Inhibition von Transportern.

Zytochrom P450 Inducer

Ein CYP3A4 Inducer, Rifampicin, reduzierte Tadalafil AUC um 88% relativ zu den AUC Werten allein für Tadalafil (10 mg). Von dieser reduzierten Freisetzung kann man erwarten, dass sie die Effizienz von Tadalafil senkt; das Ausmaß der gesenkten Effizienz ist nicht bekannt. Andere Inducer von CYP3A4 wie z.B. Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin können die Plasmakonzentrationen von Tadalafil ebenfalls reduzieren.

Wirkung von Tadalafil auf andere Arzneimittel

Nitrate

In klinischen Studien zeigte sich, dass Tadalafil (5 mg, 10 mg und 20 mg) die hypotensive Wirkung von Nitraten erweiterte. Deshalb ist die Verabreichung von Tadalafil Accord an Patienten, die irgendeine Form von organischem Nitrat verwenden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Basierend auf den Ergebnissen einer klinischen Studie, in der 150 Probanden tägliche Dosierungen von Tadalafil 20 mg 7 Tage lang sowie 0,4 mg sublinguales Nitroglyzerin zu verschiedenen Zeiten erhielten, dauerte diese Wechselwirkung länger als 24 Stunden und war nicht mehr zu entdecken, nachdem 48 Stunden nach der letzten Dosis Tadalafil vergangen waren. Damit sollten, bei einem Patienten, der irgendeine Dosis von Tadalafil Accord (2,5 mg bis 20 mg) verschrieben bekam, wo Nitrate in einer lebensbedrohenden Situation medizinisch notwendig sind, -wenigstens 48 Stunden nach der letzten Gabe von Tadalafil Accord verstrichen sein bevor die Verabreichung von Nitraten in Betracht gezogen wird. Unter solchen Umständen sollten Nitrate nur unter strenger medizinischer Beobachtung mit geeigneter hämodynamischer Überwachung verabreicht werden.

Anti-hypertensive Mittel (einschließlich Kalziumkanalblocker).

Die gleichzeitige- Gabe von Doxazosin (4 mg und 8 mg täglich) und Tadalafil (5 mg täglich und 20 mg als eine Single-Dosis) erhöht die blutdrucksenkende Wirkung dieses Alphablockers auf signifikante Weise. Diese Wirkung dauert mindestens 12 Stunden und kann Symptome auslösen, einschließlich Synkope. Deshalb wird diese Kombination nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In Wechselwirkungsstudien, die in begrenzter Form an einer Anzahl von gesunden Freiwilligen durchgeführt wurden, wurden diese Effekte mit Alfuzosin oder Tamsulosin nicht gemeldet. Vorsicht ist jedoch geboten, wenn man Tadalafil Patienten verabreicht, die mit einem Alphablocker behandelt werden, sowie insbesondere bei älteren Patienten. Behandlungen sollten mit einer minimalen Dosierung begonnen und im Verlauf entsprechend korrigiert werden.

In klinisch pharmakologischen Studien wurde das Potential von Tadalafil, die hypotensiven Wirkungen von anti-hypertensiven Arzneimitteln zu verstärken, untersucht. Hauptgruppen von hypertensiven Arzneimitteln wurden untersucht, einschließlich Kalziumkanalblockern (Amlodipin), Angiotensin konvertierende Enzym (ACE) - Inhibitoren (Enalapril), Beta-adrenergische Rezeptorblocker (Metoprolol), Thiazid-Diuretika (Bendrofluazid) und Angiotensin II Rezeptorblocker (verschiedene Typen und Dosierungen, allein oder in Kombination mit Thiaziden, Kalziumkanalblocker, Betablocker und/oder Alphablocker). Tadalafil (10 mg mit Ausnahme von Studien mit Angiotensin II Rezeptorblockern und Amlodipin, wo eine 20 mg Dosierung angewandt wurde) hatte keine klinisch signifikante Wechselwirkung mit irgendeiner dieser anderen Gruppen. In einer anderen klinisch pharmakologischen Studie wurde Tadalafil (20 mg) in Kombination mit bis zu 4 Klassen von Antihypertensiva untersucht. Bei Probanden, die multiple Antihypertensiva einnehmen, schienen sich die ambulanten Blutdruckveränderungen auf den Grad der Blutdruckkontrolle zu beziehen. Diesbezüglich war die Reduktion bei Probanden mit gut eingestelltem Blutdruck minimal und der ähnlich, die bei gesunden Probanden zu beobachten war. In Probanden, deren Blutdruck nicht kontrolliert wurde, war die Reduktion größer, obgleich diese Reduktion nicht mit den hypotensiven Symptomen bei der Mehrheit der Probanden verbunden war. Bei Patienten, die begleitend antihypertensive Arzneimittel erhielten, kann Tadalafil 20 mg eine Senkung des Blutdrucks bewirken, was im Allgemeinen (mit der Ausnahme des Alphablockers Doxazosin, siehe oben) vernachlässigbar ist und wahrscheinlich nicht klinisch relevant ist. Analyse der Phase 3 der klinischen Versuchsdaten zeigte keinen Unterschied in Nebenwirkungen in Patienten, die Tadalafil mit oder ohne antihypertensive Arzneimittel einnehmen. Patienten sollten jedoch angemessen klinisch beraten werden in Bezug auf mögliche Senkung des Blutdrucks, wenn sie mit antihypertensiven Arzneimitteln behandelt werden.

Riociguat

Vorklinische Studien zeigten einen zusätzlichen systemischen blutdrucksenkenden Effekt, wenn PDE5 Inhibitoren mit Riociguat kombiniert werden. In klinischen Studien zeigte sich, dass Riociguat die hypotensiven Effekte von PDE5 Inhibitoren verstärkt. Es gab keinen Beweis für einen vorteilhaften klinischen Effekt der Kombination in der untersuchten Bevölkerungsgruppe. Begleitende Anwendung von Riociguat mit PDE5 Inhibitoren - einschließlich Tadalafil - ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

5-Alpha Reduktase Inhibitoren

In einem klinischen Versuch, der begleitend verabreichtes Tadalafil 5 mg mit -Finasterid 5 mg mit einem Placebo plus Finasterid 5 mg zur Linderung von BPH Symptomen verglich, wurden keine Nebenwirkungen identifiziert. Da jedoch eine formelle Arzneimittelinteraktionsstudie, die die Effekte von Tadalafil und 5-Alpha Reduktase Inhibitoren (5-ARIs) bewertet, nicht ausgeführt wurde, sollte man Vorsicht walten lassen, - wenn Tadalafil mit 5-ARIs co-verabreicht wird.

CYP1A2 Substrate (z.B. Theophyllin)

Als Tadalafil 10 mg mit Theophyllin (einem nicht-selektiven Phosphodiesterase Inhibitor) in einer klinisch pharmakologischen Studie verabreicht wurde, gab es keine pharmakokinetische Wechselwirkung. Der einzige pharmakodynamische Effekt war ein kleiner (3.5 bpm) Anstieg der Herzfrequenz. Obgleich dieser Effekt vernachlässigbar ist und keine klinische Signifikanz in dieser Studie trug, -sollte er doch bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel in Betracht gezogen werden.

Ethinylestradiol und Terbutalin

Tadalafil hat gezeigt, dass es einen Anstieg in oraler Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol produzieren kann; ein ähnlicher Anstieg kann bei der oralen Verabreichung von Terbutalin erwartet werden, obgleich die klinische Konsequenz davon nicht gesichert ist.

Alkohol

Alkoholkonzentrationen (bedeutet eine maximale Blutkonzentration von 0,08%) wurden durch die -gleichzeitige Gabe von Tadalafil (10 mg oder 20 mg) nicht beeinflusst. Zusätzlich wurden keine Änderungen an Tadalafil Konzentrationen 3 Stunden nach gleichzeitiger -Einnahme mit Alkohol festgestellt. Alkohol wurde auf eine Weise verabreicht, die die Rate der Alkoholabsorption maximieren sollte (über Nacht, schnell, ohne Nahrungsaufnahme bis 2 Stunden nach Alkoholgabe).

Tadalafil (20 mg) verstärkte die vom Alkohol produzierte Senkung des durchschnittlichen Blutdrucks nicht (0,7g/kg oder ungefähr 180 ml von 40% Alkohol (Wodka) in einem 80 kg schweren Mann), aber bei einigen Testpersonen wurde posturales Schwindelgefühl und orthostatische Hypotension beobachtet. Als Tadalafil mit geringeren Mengen an Alkohol (0,6 g/kg) verabreicht wurde, wurde keine Hypotension beobachtet und das Schwindelgefühl passierte mit ähnlicher Häufigkeit allein auf Alkohol. Der Effekt von Alkohol auf kognitive Funktionen wurde von Tadalafil (10 mg) nicht verstärkt.

Zytochrom P450 metabolisierte Arzneimittel

Es steht nicht zu erwarten, dass Tadalafil klinisch signifikante Inhibition oder Induktion der Clearance von Arzneimitteln, die durch CYP450 Isoformen metabolisiert wurden, verursacht. Studien haben bestätigt, dass Tadalafil CYP450 Isoformen, einschließlich CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 und CYP2C19 weder inhibiert noch induziert.

CYP2C9 Substrate (z.B. R-Warfarin)

Tadalafil (10 mg und 20 mg) hatte keinen signifikanten Effekt auf die Freisetzung (AUC) von Swarfarin oder -R-Warfarin- (CYP2C9 Substrat) und Tadalafil rief auch keine Änderung der von Warfarin induzierten Prothrombinzeit hervor.

Aspirin

Tadalafil (10 mg oder 20 mg) hatte keinen Einfluss auf die durch Acetylsalicylsäure hervorgerufene längere Blutungszeit.

Antidiabetika

Spezifische Wechselwirkungsstudien mit Antidiabetika wurden nicht durchgeführt.

4.6.    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Tadalafil Accord 5 mg ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert. Schwangerschaft

Es gibt begrenzte Daten zur Anwendung von Tadalafil bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Als eine Vorsichtsmaßnahme sollte vorzugsweise, auf die Anwendung von Tadalafil Accord während der Schwangerschaft verzichtet werden.

Stillzeit

Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten zeigen eine Exkretion von Tadalafil in die Milch von Tieren. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Tadalafil Accord sollte während des Stillens nicht eingenommen werden.

Fertilität

Bei Hunden wurden Effekte beobachtet, die möglicherweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hindeuten. Zwei sich daran anschließende klinische Studien zeigen, dass dieser Effekt beim Menschen unwahrscheinlich ist, obwohl bei einigen Männern eine Abnahme der Spermienkonzentration beobachtet wurde (siehe Abschnitte 5.1 und 5.3).

4.7.    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Tadalafil Accord hat vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Obgleich Schwindel in klinischen Studien ähnlich häufig von Probanden mit Tadalafil und mit Placebo berichtet wurde, sollten sich Patienten bewusst sein, wie sie auf Tadalafil Accord reagieren bevor sie fahren oder Maschinen bedienen.

4.8.    Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Tadalafil für die Behandlung von erektiler Dysfunktion oder benigner Prostatahyperplasie einnahmen, sind Kopfschmerzen, Dyspepsie, Rückenschmerzen und Myalgie, wobei die Vorkommnisse mit erhöhter Dosierung von Tadalafil ansteigen. Die Nebenwirkungen, die berichtet wurden, waren vorübergehend und im Allgemeinen leicht bis mäßig. Der Großteil der berichteten Kopfschmerzen bei der täglichen Einnahme von Tadalafil traten meist innerhalb der ersten 10 bis 30 Tage nach Behandlungsbeginn auf.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die im Folgenden aufgeführte Tabelle listet die Nebenwirkungen aus spontan berichteten Fällen und placebokontrollierten klinischen Studien auf, (durchgeführt an 7116 Patienten mit Tadalafil und 3718 Patienten mit Placebo) zur täglichen oder bedarfsweisen Behandlung von erektiler Dysfunktion sowie der täglichen Behandlung benigner Prostatahyperplasie.

Häufigkeitsangaben nach Konvention: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000) sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100, <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)	Selten (>1/10.000, <1/1.000)
Störungen des Immunsystems
		Überempfindlichkeitsreaktionen	Angioneurotisches Ödem2
Störungen des zentralen Nervensystems
	Kopfschmerzen	Schwindelgefühl	Schlaganfall 1 (einschließlich hämorrhagische Ereignisse), Synkope, vorübergehende ischämische Attacken1, Migräne2, Krampfanfälle, vorübergehende Amnesie
Augenerkrankungen
		Verschwommenes Sehen, Empfindungen beschrieben als Augenschmerzen	Gesichtsfeldausfall, Anschwellen der Augenlider, Bindehautrötungen, nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)2, Netzhautgefäßverschluss2
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
		Tinnitus	Plötzlicher Hörverlust
Herzerkrankungen1
		Tachykardie, Herzklopfen	Herzinfarkt, instabile Angina pectoris2, ventrikuläre Arrhythmie2
Gefäßerkrankungen
	Hitzewallungen	Hypotension3, Hypertension
Respiratorische, thorakale und mediastinale Erkrankungen
	Verstopfte Nase	Dyspnoe, Epistaxis
Gastrointestinale Erkrankungen
	Dyspepsie, gastroösophagealer Reflux	Abdominalschmerzen
Haut- und Unterhautgewebserkrankungen
		Hautausschlag, Hyperhydrose (Schwitzen)	Urtikaria, Stevens-Johnson Syndrom2, exfoliative Dermatitis2
Erkrankungen des Bewegungsapparates, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
	Rückenschmerzen, Myalgie, Extremitätenschmerzen
Nieren- und Harnkanalerkrankungen
		Hämaturie

Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100, <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)	Selten (>1/10.000, <1/1.000)
Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust
		Penisbluten, Hämatospermie	Dauererektionen, Priapismus2
Allgemeine Störungen und Konditionen der Verabreichung
		Brustschmerz!	Gesichtsschwellungen2, plötzlicher Herztod1,2

¹    Die meisten Patienten hatten vorher existierende Herzkreislauf Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4).

²    Nach Markteinführung berichtete Nebenwirkungen, die in placebo-kontrollierten klinischen Studien nicht beobachtet wurden.

³    Wurde vor allem berichtet, wenn Tadalafil von Patienten eingenommen wurde, die bereits Antihypertensiva einnahmen.

Beschreibung spezieller Nebenwirkungen

Im Vergleich zum Placebo wurde bei Patienten, die einmal täglich mit Tadalafil behandelt wurden, etwas häufiger das Auftreten von EKG Anomalien, insbesondere Sinusbradykardie, berichtet. Die meisten dieser EKG Anomalien standen nicht im Zusammenhang mit Nebenwirkungen.

Andere besondere Patientengruppen

Daten von Patienten über 65 Jahre alt, die Tadalafil in klinischen Versuchen entweder für die Behandlung von erektiler Dysfunktion oder der Behandlung von benigner Prostatahyperplasie erhalten, sind begrenzt. In klinischen Versuchen mit Tadalafil 5 mg zur Einmal-am-Tag Einnahme zur Behandlung von benigner Prostatahyperplasie wurden Schwindelgefühl und Durchfall öfter in Patienten über 75 Jahre berichtet.

Melden des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9.    Überdosierung

Gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 500 mg und Mehrfachdosen bis zu 100 mg täglich verabreicht. Die Nebenwirkungen ähnelten denen, die bei niedrigeren Dosen beobachtet wurden.

In Fällen von Überdosis sollten je nach Bedarf die üblichen Unterstützungsmaßnahmen getroffen werden. Hämodialyse trägt nur geringfügig zur Tadalafil-Elimination bei.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1.    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Mittel bei erektiler Dysfunktion, ATC Code: G04BE08.

Wirkmechanismus

Tadalafil ist ein selektiver, reversibler Inhibitor der zyklischen Guanosin Monophosphat (cGMP)-spezifischen

Phosphodiesterase Typ5 (PDE5).

Wenn sexuelle Stimulation die lokale Ausschüttung von Stickoxid veranlasst, produziert Tadalafil durch PDE5-Hemmung erhöhte Spiegel von cGMP im Schwellkörper. Dies resultiert in Entspannung der glatten Muskeln und Einfließen von Blut in das Penisgewebe, wodurch eine Erektion hervorgerufen wird. Tadalafil hat keinen Effekt bei der Behandlung von erektiler Dysfunktion falls keine sexuelle Stimulation stattfindet.

Der Effekt der PDE5-Hemmung auf die cGMP Konzentration im Schwellkörper wird ebenfalls im glatten Muskel der Prostata, der Blase und deren Gefäßversorgung beobachtet. Die resultierende Gefäßerweiterung erhöht die Durchblutung, was der Wirkmechanismus zur Reduzierung der Symptome der benignen Prostatahyperplasie zu sein scheint. Diese vaskulären Effekte werden vermutlich durch Hemmung der Aktivität blasenafferenter Nerven und durch die Entkrampfung der glatten Muskeln in der Prostata und Blase ergänzt.

Pharmakodynamische Effekte

In-vitro Studien haben gezeigt, dass Tadalafil ein selektiver PDE5-Hemmer ist. PDE5 ist ein Enzym, das im glatten Muskel des Schwellkörpers gefunden wird, sowie in vaskulären und viszeralen glatten Muskeln, Skelettmuskeln, Blutplättchen, Nieren, Lunge und dem Kleinhirn. Die Wirkung von Tadalafil ist stärker auf PDE5 als auf andere Phosphodiesterasen. Tadalafil wirkt > 10000-fach stärker auf PDE5 als auf PDE1, PDE2 und PDE4 - Enzyme, die im Herz, Hirn, Blutgefäßen, Leber und anderen Organen gefunden werden. Tadalafil wirkt > 10000-fach stärker auf PDE5 als auf PDE3, ein Enzym, das im Herz und Blutgefäßen gefunden wird.

Diese höhere Selektivität für PDE5 im Vergleich zu PDE3 ist wichtig, da PDE3 ein an der Kontraktionsfähigkeit des Herzens beteiligtes Enzym ist. Zusätzlich wirkt Tadalafil ungefähr 700-fach stärker auf PDE5 als auf PDE6, ein Enzym, das in der Netzhaut gefunden wird und für die Phototransduktion verantwortlich ist. Tadalafil wirkt ebenfalls > 10000-fach stärker auf PDE5 als auf PDE7 bis PDE10.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Tadalafil, das gesunden Testpersonen verabreicht wurde, verursachte keine signifikanten Veränderungen verglichen zum Placebo bei systolischem und diastolischen Blutdruck im Liegen (mittlere maximale Abnahme von 1,6 bzw. 0,8 mmHg), bei systolischem und diastolischem Blutdruck im Stehen (mittlere maximale Abnahme von 0,2 bzw. 4,6 mmHg) sowie keine signifikante Änderung der Herzfrequenz.

In einer Studie zur Beurteilung der Auswirkungen von Tadalafil auf das Sehvermögen wurde keine Beeinträchtigung der Farbunterscheidung (blau/grün) unter Verwendung des Farnsworth-Munsell 100-hue Tests entdeckt. Dieses Ergebnis ist konsistent mit der niedrigen Affinität von Tadalafil zu PDE6 verglichen mit PDE5. In allen klinischen Studien waren Meldungen über Änderungen der Farbwahrnehmung selten (< 0,1 %).

Es wurden 3 Studien bei Männern durchgeführt, um die potentiellen Effekte auf die Spermatogenese von Tadalafil 10 mg (eine 6 -Monatsstudie) und 20 mg (eine 6 -Monats- und eine 9 -Monatsstudie) bei täglicher Verabreichung beurteilen zu können. In zwei dieser Studien wurden Verminderungen in der Spermienzahl und -konzentration bezogen auf die Tadalafil Behandlung beobachtet, die wahrscheinlich klinisch nicht relevant sind. Diese Effekte waren nicht mit Änderungen von anderen Parametern wie z.B. Motilität, Morphologie und FSH verbunden.

Erektile Dysfunktion

Um die Wirkungsdauer bei bedarfsweiser Gabe von Tadalafil zu bestimmen, wurden drei klinische Studien an 1054 Patienten im häuslichen Umfeld durchgeführt. Tadalafil zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung der erektilen Funktion und der Fähigkeit, bis zu 36 Stunden nach der Einnahme erfolgreich Geschlechtsverkehr zu haben, sowie die Fähigkeit der Patienten, Erektionen für erfolgreichen Geschlechtsverkehr zu bekommen und aufrecht zu erhalten und zwar verglichen mit dem Placebo bereits 16 Minuten nach der Einnahme.

Tadalafil wurde in 16 klinischen Studien mit 3250 Patienten und Dosierungen von 2 bis 100 mg untersucht, bei Patienten mit erektiler Dysfunktion von verschiedenen Schweregraden (leicht, mäßig, schwer) und unterschiedlicher Ätiologie, Alter (Bereich von 21 bis 86 Jahre) und Ethnie.

Die meisten Patienten meldeten erektile Dysfunktion, die wenigstens seit einem Jahr bestand. In den primären Wirksamkeitsstudien in der Gesamtbevölkerung berichteten 81 % der Patienten, dass Tadalafil deren Erektionen verbesserte im Vergleich zu 35 % mit Placebo. Patienten mit erektiler Dysfunktion aller Schweregrade berichteten ebenfalls von verbesserten Erektionen während sie Tadalafil einnahmen (86 %, 83 % und 72 % für leicht, mäßig und schwer im Vergleich zu 45 %,

42 % und 19 % mit Placebo). In den primären Wirksamkeitsstudien waren 75 % der Versuche von Geschlechtsverkehr bei mit Tadalafil behandelten Patienten erfolgreich verglichen zu 32 % mit Placebo.

In einer 12- Wochen dauernden Studie mit 186 Patienten (142 Tadalafil, 44 Placebo) mit erektiler Dysfunktion nach Rückenmarksverletzungen verbesserte Tadalafil signifikant die erektile Funktion, was zu einem Mittelwert von 48 % erfolgreichen Versuchen pro Testperson bei Patienten führte, die mit Tadalafil 10 mg und 20 mg (flexible Dosierung, nach Bedarf) behandelt wurden verglichen mit 17 % mit Placebo.

Für die Bewertung der einmal täglichen Einnahme von Tadalafil bei Dosierungen von 2,5, 5 und 10 mg wurden anfangs 3 klinische Studien mit 853 Patienten verschiedener Altersgruppen (Bereich 21 -bis 82 Jahre) und Ethnien durchgeführt, die erektile Dysfunktion von verschiedenen Schweregraden (leicht, mäßig, schwer) und unterschiedlicher Ätiologie aufzeigten. In den beiden primären Wirksamkeitsstudien in der Gesamtbevölkerung war die mittlere Rate erfolgreicher Versuche von Geschlechtsverkehr 57 und 67 % für Tadalafil 5 mg und 50 % bei Tadalafil 2,5 mg, verglichen mit 31 und 37 % mit Placebo In der Studie an Patienten mit erektiler Dysfunktion aufgrund von Diabetes war der Mittelwert pro Testperson von erfolgreichen Versuchen 41 und 46 % mit Tadalafil (5 mg) und (2,5 mg) verglichen mit 28 % mit Placebo. Die meisten Patienten in diesen 3 Studien hatten auf vorhergehende bedarfsweise Behandlungen mit PDE5 -Hemmern angesprochen. In einer nachfolgenden Studie wurden 217 Patienten, die nicht auf PDE5-Hemmer angesprochen hatten, auf Tadalafil (5 mg) einmal täglich gegenüber Placebo randomisiert. Der Mittelwert pro Testpersonanteil von erfolgreichen Geschlechtsverkehrversuchen war 68 % für Tadalafil-Patienten verglichen mit 52 % für Patienten mit Placebo.

Benigne Prostatahyperplasie

Tadalafil wurde in 4 klinischen Studien in einer Länge von 12 Wochen mit 1500 Patienten mit Anzeichen und Symptomen von benigner Prostatahyperplasie untersucht. In den 4 Studien war die Verbesserung des Gesamtwertes des International Prostate Symptom Score (IPSS) mit Tadalafil (5 mg) -4.8, -5.6, -6.1 und -6.3 verglichen mit Placebo -2.2, -3.6, -3.8 und -4.2. Die Verbesserung des Gesamtwertes des International Prostate Symptom Score war bereits nach einer Woche erkennbar. In einer dieser Studien, bei der auch aktiv mit Tamsulosin 0,4 mg verglichen wurde, war die Verbesserung im Gesamtwert des International Prostate Symptom Score mit Tadalafil (5 mg), Tamsulosin und Placebo -6.3, -5.7 und -4.2.

Eine dieser Studien beurteilte Verbesserung bei erektiler Dysfunktion und Symptomen von benigner Prostatahyperplasie bei Patienten mit beiden Krankheitsbildern. Die Verbesserung der erektilen Funktion gemäß des internationalen Index für erektile Funktion und des Gesamtwertes des International Prostate Symptom Score in dieser Studie waren 6.5 und -6.1 mit Tadalafil (5 mg) verglichen mit 1.8 und -3.8 mit Placebo. Der Mittelwert pro Testperson von erfolgreichen Geschlechtsverkehrversuchen war 71,9 % mit Tadalafil (5 mg) verglichen mit 48,3 % mit Placebo.

Die Aufrechterhaltung des Effekts wurde in einer Open-label Erweiterung zu einer der Studien beurteilt, die zeigte, dass die Verbesserung im Gesamtwert des International Prostate Symptom Score, die nach 12 Wochen beobachtet worden war, bis zu einem Jahr unter Behandlung mit Tadalafil (5 mg) bestehen blieb.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Freistellung von der Verpflichtung gewährt, die Ergebnisse von Studien in allen pädiatrischen Altersgruppen bei der Behandlung von erektiler Dysfunktion einzureichen. Siehe Abschnitt 4.2 für Information über Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Tadalafil wird nach oraler Anwendung leicht resorbiert und die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird nach einer durchschnittlichen Zeit von 2 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tadalafil nach oraler Verabreichung wurde nicht bestimmt.

Resorptionsrate und -ausmaß von Tadalafil werden nicht durch Nahrungsmittel beeinflusst, weshalb Tadalafil Accord unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann. Die Zeit der Einnahme (morgens oder abends bei einmaliger Einnahme von 10 mg) hat keine klinisch relevanten Auswirkungen in Bezug auf Resorptionsrate oder -ausmaß.

Verteilung

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen liegt bei ungefähr 63 Litern, was darauf hindeutet, dass Tadalafil im Gewebe verteilt wird. In therapeutischen Konzentrationen findet eine 94%ige Plasmaproteinbindung von Tadalafil statt. Die Proteinbindung wird von einer gestörten Nierenfunktion nicht beeinträchtigt.

Im Samen einer gesunden Testperson finden sich weniger als 0,0005% der eingenommenen Dosis. Biotransformation

Tadalafil wird hauptsächlich durch die Zytochrom P450 (CYP) 3A4 Isoform metabolisiert. Der zirkulierende Hauptmetabolit ist das Methylcatecholglucuronid. Dieses Stoffwechselprodukt ist mindestens 13000-fach weniger wirksam auf PDE5 als Tadalafil. Es steht demzufolge nicht zu erwarten, dass der Metabolit in den beobachteten Konzentrationen klinisch wirksam ist.

Elimination

Die mittlere Freisetzung von oral angewendetem Tadalafil ist 2,5 L/Std. und die mittlere Halbwertszeit beträgt 17,5 Stunden in gesunden Probanden. Tadalafil wird hauptsächlich als inaktives Stoffwechselprodukt ausgeschieden, hauptsächlich im Kot (ungefähr 61 % der Dosis) und zu einem geringeren Anteil im Urin (ungefähr 36 % der Dosierung).

Linearität/Nicht-Linearität

Die pharmakokinetische Wirkung von Tadalafil bei gesunden Probanden ist mit Bezug auf Zeit und Dosierung linear. Über einen Dosisbereich von 2,5 mg bis 20 mg erhöht sich die Freisetzung (AUC) proportional mit der Dosis. Steady-state Plasmakonzentrationen werden bei einmal täglicher Gabe innerhalb von 5 Tagen erreicht.

Pharmakokinetische Eigenschaften, die bei einer Patientenpopulation mit erektiler Dysfunktion ermittelt wurden, sind ähnlich den pharmakokinetischen Eigenschaften in Testpersonen ohne erektile Dysfunktion.

Ältere Testpersonen

Gesunde ältere Probanden (65 Jahre und älter) hatten eine niedrigere orale Clearance von Tadalafil, was in einer 25 % höheren Freisetzung (AUC) verglichen mit gesunden Testpersonen im Alter von 19 bis 45 Jahren führte. Dieser Alterseffekt ist klinisch nicht signifikant und erfordert somit keine Dosisanpassung.

Nierenfunktionsstörung

In klinischen pharmakologischen Studien mit Gabe von Einzeldosen Tadalafil (5 mg bis 20 mg), war die Freisetzung (AUC) von Tadalafil bei Probanden mit leichter (Kreatinin Clearance 51 bis 80 ml/min) oder mäßiger (Kreatinin Clearance 31 bis 50 ml/min) Nierenfunktionsstörung und bei Probanden mit Nierenerkrankung im Endstadium mit Dialyse ungefähr verdoppelt. Bei Hämodialyse-Patienten war Cmax 41 % höher als bei gesunden Probanden. Hämodialyse trägt nur geringfügig zur Tadalafil-Elimination bei.

Leberfunktionsstörungen

Die Freisetzung (AUC) von Tadalafil bei Probanden mit leichter und mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A und B) ist vergleichbar mit der bei gesunden Probanden, wenn eine Dosis von 10 mg verabreicht wird. Es gibt begrenzte klinische Daten über die Sicherheit von Tadalafil in Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C). Es liegen keine Daten zur einmal täglichen Einnahme von Tadalafil bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Vor der Verordnung von Tadalafil zur täglichen Einnahme sollte deshalb vom verschreibenden Arzt eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen.

Patienten mit Diabetes

Die Freisetzung (AUC) von Tadalafil nach Gabe einer 10 mg Dosis war bei Patienten mit Diabetes ungefähr 19 % niedriger als bei gesunden Probanden. Eine Dosisanpassung ist bei diesem Unterschied in der Freisetzung nicht notwendig.

5.3.    Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten oder Mäusen, die bis zu 1000 mg/kg Tadalafil täglich erhielten, gab es keinen Hinweis auf Teratogenität, Embryotoxizität oder Fetotoxizität. Bei einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten war die höchste Dosis, bei der keine toxikologischen Effekte beobachtet wurden, 30 mg/kg/Tag. Bei trächtigen Ratten war die AUC für die berechnete ungebundene Substanz bei dieser Dosis etwa 18-mal höher als die AUC beim Menschen bei einer 20 mg Dosis.

Die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten wurde nicht beeinträchtigt. Bei Hunden, denen Tadalafil 6 bis 12 Monate lang täglich in Dosierungen von 25 mg/kg/Tag und mehr gegeben wurde (und die dadurch einer zumindest 3-mal höheren Menge [Faktor 3,7 bis 18,6] ausgesetzt waren als Menschen nach einer 20 mg Einzeldosis), wurde eine Rückbildung des Epithels der Tubuli Seminiferi beobachtet, die zu einer Abnahme der Spermatogenese bei einigen Hunden führte. Siehe auch Abschnitt 5.1

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1.    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkem

Lactose -Monohydrat Croscarmellose-Natrium Hypromellose (3cps)

Mikrokristalline Cellulose (PH 102) und (PH101) Sorbitanstearat

Magnesiumstearat (PH.Eur.) [pflanzlich] Filmüberzug

Opadry II 32K520007 yellow bestehend aus:

Lactose-Monohydrat Hypromellose (15 cps)

Titandioxid

Triacetin

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O

6.2.    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3.    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4.    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5.    Art und Inhalt des Behältnisses

Die Filmtabletten sind in PVC/PE/PVdC klaren Aluminiumblisterpackungen verpackt. Packungsgrößen: 14, 28, 30, 84 oder 90 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

Accord Healthcare Limited,

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF

Vereinigtes Königreich

8.    ZULASSUNGSNUMMER

94821.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

21.07.2016

10.    STAND DER INFORMATION

07/2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig