1. Bezeichnung des Arzneimittels

Tambocor Tabletten

Wirkstoff: Flecainidacetat

2.Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Antiarrhythmikum der Klasse Ic

(nach Vaughan Williams)

3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile

1 Tablette Tambocor enthält

100 mg Flecainidacetat

3.3 Sonstige Bestandteile

Croscarmellose-Natrium, hydriertes Baumwollsa-menöl, Magnesiumstearat, vorverkleisterte Mais-stärke, mikrokristalline Cellulose

4. Anwendungsgebiete

Symptomatische und behandlungsbedürftige ta-chykarde supraventrikuläre Herzrhythmusstörun-gen, wie z.B. AV-junktionale Tachykardien, supra-ventrikuläre Tachykardien bei WPW-Syndrom oder paroxysmales Vorhofflimmern.

Schwerwiegend symptomatische ventrikuläre ta-chykarde Herzrhythmusstörungen, wenn diese nach Beurteilung des Arztes lebensbedrohend sind.

5. Gegenanzeigen

Flecainid darf nicht angewendet werden:

• innerhalb der ersten drei Monate nach Myo-kardinfarkt oder bei eingeschränkter Herzleis-tung (linksventrikuläres Auswurfvolumen geringer als 35 %), außer bei Patienten mit lebensbedro-henden ventrikulären Herzrhythmusstörungen,

• bei ausgeprägter Herzmuskelschwäche (dekom-pensierte Herzinsuffizienz),

• bei kardiogenem Schock (außer durch eine Stö-rung der Herzschlagfolge bedingt),

• bei starker Verlangsamung der Herzschlagfolge (schwere Bradykardie),

• bei Blockierung der Erregungsleitung im Vorhof (SA-Blockierung),

• bei höhergradiger Störung der Erregungsleitung im Herzen (atrioventrikuläre oder intraventrikuläre Ausbreitungsstörung), falls kein Herzschrittma-cher implantiert ist,

• bei krankem Sinusknoten (Sinusknotensyndrom oder Bradykardie-Tachykardie-Syndrom), falls kein Herzschrittmacher implantiert ist,

• bei Störung des Elektrolythaushaltes (z.B. Kali-umstoffwechselstörung),

• bei stark erniedrigtem Blutdruck (ausgeprägte Hypotonie).

Besondere Hinweise:

Bei ausgeprägter Störung der Herzleistung (Herz-insuffizienz NYHA III – IV bzw. LVEF kleiner als 35 %) darf eine Behandlung lebensbendrohender ventrikulärer Herzrhythmusstörungen mit Flecainid nur dann erfolgen, wenn durch zusätzliche Anwen-dung von Medikamenten, die die Herzleistung stei-gern, ein Ausgleich (medikamentöse Kompensa-tion) durchgeführt worden ist.

Störungen des Elektrolythaushaltes sind vor Fleca-inid-Anwendung auszugleichen.

Da nach Schrittmacherimplantation erst nach ca. 4 – 6 Wochen mit einer Stabilität der endokardialen Reizschwelle zu rechnen sein kann, sollte in diesem

Zeitraum Flecainid möglichst gar nicht – und wenn,

nur unter intensiv-medizinischen Bedingungen (gilt auch für programmierbare Schrittmacher) – gege-ben werden.

Ist die Leistung der Leber manifest eingeschränkt (Leberinsuffizienz) oder die Leistung der Niere ein-geschränkt (Niereninsuffizienz, Kreatinin-Clearance kleiner als 50 ml/ min/1,73 qm bzw. Serum-Kreatinin größer als 1,5 mg/dl), sollte die Flecainid-Dosierung der Funktionseinschränkung von Leber oder Niere (reduzierte Stoffwechsel- oder Exkretionsleistung) angepasst werden (siehe Abschnitt 10. “Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben”).

Wenn in Fällen von schweren Herz-, Leber-oder Nierenfunktionsstörungen eine antiarrhythmische Behandlung mit Flecainid erforderlich ist, oder aber wenn Patienten gleichzeitig mit Flecainid und Amio-daron bzw. Flecainid und Cimetidin behandelt wer-den, sollten die Einstellung der Therapie sowie die Dosisveränderung und die Langzeittherapie durch wiederholte EKG-Kontrollen und gleichzeitige Kon-trolle des Flecainid-Plasmaspiegels (siehe Abschnitt 10. “Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben”) erfol-gen.

Flecainid sollte nicht mit Disopyramid kombiniert wer-den.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Während der Schwangerschaft sollte Flecainid nur auf ausdrückliche Anweisung des Arztes angewen-det werden, da Flecainid über die Placenta in den fetalen Kreislauf übertritt.

Während der Stillzeit soll Flecainid nicht angewen-det oder gegebenenfalls abgestillt werden, da der Wirkstoff in geringer Menge in die Muttermilch über-geht.

Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in der Schwangerschaft und Still-zeit vor.

6. Nebenwirkungen

Nach Einnahme von Flecainid können Schwindel (Gleichgewichtsstörungen), Kopfdruck oder Kopf-schmerzen, visuelle Störungen (z.B. Doppeltsehen, Schleiersehen, Sehunschärfe), Kurzatmigkeit, Übel-keit, Verdauungsstörungen auftreten. Selten sind erhöhte Nervosität, Müdigkeit, Hautrötung (Flush), vermehrtes Schwitzen. Diese Erscheinungen ver-schwinden bei Fortsetzung der Therapie meist nach wenigen Tagen oder können in der Regel durch Dosisreduktion beseitigt werden.

Sehr selten wurden unter Flecainid-Anwendung beobachtet: allgemeines Unwohlsein, Mundtro-ckenheit, Geschmacksstörungen; vorübergehende Libido-/Potenzstörungen; zentral- und peripherner-vöse Nebenwirkungen wie Angst- und Verwirrt-heitszustände, Muskelzucken, Hautmissempfindun-gen wie z.B. Kribbeln, Prickeln, Taubsein (Parästhe-sien). Auch diese Nebenwirkungen verschwinden bei Fortführung der Therapie meist nach wenigen Tagen oder können in der Regel durch Dosisre-duktion beseitigt werden.

Sehr selten wurde unter Flecainid-Therapie auch eine Erhöhung der Leberenzymwerte mit und ohne Gelbsucht (erkennbar am Gelbwerden der Augen und der Haut) beobachtet. Die Leberlabor-werte (Enzymwerte) waren nach Absetzen von Fle-cainid oder unter Therapiefortführung mit Vermin-derung der Dosis stets rückläufig.

Sehr selten wurden auch Fieber, Gelenkschmerzen (Arthralgien), Muskelschmerzen (Myalgien) und z.B. juckende, quaddelförmige Hauterscheinungen (urtikarielle Hautreaktionen) beobachtet.

Nur extrem selten wurden weltweit Beobachtun-gen von Blutbildveränderungen (Leukozytopenien und Thrombozytopenien) sowie von entzündlichen Lungenveränderungen (interstitielle Pneumonitis) berichtet.

Eine vorher unauffällige Einschränkung der Herz-leistung (latente Herzinsuffizienz, z.B. NYHA I) kann sich unter Flecainid verschlechtern (klinische Mani-festation). In einem solchen Fall genügt häufig ei-ne Verminderung der Dosis (Dosisreduktion) oder die zusätzliche Anwendung von Medikamenten, die die Herzleistung steigern (medikamentöse Kompen-sation).

Bei Anwendung vor allem hoher Dosierungen von Flecainid besteht die Möglichkeit einer Zunahme der Herzrhythmusstörungen oder der Herzschlag-folge (proarrhythmische/paradoxe Effekte), z.B. Verstärkung ventrikulärer Extrasystolien, Zunahme der Häufigkeit und des Schweregrades ventrikulä-rer Tachykardien, Kammerflimmern.

Im EKG kann die Überleitungszeit zwischen Herz-vorhöfen und Herzkammern (PQ-Zeit) und die Herzkammererregungszeit (QRS-Zeit) verlängert sein. Auch für andere Teile des Herzens kann die Zeitdauer der Erregung zunehmen (Schenkel- und AV-Blockierungen). Die Herzschlagfolge kann sich verlangsamen (Bradykardie).

Andere EKG-Veränderungen (QT-Verlängerungen, meist ohne Verlängerung des JT-Intervalls) sind sehr selten beobachtet worden.

Hinweis:

Die Gabe von Flecainid kann zur Auslösung von Herzrhythmusstörungen führen (proarrhythmische Wirkungen).

Proarrhythmische Wirkungen, in Form von Verände-rungen oder Verstärkung der Herzrhythmusstörun-gen, können zu starker Beeinträchtigung der Herz-tätigkeit mit der möglichen Folge des Herzstillstan-des führen.

Hinweis für Verkehrsteilnehmer:

Bei Auftreten visueller oder zentral-nervöser Ne-benwirkungen (z.B. Doppeltsehen und Müdigkeit) oder Schwindel kann das Reaktionsvermögen so weit beeinträchtigt werden, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen herabgesetzt wird.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Bei gleichzeitiger Gabe von Flecainid und

• Digoxin kann der Digoxin-Spiegel um etwa 15 – 25 % ansteigen, so dass die Digoxin-Wirkung kli-nisch durch wiederholte EKG-Untersuchungen oder gegebenenfalls durch Digoxin-Plasmaspie-geluntersuchungen kontrolliert werden sollte,

• Cimetidin können die Flecainid-Plasmaspiegel auf das Doppelte ansteigen, insbesondere dann, wenn die Nierenleistung eingeschränkt ist (renale Insuffizienz), so dass eine Flecainid-Dosisverminderung um bis zu 50 % erfolgen sollte (siehe Abschnitt 10. “Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben”),

• Amiodaron kann der Flecainid-Plasmaspiegel auf das Doppelte ansteigen, so dass bei gleich-zeitiger Anwendung von Flecainid und Amioda-ron eine Flecainid-Dosisverminderung um bis zu 50 % erfolgen sollte (siehe Abschnitt 10. “Dosie-rung mit Einzel- und Tagesgaben”),

• Propranolol können die Plasmaspiegel von Fle-cainid um bis zu 20 %, die von Propranolol um bis zu 30 % ansteigen, so dass eine Dosisan-passung beider Substanzen erforderlich sein könnte,

• Calcium-Antagonisten vom Verapamil-Typ und

von Beta-Rezeptorenblockern muss mit einer Ab-

senkung der Herzleistung gerechnet werden (additive negativ-inotrope Effekte), was durch eine Dosisverminderung der angewandten Me-dikamente berücksichtigt werden muss,

• Substanzen, die die Verstoffwechselung von Arzneimitteln beeinflussen können (Arzneimittel-metabolismus), wie Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin, kann die Ausscheidung (Elimination) von Flecainid um bis zu 30 % an-steigen,

• Aktivkohle (z.B. Kohle-Kompretten) sollte dies nur nach Rücksprache mit dem Arzt erfolgen, da in diesen Fällen die Aufnahme von Flecainid aus dem Darm in die Blutbahn (Resorption) und da-mit die Wirksamkeit von Flecainid beeinflusst wer-den könnte.

8. Warnhinweise

Siehe Abschnitt 5. “Gegenanzeigen” zur

• Behandlung von Patienten mit ausgeprägter Herz-, Leber- oder Niereninsuffizienz

• Komedikation mit Amiodaron oder Cimetidin

• Schrittmacher-Implantation.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Keine bekannt

10.Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Hinweise zur Behandlung mit Tambocor Tabletten:

Eine Einstellung von Patienten mit lebensbedro-henden ventrikulären Herzrhythmusstörungen auf Tambocor Tabletten sollte unter stationären Be-dingungen erfolgen.

Die Einstellung auf das Antiarrhythmikum bei ven-trikulären Herzrhythmusstörungen bedarf einer sorgfältigen kardiologischen Überwachung und darf nur bei Vorhandensein einer kardiologischen Notfallausrüstung sowie der Möglichkeit einer Mo-nitorkontrolle erfolgen.

Während der Behandlung sollten in regelmäßigen Abständen Kontrolluntersuchungen vorgenommen werden (z.B. in Abständen von einem Monat mit Standard-EKG bzw. drei Monaten mit Langzeit-EKG und gegebenenfalls Belastungs-EKG).

Bei Verschlechterung einzelner Parameter, z.B. Ver-längerung der QRS-Zeit bzw. QT-Zeit um mehr als 25 % oder der PQ-Zeit um mehr als 50 % bzw. ei-ner QT-Verlängerung auf mehr als 500 ms oder ei-ner Zunahme der Anzahl oder des Schweregrades der Herzrhythmusstörungen, sollte eine Therapie-überprüfung erfolgen.

Bei Patienten ohne Dosierungseinschränkung (s.u.) sind wegen der substanzeigenen Verstoffwe-chselung und Ausscheidung (Pharmakokinetik) volle Wirkeffekte nach ca. 4 Tagen zu erwarten (Steady-State-Verhältnisse).

Bei Patienten mit Dosierungseinschränkungen (s.u.) kann die Dauer bis zum Erreichen von Steady-State-Verhältnissen jedoch bis zu 2 – 3 Wochen betragen.

Grundsätzlich sollte die Flecainid-Behandlung unter wiederholten EKG-Kontrollen erfolgen.

Während der Behandlung mit Tambocor Tabletten, insbesondere zur Dosisfindung bei Therapiebeginn und bei jeder Dosiserhöhung, sollten außerdem Flecainid-Plasmaspiegelbestimmungen durchge-führt werden (s.u.).

Tambocor Tabletten-Dosierungen:

Flecainid sollte in der Regel “einschleichend” dosiert werden; sogenannte “Loading-Dosierungen”

(schnelle Aufsättigungen) sind nicht zu empfehlen.

a) Patienten ohne Dosierungseinschränkung:

Die Flecainid-Normaldosierung beträgt bei Patien-ten um 70 kg Körpergewicht je 100 mg Flecainid (entsprechend 1 Tablette Tambocor) morgens und abends, insgesamt 200 mg Flecainid (entspre-chend 2 Tabletten Tambocor).

Bei Bedarf kann diese Dosierung unter wiederhol-ten EKG-Kontrollen schrittweise auf maximal je 200 mg Flecainid (entsprechend 2 Tabletten Tambo-cor), in Ausnahmefällen je 250 mg Flecainid (ent-sprechend 2¹/₂ Tabletten Tambocor), morgens und abends gesteigert werden.

Die Erhöhung der Dosierung sollte nicht mehr als 2 mal 50 mg Flecainid (entsprechend 2 mal ¹/₂ Ta-blette Tambocor) betragen.

Dosierungserhöhungen sollten in der Regel jeweils frühestens nach 4 – 6 Tagen erfolgen. Bei Patien-ten mit von 70 kg deutlich abweichendem Körper-gewicht sollte die Dosierung dem Körpergewicht angepasst werden.

Der therapeutische Dosierungsbereich für Flecainid liegt zwischen 1,5 und 6 mg/kg Körpergewicht/Tag (in Ausnahmefällen bis zu 7 mg/kg Körperge-wicht/Tag).

b) Patienten mit Dosierungseinschränkungen:

Die nachstehenden Dosierungsangaben beziehen sich ebenfalls auf ein Körpergewicht um 70 kg.

Bei alten Patienten sollte die Anfangsdosierung 2 mal 50 mg Flecainid (entsprechend 2 mal ¹/₂ Ta-blette Tambocor) pro Tag betragen und bei Bedarf in Abständen von 4 – 6 Tagen um nicht mehr als 2 mal 50 mg Flecainid (entsprechend 2 mal ¹/₂ Ta-bletten Tambocor) pro Tag auf maximal 2 mal 150 mg Flevainid (entsprechend 2 mal 1 ¹/₂ Tabletten Tambocor) pro Tag gesteigert werden.

Bei Patienten mit ausgeprägter Einschränkung der Herzleistung (Herzinsuffizienz NYHA III – IV bzw. LVEF kleiner als 35 %), Einschränkung der Nieren-leistung (Kreatinin-Clearance kleiner 50 ml/min/1,73 qm bzw. Serum-Kreatinin größer 1,5 mg/dl) oder Einschränkung der Leberleistung (klinisch manifest) sollte die Flecainid-Dosierung unter wiederholten EKG-Kontrollen und Flecainid Plasmaspiegelbestim-mungen (s.u.) den besonderen Verhältnissen angepasst werden: zu Therapiebeginn sollte die Dosierung im Allgemeinen nicht mehr als 2 mal 50 mg Flecainid (entsprechend 2 mal ¹/₂ Tabletten Tambocor) pro Tag betragen und bei Bedarf um nicht mehr als 50 mg Flecainid (entsprechend ¹/₂ Tablette Tambocor) pro Tag auf maximal 2 mal 150 mg Flecainid (entsprechend 2 mal 1 ¹/₂ Tabletten Tambocor) pro Tag gesteigert werden.

Wegen der Veränderung der Verstoffwechselung und Ausscheidung sollten Dosierungserhöhungen von Tambocor Tabletten jeweils frühestens nach 6 – 8 Tagen erfolgen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Flecainid und Amiodaron oder Cimetidin sollte die Flecainid-Do-sierung im Regelfall nicht mehr als 2 mal 100 mg Flecainid (entsprechend 2 mal 1 Tablette Tambo-cor) pro Tag betragen.

Werden Patienten mit Herzschrittmachern gleichzei-tig mit Flecainid behandelt, sollte wegen einer mög-lichen Veränderung der Reizbildung in diesen Fäl-len (Erhöhung der endokardialen Reizschwelle) Flecainid in der Regel mit nicht mehr als 2 mal 100 mg (entsprechend 2 mal 1 Tablette Tambocor) pro Tag angewendet werden.

EKG-Kontrollen:

Die Dosierung von Flecainid sollte bei allen Patien-ten durch wiederholte EKG- und Langzeit-EKG-Kontrollen ermittelt werden. Dies gilt bei Therapie-beginn, bei Dosierungsveränderungen und bei Überprüfung der Langzeittherapie mit Tambocor Tabletten.

Bei Therapiebeginn und insbesondere bei Dosie-rungserhöhungen sind anfangs EKG-Kontrollen im Abstand von 2 – 4 Tagen zu empfehlen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leistung von Herz, Leber oder Niere (Herz-, Leber- oder Nie-eninsuffizienz) sollte wegen der möglicherweise verminderten Verstoffwechselung oder Ausschei-dung von Flecainid darüber hinaus durch wieder-holte EKG-Kontrollen in der 2. oder 3. Therapie-woche die individuelle Dosierung überprüft wer-den (Verlängerung der PQ- und QRS-Intervalle).

Bei Auswertung der EKG-Untersuchungen ist ins-besondere auf eine unter Flecainid möglicherweise auftretende Verbreiterung des QRS-Komplexes zu achten: Ist der QRS-Komplex um mehr als 25 % gegenüber dem Ausgangsbefund verbreitert, sollte die Dosierung verringert oder Flecainid gegebe-nenfalls bis zur Normalisierung des EKG ausgesetzt werden.

Wiederholte EKG-Kontrollen sollten auch zur Dosie-rungsüberprüfung bei gleichzeitiger Behandlung von Patienten mit Flecainid und Amiodaron oder Ci-metidin eingesetzt werden.

Plasmaspiegelbestimmungen:

Während der Behandlung mit Flecainid sollten gleichzeitig mit den EKG-Kontrollen zur Therapie-überwachung bei der Dosierungsfindung und ins-besondere bei Dosierungserhöhungen Flecinid-Plasmaspiegelbestimmungen als ergänzende The-rapiekontrolle durchgeführt werden.

Mit verhältnismäßig geringen Dosen werden thera-peutisch wirksame Plasmaspiegel in der Regel be-reits erreicht bei ausgeprägter Einschränkung der Herzleistung (NYHA III – IV bzw. LVEF kleiner als 35 %), oder wenn die Nierenleistung herabgesetzt ist (Kreatinin-Clearance kleiner als 50 ml/min/ 1,73 qm bzw. Serum-Kreatinin größer als 1,5 mg/dl), oder wenn eine ausgeprägte Leberschädigung vorliegt, oder wenn die Patienten gleichzeitig mit Amiodaron und/oder Cimitidin behandelt werden. Bei der sonst üblichen Dosierung könnten in die-sen Fällen zu hohe Plasmaspiegel resultieren.

Der therapeutische Flecainid-Plasmaspiegelbereich liegt unter Steady-State-Bedingungen (s.o.) zwi-schen 200 und 1000 ng/ml (wenn das Blut unmit-telbar vor der Tabletteneinnahme abgenommen wird; sog. Nüchternwert). Wünschenswert sind Ein-stellungen zwischen 400 und 800 ng/ml im Steady-State.

Beträgt bei Patienten mit Einschränkungen der Ausscheidungskapazität für Flecainid (siehe unter 10. “Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben”, Ab-schnitt b) der Plasmaspiegelwert am Morgen des dritten Behandlungstages mehr als 400 ng/ml, ist die Dosis zu reduzieren.

Flecainid-Plasmaspiegelbestimmungen sind mög-lich mit der Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC).

11. Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sind zu oder nach den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit zu schlucken. Die Dauer der Flecainid-Anwendung ist unbegrenzt und rich-tet sich nach dem klinischen Bild des Patienten.

Hinweis:

Bei der Anwendung ist zu berücksichtigen, dass bisher für kein Antiarrhythmikum der Klasse I nach-gewiesen werden konnte, dass eine Behandlung der Herzrhythmusstörungen eine Lebensverlänge-rung bewirkt.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegen-mittel

a) Symptome einer Überdosierung

Die Symptome einer Flecainid-Intoxikation verlaufen in Abhängigkeit von der eingenommenen Dosis, dem Zeitpunkt der Entgiftungsmaßnahmen und dem Funktionszustand des Myokards.

Bei Überdosierungen können kardiale und extra-kardiale Nebenwirkungen auftreten, die unter Ab-schnitt 6. “Nebenwirkungen” aufgeführt sind. In Fällen schwerer Intoxikation, akzidentell oder sui-zidal, können darüber hinaus Asystolie, Atemstill-stand und eine akute Erhöhung der endokardialen Reizschwelle auftreten.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Für die Behandlung einer Flecainid-Überdosierung ist kein spezifisches Antidot bekannt. Die Behand-lung sollte folgende Maßnahmen einschließen:

• Absetzen von Flecainid bzw. Dosisreduktion,

• Magenspülung und Entfernung nicht resorbier-ter Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt; die gleichzeitige Instillation großer Mengen Aktivkoh-le kann im Darmlumen verbliebenes Flecainida-cetat binden und eine weitere Resorption deut-lich reduzieren,

• Symptomatische intensivmedizinische Maßnah-men.

Hämodialyse und Hämoperfusion stellen keine wirk-samen Mittel zur Elimination von Flecainid dar (zur pH-Wert-abhängigen Elimination von Flecainid sie-he Abschnitt 13.3 “Pharmakokinetik”).

Maßnahmen bei SA-Block und AV- Block II. oder III. Grades

• Parasympatholyse durch Atropin bzw. Ipratropi-umbromid. Sympathotonisierung durch Orcipre-nalin; gegebenenfalls Schrittmachertherapie.

Maßnahmen bei intraventrikulärer Blockbildung (Schenkelblockbildung)

• Dosisreduktion bzw. Absetzen von Flecainid, ge-gebenenfalls Schrittmachertherapie. Bei ausblei-bendem Erfolg der Elektrostimulation durch Schrittmacher kann versucht werden, durch hohe Dosen von Orciprenalin die Ansprechbarkeit des Myokards zu verbessern.

Maßnahmen bei akuter kardialer Dekompensa-tion, u.U. mit Blutdruckabfall

• Absetzen von Flecainid, schnelle i.v.-Aufsätti-gung mit Herzglykosiden; bei bestehendem Lungenödem intravenöse Anwendung von Furosemid, Preload-Senkung durch hoch-dosierte Nitrat-Anwendung, falls erforderlich, Katecholamine (z.B. Adrenalin und/oder Do-pamin und Dobutamin). Zirkulationsunterstüt-zung durch intraaortale Ballon-Pumpe kann versucht werden.

Spezifische Maßnahmen bei schweren Intoxi-kationen

• Bei schwerer Hypotonie und Bradykardie (bei in der Regel bewusstlosen Patienten): Atropin 0,5 – 1 mg i.v., Adrenalin 0,5 – 1,0 mg i.v., evtl. Adre-nalin-Dauertropf. Die Tropfgeschwindigkeit richtet sich nach der klinischen Wirkung; ggf. Parasym-patholyse mit Atropin/Ipratropiumbromid; ggf. an-tibradykarde Schrittmacher-Stimulation.

• Bei zerebralen Krampfanfällen:

z.B. Diazepam i.v., Sicherung der Atemwege,

notfalls Intubation und kontrollierte Beatmung

unter Relaxation (z.B. Pancuronium 2 – 6 mg).

• Bei Kreislaufstillstand durch Asystolie oder Kammerflimmern:

Basismaßnahmen der kardio-pulmonalen Reanimation (ABC-Regel):

• Atemwege frei machen bzw. Intubation.

• Beatmen, wenn möglich mit erhöhter Sauer-stoffzufuhr.

• Circulation, d.h. externe Herzmassage (notfalls über mehrere Stunden!).

Adrenalin 0,5 – 1 mg i.v., bzw. mit 10 ml isotoni-scher Natriumchloridlösung verdünnt über Tubus intratracheal, sofern kein zentralvenöser herzna-her Zugang liegt. Je nach klinischer Wirkung kann eine mehrfache Wiederholung der Adrena-lin-Anwendung erfolgen.

• Bei Kammerflimmern:

Defibrillation. Bei Refraktärität 5 – 15 mval Ka-liumchlorid i.v. und anschließende erneute Defi-brillation.

• Ist die Konversion einer malignen ventrikulären Tachykardie durch übliche Maßnahmen (s.o.) nicht durchführbar, ist auch der Versuch einer antitachykarden Schrittmacher-Stimulation ge-rechtfertigt (z.B. Overdrive-Suppression).

• Ausgleich der metabolischen Azidose mit Na-triumbicarbonat 8,4%ig, initial 1 ml/kg KG i.v., Wiederholung nach 15 Minuten.

• Versuch der Funktionsverbesserung von Herz und Niere durch Infusionen mit Zusatz von Kate-cholaminen (z.B. Adrenalin und/oder Dopa-min/Dobutamin).

• Allgemein gilt für Klasse I-Antiarrhythmika, dass toxisch bedingte Störungen der Erregungslei-tung durch intravenöse Zufuhr von konzentrier-ter Natriumionen-Lösung (ca. 100 mval Natrium-chloridlösung i.v.) antagonistisch zu beeinflus-sen sind. Ein Serum-Natrium-Spiegel von 145 – 150 mval/l sollte nicht überschritten werden.

• Durch die Anwendung von 25 – 100 mg Dexa-methason bzw. Betamethason i.v. und/oder Mannit- oder Sorbitlösung 40%ig, 1 ml/kg KG i.v. kann eine Hirnödemprophylaxe bzw. -therapie versucht werden.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigen-schaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbar-keit, soweit diese Angaben für die therapeu-tische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Flecainid wirkt durch frequenzabhängige Blockie-rung des schnellen Natrium-Einstroms an der Herz-zellmembran. Gleichzeitig kommt es zur Verlänge-rung der effektiven Refraktärperiode und zur Un-terdrückung von ektopen Schrittmacherzentren. Aufgrund dieser besonderen elektrophysiologi-schen Eigenschaften wird Flecainid in die Antiar-rhythmika- Klasse Ic (nach Vaughan Williams) ein-geordnet.

Darüber hinaus besitzt Flecainid eine gering aus-geprägte Wirkungskomponente von Klasse III-An-tiarrhythmika (nach Vaughan Williams).

Flecainid verlangsamt die anterograde und insbe-sondere die retrograde Erregungsleitung. Diese Wirkeigenschaften stehen bei der Terminierung von Reentry-Tachykardien im Vordergrund.

Flecainid verlangsamt die supra- und insbesonde-re die intraventrikuläre Erregungsleitung. Es hat kei-nen Einfluss auf die Erregungsbildungsfunktion ei-nes gesunden Sinusknotens.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Flecainid wurde an Mäu-

sen, Ratten und Hunden untersucht. Folgende

LD₅₀-Werte (halb-maximal letale Dosen) von Fle-cainid ergaben sich bei einem Beobachtungszeit-raum von 14 Tagen:

Tierart LD50
(mg/kg)	per os	i.v.	i.p.
Maus	190	24	79
Ratte weibl.	567	23
Ratte männl.	498	20

Bei den Versuchen zur akuten Toxizität kam es zu Ataxie, Dyspnoe, Konvulsionen und präfinal zur Atemdepression. Beim Hund betrug die letale Do-sis nach oraler Applikation 200 mg/kg, nach i.v. Injektion 20 mg/kg.

b )Chronische Toxizität

Beim Hund verursachte Flecainid ab 5 mg/kg/die EKG-Veränderungen (Verlängerung des PQ-Inter-valls, starke Zunahme des QRS-Komplexes, des QT-Intervalls, Zunahme der Amplitude der T-Welle, Veränderung der Schlagfrequenz, Verringerung der Kontraktionskraft, Überleitungsstörungen). Fle-cainid rief Erhöhungen von GPT im Blut (bei der Ratte ab 80 mg/kg/die, beim Hund ab 5 mg/kg/die) und Veränderungen des Gewichts von Herz und Leber hervor, ohne dass histologische Verände-rungen in Herz und Leber beobachtet werden konnten.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Die mit Flecainid durchgeführten Mutagenitätstests (Ames-Test, Mouse-Lymphoma-Assay, Chromoso-menmutationen im Knochenmark von Ratten) liefer-ten keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Anhand von Kanzerogenitätsstudien (orale Applika-tion von Flecainid in Dosierungen bis zu 60 mg/kg/ die bei Mäusen über 18 Monate, bei Ratten über 24 Monate) ergaben sich keine Hinweise für ein tu-morerzeugendes Potenzial von Flecainid.

d) Reproduktionstoxizität

Bei Untersuchungen an trächtigen Ratten und Mäusen haben sich keine Hinweise auf ein Fehl-bildungsrisiko ergeben. Bei Kaninchen traten bei hohen Dosen vermehrt Extremitätenanomalien (Klumpfuß) auf. Tragzeitverlängerungen wurden bei Ratten bei einer Tagesdosis von 50 mg/kg be-obachtet. Auswirkungen auf die Fertilität ergaben sich nicht.

Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in der Schwangerschaft und Still-zeit vor.

13.3 Pharmakokinetik

Verteilungsvolumen: 8,7 l/kg KG

pKa-Wert: 9,3

Flecainid wird rasch und nahezu vollständig re-sorbiert.

Im Allgemeinen werden Steady-State-Bedin-gungen nach ca. 4 Tagen (entspricht ca. 5 Halbwertszeiten) erreicht. Bei Patienten mit Do-sierungseinschränkungen (siehe Abschnitt 10. “Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben”) kön-nen wegen der damit einhergehenden Verän-derung der Verstoffwechselung und Ausschei-dung von Flecainid 6–8 Tage, in extremen Aus-nahmefällen bis zu 20 Tagen bis zum Erreichen von Steady-State-Verhältnissen vergehen.

Maximale Flecainid-Plasmaspiegel (Peak-Werte) stellen sich etwa 3 Stunden (2–6 Stunden) nach oraler Applikation ein.

Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit bei herzkranken Patienten beträgt etwa 20 Stun-den. Die überwiegende Mehrzahl der Patienten, die erfolgreich mit Flecainid behandelt wurden, zeigten Nüchtern-Plasmaspiegel (Trough-level) von 200 –1000 ng/ml, abhängig von der ge-wählten Dosierung. Nach Erreichen von Steady-State-Bedingungen (nach ca. 4 Tagen) erhöht jede der verabreichten Einzeldosen den Fleca-inid-Plasmaspiegel- Peak-Wert um etwa 35 – 40 % gegenüber den Nüchternwerten; in einem 12-stündigen applikationsfreien Intervall redu-zieren sich die Flecainid-Plasmaspiegel- Peak-Werte um etwa 25–30 %.

Flecainid unterliegt keiner nennenswerten “First-Pass”-Metabolisierung in der Leber, jedoch einer deutlichen Sekundär-Metabolisierung. Die bis-her nachgewiesenen Metaboliten zeigen keine oder nur geringe antiarrhythmische Wirksamkeit und rufen nach bisherigen Erkenntnissen keine Nebenwirkungen hervor. Flecainid und die bis-her bekanntgewordenen Metaboliten (ein-schließlich konjugierter Verbindungen) werden nahezu vollständig über die Niere ausgeschie-den; in der Fäzes werden lediglich 5 % Flecainid einschließlich der Metaboliten aufgefunden.

Untersuchungen haben ergeben, dass die Fle-cainid-Elimination abhängig vom pH-Wert des Urins ist. Bei einem Urin-pH-Wert von 4,4 –5,4 werden ca. 45 % einer einmaligen Flecainid-Gabe innerhalb von 32 Stunden unverändert renal eliminiert; bei einem Urin-pH-Wert von 7,4 –8,3 beträgt die Eliminationsquote von nicht me-tabolisiertem Flecainid 7,4 %.

Zur Interaktion mit anderen Substanzen siehe Abschnitt 7. “Wechselwirkungen mit anderen Mitteln”.

Die Plasma-Eiweißbindung von Flecainid beträgt 32 – 47 % und ist unabhängig von der einge-setzten Dosis bzw. dem Flecainid-Plasmaspiegel. Der Plasmaspiegel an freiem Flecainid weist eine enge Korrelation zur verabreichten Dosis auf.

13.4 Bioverfügbarkeit

Bioverfügbarkeitsuntersuchungen mit Tambocor Tabletten im Vergleich zur Tambocor-Injektions-lösung haben nahezu vollständige Bioverfügbar-keit für die orale Darreichungsform ergeben. Nach parenteraler Anwendung ist daher eine orale Folgetherapie ohne erneute Dosisfindung möglich.

Eine im Jahre 1984 durchgeführte Vergleichsstu-die zur Bioverfügbarkeit von Flecainid Tabletten und einer Flecainid Lösung an 19 Probanden ergab folgende Ergebnisse:

	Flecainid Tablette (entsprechend 200 mg Flecainidacetat)	Flecainid Lösung (entsprechend 200 mg Flecainidace-tat)
Maximale Plas-makonzentra-tion (Cmax):	234 ng/ml ± 75 ng/ml	268 ng/ml ± 74 ng/ml
Zeitpunkt der maximalen Plasmakon-zentration (tmax):	3.5 h ± 1,3 h	2.3 h ± 0.9 h
Fläche unter der Konzentra-tions-Zeit-Kur-ve (AUC):	4622 ng . h/ml ±1750 ng . h/ml	4770 ng . h/ml ± 1893 ng . h/ml

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Siehe Abbildung

14. Sonstige Hinweise

Keine

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre. Die-ses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallda-tums nicht mehr angewendet werden.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshin-weise

Keine

16a. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung von nicht verwendeten Arznei-mitteln

Keine

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Tambocor Tabletten:

Packung mit 20 Tabletten N 1

Packung mit 50 Tabletten N 2

Packung mit 100 Tabletten N 3

18. Stand der Information

September 2002

19. Name oder Firma und Anschrift des pharma-zeutischen Unternehmers

kohlpharma GmbH

Im Holzhau 8

66663 Merzig

Mitvertrieb:

MTK-PHARMA Vertriebs- GmbH

Im Holzhau 8

66663 Merzig

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Flecainid Tabletten im Vergleich zu einer Flecainid Lösug in

einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Angaben der Mittelwerte und Standardabweichung